药物化学CJ06解痉药及肌肉松弛药物.ppt

外周神经系统药物,局部麻醉药 local anesthetics,组胺H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,抗胆碱药 anticholinergic drugs,拟胆碱药 cholinergic drugs,神经系统,中枢神经,外周神经,中枢神经抑制药：镇静催眠药等,中枢兴奋药：咖啡因等,传入神经：局部麻醉药,传出神经：传出神经系统药,概 述,传出神经,运动神经骨骼肌,植物神经心肌、血管平滑肌、腺体,传出神经系统递质,去甲肾上腺素(NA),乙酰胆碱(Ach),递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。,4,乙酰胆碱的作用,乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh） 化学递质 绝大多数传出神经纤维递质,5,乙酰胆碱的生物合成,在突触前神经细胞内,6,乙酰胆碱的生物合成,7,乙酰胆碱受体的分类,8,M受体（毒蕈碱型受体）,对毒蕈碱（Muscarine）较敏感 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上 心脏活动抑制（M2）， 平滑肌收缩（M3） 腺体分泌增加（M1、M3） 瞳孔缩小（M3） 老年痴呆（M1）,9,N受体（烟碱型受体）,对烟碱（Nicotine）比较敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。 N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。,10,胆碱能神经系统用药分类,拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶,11,抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态,12,本节要点 抗胆碱类药物的分类和作用 重点药物 硫酸阿托品 结构、性质、作用、构效及中枢作用比较 软药苯磺酸阿曲库铵,抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,13,抗胆碱药分类,按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性,M受体拮抗剂 解痉药 N1受体拮抗剂（神经节阻断剂) 降压药 N2受体拮抗剂 (神经肌肉阻断剂) 肌松药,14,可逆性阻断节后胆碱能 神经支配的效应器上 的M受体 抑制腺体分泌 （唾液腺、汗腺、胃液） 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和 胃肠道平滑肌等,治疗,散瞳,内脏绞痛等（平滑肌痉挛）,消化性溃疡,一、 M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,15,分类：,生物碱类 硫酸阿托品，东莨菪碱,合成类 溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索,一、 M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,16,一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂,历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子） (Hyoscyamus niger),17,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂,18,结构和命名 -（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型药物,19,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,结构特点：,莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体,莨菪烷,典型药物,20,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪醇 (Tropane ) 3位羟基 莨菪醇（endo-) 3位羟基 伪莨菪醇(exo-),莨菪醇,典型药物,21,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪酸 （托品酸，Tropic acid） -羟甲基苯乙酸 天然的（-）-莨菪酸为S-构型 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化,托品酸,典型药物,22,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪碱 即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯 Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化,（-）-莨菪碱,典型药物,23,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S- （-）-莨菪碱,S- （-）-莨菪碱,典型药物,24,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,Atropine来源 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得,典型药物,25,A 以左旋体供药用 B 分子中无手性中心，无旋光活性 C 分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性 D 为左旋莨菪碱的外消旋体 E Atropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸,下列哪些叙述与Atropine相符,26,理化性质 碱性 水解性,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型药物,27,1 叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色,2、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸,阿托品理化性质,典型药物,28,作用 临床用于 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等 由于药理作用广泛常引起多种不良反应,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型药物,29,Atropine 缺点 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,Atropine早年的结构改造,30,Atropine的结构改造产物,31,Atropine类似物,甲溴东莨菪碱,氢溴酸东莨菪碱,32,氢溴酸山莨菪碱,氢溴酸樟柳碱,氢溴酸山莨菪碱,654-1 天然品,654-2 人工合成消旋品,Atropine类似物,33,中枢作用 东莨菪碱 Atropine 山莨菪碱,结构与中枢作用的关系,34,极性与血脑屏障 氧桥 亲脂性 中枢作用 羟基 极性 中枢作用 构效 6，7位氧桥使中枢作用增强； 6位羟基使中枢作用减弱；,结构与中枢作用的关系,35,二）合成M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂的结构通式,由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,36,合成M受体拮抗剂的构效关系,苯环或碳环,n=2,酯基 醚 也可去掉,-H -OH -CH2OH -CONH2,叔胺或季胺,37,1、叔胺类 非酯键的抗胆碱药 属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹,奥芬那君,苯海索,丙 环定,比哌立登,二）合成M受体拮抗剂,38,2、季胺类 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,溴丙胺太林 Propantheline Bromide 普鲁本辛（Probanthine）,二）合成M受体拮抗剂,39,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,作用 较强的外周抗M胆碱作用 较弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性,典型药物,40,溴丙胺太林的合成,41,合成M受体拮抗剂的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平 -选择性拮抗胃肠道M1受体 对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,42,二、 N受体拮抗剂,nicotinic receptor antagonists,N1受体拮抗剂 神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂 神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,43,神经肌肉阻断剂肌松药 neuromuscular blocking agents,中枢性肌松药 氯唑沙宗 外周性肌松药 去极化型（depolarizing） 非去极化型（nondepolarizing） 非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全 临床用肌松药多为非去极化型,44,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,45,d-Tubocurarine Chloride,一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,46,临床上第一个非去极化型肌松药， 作用较强，但毒副作用大，已少用。,结构特点： 1）双季胺结构 2）季胺N相隔1012个原子 3）N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,47,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,48,Hofmann消除反应,生物碱类N受体拮抗剂的优化,49,生物碱类N受体拮抗剂的优化,分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结,50,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,“软药”,二、四氢异喹啉类,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,51,苯磺阿曲库铵代谢特点：软药,在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,典型药物,52,Atracurium 的主要代谢方式： a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应,53,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,软药的优点 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷,典型药物,54,Atracurium的同型药物,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的顺苯磺阿曲库铵 活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,55,多库氯铵 起效慢 维持长 长效,米库氯铵 起效快 维持短 短效,安全,Atracurium的同型药物,56,5雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 起效快，时间长，安全 大手术辅助药首选药物,