课件：二十九作用于血液及造血器官的药物.ppt

,第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis,1.抗凝血药 凝血因子及凝血过程 抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类 2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 （1）纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼 普酶及组织型纤溶酶原激活剂。 （2）纤维蛋白溶解抑制药：氨甲苯酸 3.抗血小板药,内容提要,（1）抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药-阿司匹林 TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫 （2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定 （3）凝血酶抑制药：阿加曲班 （4）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药,内容提要,4.促凝血药：维生素K 5.抗贫血药及造血细胞生长因子 （1）抗贫血药:铁剂、叶酸、维生素B12 （2）造血细胞生长因子：红细胞生成素、非 格司亭、沙格司亭 6.血容量扩充药：右旋糖酐,内容提要,教学基本要求,掌握：抗凝血药肝素的药理作用、作用机制、临床 应用及不良反应。低分子量肝素、链激酶、 尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂和阿司匹林 药理作用与临床应用。,教学基本要求,熟悉：香豆素类、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格 雷、双嘧达莫、噻氯匹定、水蛭素、维生素 K、铁剂、叶酸、维生素B12、红细胞生成 素、非格司亭、沙格司亭及右旋糖酐的药理 作用与临床应用。 了解：阿加曲班及凝血酶的作用与应用。贫血的原 因及治疗药物。,一、血液凝固与凝血因子 血液凝固因子和同义名 因子 同义名 纤维蛋白原（fibrinogen） 凝血酶原（prothrombin） 组织凝血激酶（tissue thromboplastin） Ca2+ 前加速素(proaccelerin) 前转变素（proconvertin） 抗血友病因子(antihemophilic factor, AHF) Struart-Prower factor 血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent, PTA) 接触因子（hageman factor） 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor),第一节 抗凝血药,内源性凝血系统,外源性凝血系统,激肽释放酶,前激肽释放酶,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+ 磷脂,a-a复合物,a,a,a,Ca2+ 磷脂,a,凝血酶原激活物 （a-Ca2+-a）PL,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块,Ca2+,a,Ca2+,组织损伤,a-复合物,蛋白 C,Thrombomodulin,血管内皮细胞,活性蛋白C,口服抗凝药作用点,可被活性蛋白C下调,肝素作用点,图29-1 凝血过程及抗凝血药的作用靶点,a,凝血过程大体可分为三个阶段： 一、 即因子激活成a 二、 因子（凝血酶原）激活成a（凝血酶） 三、 因子（纤维蛋白原）转变成a（纤维蛋白） 一、（Ca2+、PL、内）（Ca2+、PL、TPL外）a 二、因子（凝血酶原）Ca2+、PL、a（凝血酶） 三、因子（纤维蛋白原） a（纤维蛋白）,第一节 抗凝血药,一、凝血酶间接抑制药 肝 素 heparin,肝素：,从动物肠粘膜及肺中提取的一种多糖硫酸脂，因最初得自肝故名，主要由硫酸葡萄糖胺和葡萄醛酸交替连接而成直链粘多糖，含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性。,【药理作用】 在体内、体外肝素均有强大抗凝作用 静脉注射后，抗凝作用立即发生，可 灭活多种凝血因子。 肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶（antithrombin，AT-）。肝素分子与AT-结合后，使AT-构型改变，活性部位充分暴露，并迅速与因子a、a、a 、a、a、纤溶酶等结合，并抑制这些因子。,第一节 抗凝血药,肝 素,药理作用 1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用,肝 素,+,ATIII,肝素ATIII复合物,+,IIa,肝素ATIII-IIa复合物,ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等,【药理作用】 抗凝作用外，肝素还具有： 使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和 VLDL发挥调血脂作用 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用 抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用 抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果 （凝血酶促进血小板聚集）,第一节 抗凝血药,【临床应用】 1血栓栓塞性疾病。 2弥散性血管内凝血（DIC）。 3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周 静脉术后血栓形成。 4体外抗凝。,第一节 抗凝血药,【不良反应】 1出血：可用鱼精蛋白对抗。监测aPTT 2血小板减少症。 3其他：骨质疏松和自发性骨折。偶有过敏反应，如哮 喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。 【禁忌证】 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功 能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜 炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、 孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。,第一节 抗凝血药,【药物相互作用】 肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用； 与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加出血危险； 与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血； 与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖； 静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性； 与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。,第一节 抗凝血药,低分子量肝素,伊 诺 肝 素 enoxaparin 分子量： 7 kD 来源：普通肝素分离或降解后分离得到 特点（与普通肝素相比）： 1. 出血危险减少 对抗Xa/IIa活性比值增强 2. 不易引起血小板释放PF4，较少引起严重的血小板减少症。 药理作用 强大而持久的抗血栓作用 临床应用 不良反应 出血；偶见血小板减少,1.预防骨外科手术后深部静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定性心绞痛。 2. 体外循环、血液透析时抗凝,香豆素类 香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝 作用，故称口服抗凝药。常用双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin， 苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新 抗凝）等。,第一节 抗凝血药,三、香豆素（维生素K拮抗药） 华 法 林 warfarin 药理作用 体内抗凝作用 无体外抗凝作用 机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X 凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。 对已活化的上述因子无抑制作用，故双香豆素抗凝作用慢而持久。,【临床应用】 1. 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术 2. 防止髋关节手术静脉血栓 3. 预防复发性血栓栓塞 【不良反应】 应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出 血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓 慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。,第一节 抗凝血药,【药物相互作用】 1. 体内维生素K含量降低，本药作用增强 2. 血小板抑制药可与本类药发生协同作用 3. 水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度） 4. 水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶） 5. 苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）,第一节 抗凝血药,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物,纤溶酶原激活物（t-PA）,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,一、纤溶酶原激活药 链 激 酶 streptokinase 药理作用 溶栓 间接激活纤溶酶,链激酶 谷氨酸纤溶酶 链激酶纤溶酶原复合物,链激酶纤溶酶复合物,构象改变而自身催化,纤维蛋白表面的纤溶酶,（）,纤维蛋白 溶解产物,（）,链激酶,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 23min 临床应用 血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等 不良反应 1. 出血 2. 过敏反应,尿激酶（urokinase） 可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激 酶过敏者。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,组织型纤溶酶原激活药 Tissure type plasminogen activator, t-PA 药理作用 血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 5-10min 临床应用 血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好） 不良反应 出血；过敏反应；低血压,第 三 代 溶 栓 药 利用基因重组技术，改良天然溶栓药，使之溶栓选择性提高，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应 雷 特 普 酶 reteptase,二、纤维蛋白溶解抑制药 氨 甲 苯 酸 tranexamic acid 药理作用 体内过程 给药途径 口服但吸收缓慢而不完全 生物利用度 30-50 达峰时间 2-5h 代谢 肝脏 t1/2 1-3h 排泄 肾,凝血机制 竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。,氨甲苯酸,临床应用 1. 纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血 2. 一般慢性渗血 不良反应 1. 胃肠道反应 2. 血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓 3. 视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压,氨 甲 环 酸 Aminomethylbenzoic acid 抗纤溶，但抗纤溶活性稍强于氨甲苯酸 临床应用同氨甲苯酸 不良反应较轻,抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为： 抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林、苯磺唑 酮等； 阻碍ADP介导的血小板活化的药物； 凝血酶抑制药； GPb/a受体阻断药。,第三节 抗血小板药,2019/8/31,33,可编辑,一、抑制血小板代谢的药物 （一）环氧酶抑制药 阿司匹林 与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使 之乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，从而抑制血小板 和血管内膜TXA2的合成。 临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,第三节 抗血小板药,环氧化酶抑制药 阿 司 匹 林 aspirim 药理作用 抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,（二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物 （PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。 利多格雷（ridogrel） 为强大的TXA2合酶抑制药并具中度的TXA2受体拮抗作用 不良反应较轻。,第三节 抗血小板药,（三）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（潘生丁） Persantin 药理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药 机制： 1. 增加血小板内cAMP浓度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),三、凝血酶抑制药 凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血 酶的作用位点可分为： 双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝 血酶的催化位点和阴离子外位点结合。 如水蛭素 阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催 化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发 挥抗凝血酶作用。 如阿加曲斑。,第三节 抗血小板药,四、血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药 1、作用于血小板膜糖蛋白GPIIb IIIa受体的RGD（精-甘-天冬氨酸）序列，抑制ADP、AA、胶原、凝血酶等引起血小板聚集。 2、为血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体。抑制血小板作用强。 机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合 3、主要用于血栓形成、溶栓治疗、防止血管再闭塞。 4、应用方便，不良反应较少。,第三节 抗血小板药,噻氯匹定（ticlopidine） 抑制纤维蛋白原与受体结合，因而抑制血小板聚集。 拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血小板 作用。 主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血 栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。 不良反应 常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。,第四节 促凝血药 Coagulant 一、促进凝血因子活性的凝血药 维生素K vitamin K 药理作用 活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子 II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,维生素K作用示意图 KH2氢醌型维生素K，KO环氧型维生素K,【临床应用】 主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿 新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物或 其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，亦 可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺 乏症。,第四节 促凝血药,止血敏 又名止血定。 1、使血小板数增加。 2、增强血小板的功能及血板粘附力，使血小板粘成团，缩短凝血时间。 3、使微细血管收缩，促进凝血。,第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 一、抗贫血药 贫血：循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常。 临床分型 1、缺铁性贫血 2、巨幼红细胞性贫血 3、再生障碍性贫血。后者是骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难。 缺铁性贫血可用铁剂，巨幼细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗。,铁剂 常用的有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。 【体内过程】 影响吸收的因素：口服铁剂或食物中外源性铁都以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。 胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，有碍吸收。 四环素等与铁络合，也不利于吸收。 食物中肉类的血红素中铁吸收最佳。蔬菜中铁吸收较差。 铁的吸收量与体内贮存铁多少有关。,【临床应用】治疗缺铁性贫血，血红蛋白明显增加，达正常值常需13月。为使体内铁贮存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药23月。,【不良反应】 胃肠道有刺激性，可引起恶心、腹痛、腹泻，饭后服用可以减轻。 便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用。 急性中毒：小儿误服1g以上铁剂可引起，表现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。 急救措施为以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。,叶酸类 叶酸（folic acid）是由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成。广泛存在于动、植物性食品中。,【药理作用】 能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢，包括 嘌呤核苷酸的从头合成； 从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）； 促进某些氨基酸的互变（图 28-3）。当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使血细胞RNADNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。,叶 酸 类 folic acid 药理作用 参与氨基酸和核酸合成 叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血 四氢叶酸 N5,10-甲烯四氢叶酸 二氢叶酸,丝氨酸转羟甲基酶,二氢叶酸还原酶,dTMP合成酶,dUMP,dTMP,【体内过程】 食物中叶酸多为聚谷氨酸形式，吸收前必须在肠粘膜经-L-谷胺酰转移酶水解成单谷氨酸形式，并经还原和移甲基作用形成5-CH3H4PteGlu后才吸收入肝及血液，广泛分布于体内。,【临床应用】用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。 对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙治疗。 对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。,维生素B12 维生素B12（vitamin B12）为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。钴原子带有各种配体如-CN，-OH，-CH3和5-脱氧腺苷基，因而有氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和5-脱氧腺苷钴胺等维生素B12同类物。 药用维生素B12为氰钴胺、羟钴胺，性质稳定。 体内具有辅酶活性的维生素B12为甲钴胺和5-脱氧腺苷钴胺。,【药物作用】维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程。 1同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸需有甲基B12参与。该甲基是维生素B12自5-CH3H4PteGlu得来，然后转给同型半胱氨酸，5-CH3H4PteGlu则转变成H4PteGlu，促进四氢叶酸循环利用。 故维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状。,2甲基丙二酰辅酶A变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环，需有5-脱氧腺苷B12参与。维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状。 从以上代谢过程可知，对巨幼红细胞性贫血二药可以互相纠正，但神经症状必须用维生素B12治疗。,维生素 B12 vitamin B12 存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，5-脱氧腺苷胺素 药理作用 细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质 N5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 同型半胱氨酸 蛋氨酸,蛋氨酸合成酶,甲钴胺素,L-甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA,L-甲基丙二酰CoA变位酶,5-脱氧腺苷胺素,A,B,【体内过程】维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。 由于肝有大量贮存，食物中即使无维生素B12，也不易造成缺乏。 【临床应用】主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血,二、造血生长因子 血细胞是由胚胎早期就形成的多功能造血干细胞衍生而来，干细胞既能自身分裂，又能在细胞因子和生长因子影响下分化产生各种血细胞生成细胞和淋巴细胞生成细胞。 这些生长因子可促进血细胞增殖、分化及成熟。 这些生长因子可经基因重组技术合成。,红细胞生成素EPO 由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白。 与红系干细胞（BFU-E/CFU-E）表面有受体相结合，引起细胞内磷酸化及钙浓度增加，使其增生和成熟，并促进网织细胞从骨髓中释出。促进红细胞生成。 临床应用的为重组EPO。最佳适应症为慢性肾病。