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第三十一章 肾上腺皮质激素类药,中药学院药理教研室 杜先华,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones),肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素的调节,第一节 糖皮质激素类药物 (Glucocorticoids,GCs),糖皮质激素（束状带）： 氢化可的松 （hydrocortisone) 可的松（cortisone）,一、体内过程,1.吸收：P.O、注射均有效 2.分布：90%与血浆蛋白结合 3.代谢：肝 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 4.排泄：肾,肝,起效,【生理效应】,糖代谢（carbohydrate metabolism） 1）促进糖原异生 2）减慢GS分解为CO2的氧化过程， 3）减少外周组织对gs的摄取和利用 从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,【生理效应】,蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 皮肤薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢 脂肪代谢：1)促进分解，抑制合成 2)使脂肪重新分布向心性肥胖,【生理效应】,水盐代谢：弱 (1)保钠排钾高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松 循环系统： 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高血 管张力、维持血压 应激反应： 各种刺激ACTH和GC各种生理效应,【药理作用】,1. 抗炎作用： 作用强大，对各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用 早期：红肿热痛 晚期：肉芽组织，疤痕 注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低。,【药理作用】,抗炎机理： (1) 抑制炎症介质产生与释放： (2) 抑制炎症细胞产生相关细胞因子：IL1-8、 11-13，TNF (3) 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 (4) 降低炎症的血管反应 （5）抑制NOS活性NO，渗出、损伤减轻。 (6) 抑制炎症后期肉芽组织的增生。,【抗炎作用机制】,糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR ）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,C 端：与GCs结合后活化受体 中央锌指：与靶基因DNA结合部位 N 端：活化或抑制基因转录,糖皮质激素受体示意图,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp90,甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,【药理作用】,2.抗过敏、免疫抑制作用 抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原 减少参与免疫活动的淋巴细胞 小剂量时抑制细胞免疫 大剂量抑制体液免疫,【药理作用】,3.抗毒作用 提高机体对内毒素的耐受力 1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放 2)抑制体温调节中枢对内热原的反应 但 不能防止内毒素的产生， 不能中和内毒素,致热源与发热,糖皮质激素,糖皮质激素,【药理作用】,4.抗休克作用：各种严重休克 中毒性休克 1)加强心肌收缩力 2)解除血管痉孪，改善微循环 3)稳定溶酶体膜，减少MDF的形成,【药理作用】,5. 血液、造血系统：刺激骨髓造血机能 * 增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下） * 降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞 6. 中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常 其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌 *大剂量诱发或加重溃疡。,【临床应用】,替代疗法 1）慢性肾上腺皮质功能不全 原发性皮质功能不全（addison病）： 继发性皮质功能不全： 小剂量替代疗法 2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）,【临床应用】,2.严重感染或炎症 1）严重急性感染： 足量有效的抗生素控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期 病毒、真菌感染一般不用 2）防止某些炎症后遗症：心，眼，关节等,【临床应用】,3、自身免疫性疾病或过敏性疾病 1）自身免疫性疾病 系慢性病，因此必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维持量， 并长期治疗 2）过敏性疾病 3）异体器官移植术后排斥反应,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,【临床应用】,4.抗休克治疗 1）感染中毒性休克：常选用 与抗生素联合应用 及早短时间突击大剂量应用 2）过敏性休克次选，与首选药肾上腺素合用 3）心源性休克、低血容量性休克：对因治疗后，可合用大量GCs,【临床应用】,5.血液病:急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，血小板减少症等 6.局部应用:病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病,【不良反应】,1. 长期大量应用引起： (1) 类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征） 水盐代谢紊乱留钾排钠高血压,低血钾 脂肪代谢紊乱高脂血症AS 满月脸，水牛背，向心性肥胖 糖代谢紊乱血糖升高，糖尿 蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力, 骨质疏松,糖皮质激素长期大量应用所致不良反应,【不良反应】,1. 长期大量应用引起： (2) 诱发或加重感染 (3) 诱发或加重溃疡、穿孔 (4) 高血压、AS (5) 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎 (6) 精神失常,【不良反应】,2. 停药反应 (1) 医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用GCs下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH分泌肾上腺皮质功能 此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全 注意：（1）勿突停（2）维持量或隔日疗法（3）应及时补足。,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,外周作用,CRF,ACTH,GCS,长负反馈,短负反馈,【不良反应】,2. 停药反应 (2)反跳现象及停药症状 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。 停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等,【疗程与用法】,大剂量突击疗法：危重病人的抢救 长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等。 局部应用：用于皮肤病眼病 小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等。,【疗程与用法】,隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。,醛固酮(ald