课件：白血病本科.ppt

例1女，22岁,病史：头晕2个月，四肢紫癜2周，“月经过多”1周，发热3天 体检：T 38，皮肤瘀斑，胸骨中下段轻压痛，浅表淋巴结不大，肝脾未触及。 实验室检查： 血常规 Hb 80g/L，WBC 2.8109/L，幼粒0.03，Plt 18109/L。 骨髓象：增生明显活跃，原粒细胞0.06，早幼粒细胞0.62，形态异常。巨核细胞7只/片,王健民,白 血 病,长海医院血液内科,白血病(1eukemia) 原发于造血系统的恶性肿瘤 造血干细胞受损，失去分化和成熟的能力 白血病细胞无限增殖,浸润组织器官,可进入外周血 病人出现贫血、出血、感染(发热)和组织器官浸润(骨关节疼痛、肝脾淋巴结肿大)等临床表现,造血干细胞,造血干细胞,红细胞,粒细胞,巨核细胞,单核细胞,B淋巴细胞,T淋巴细胞,血细胞发育,髓系 淋系 造血祖细胞,根据异常增生的 细胞类型 淋巴细胞白血病 （ALL，CLL） 髓细胞白血病 （AML，CML）,根据病程长短及白血病细胞成熟程度 急性白血病 (acute leukemia) 慢性白血病 (chronic leukemia),分 类,Acute leukemia,急性白血病,起病多急骤，病程短 白血病细胞为原始和/或早期幼 稚细胞 正常骨髓造血受抑制 浸润组织器官和进入周围血液,临床特征,骨髓白血病细胞大量增生,骨髓造血功能受抑制,全身各组织、器官,RBC,Plt,WBC,贫血,感染,出血,浸润,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,表现： 苍白、乏力、心悸、气促及水肿等,原因： 红细胞生成减少 化疗药物对骨髓的抑制,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,部位 常见部位：呼吸道（口腔炎、咽峡炎、肺炎 等）、肛周、皮肤、泌尿生殖 道、胃肠道等 严重可致败血症 常有发热而无明显感染灶,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,病原体 细菌感染：绿脓杆菌、大肠杆菌、 肺炎克雷白杆菌、金葡菌 真菌感染：白色念珠菌、曲菌、 隐球菌、卡氏肺孢子虫 病毒感染：巨细胞病毒、带状疱疹、,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,原因 成熟粒细胞减少及质量异常 白血病细胞广泛浸润、组织出血 及皮肤粘膜损伤 细胞和体液免疫功能低下 化疗对免疫的进一步抑制,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,常见部位：皮肤瘀点/瘀斑、牙龈 出血、鼻衄、月经过 多、眼底出血 常见的致死原因：颅内、消化道或 呼吸道大出血,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,原因 主要原因：血小板明显减少 其它原因： DIC（弥漫性血管内凝血） 白血病细胞在血管内淤滞 感染 凝血因子降低,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,肝、脾肿大 淋巴结肿大 骨骼和关节疼痛 胸骨中下段压痛最为常见,绿色瘤,齿龈增生,皮肤斑丘疹,临床表现,贫血,感染,出血,浸润,中枢神经系统白血病 颅内压增高 头痛、呕吐、视乳头水肿 侵犯颅神经 如视力障碍、瞳孔改变 及面神经瘫痪,骨髓白血病细胞大量增生,骨髓造血功能受抑制,全身各组织、器官,RBC,Plt,WBC,贫血,感染,出血,浸润,血象 骨髓象 细胞化学染色 细胞免疫学标记 细胞遗传学检查 分子遗传学检查,实验室检查,Morphology,Immunology,Cytogenetics,Molecular genetics,MICM诊断,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,白细胞量和质的变化及红细胞、血小板减少 白细胞： 总数增高、正常或减低 出现原始和（或）幼稚细胞 红细胞： 正细胞正色素性贫血 血小板： 下降,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,骨髓象具有确诊价值 骨髓多为增生明显活跃至极度活跃 原始/幼稚细胞占非红系有核细胞数 的30%(FAB分型）以上 20%（WHO分型）以上,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,过氧化物酶（POX） 非特异性酯酶（NSE） 糖原染色（PAS）,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,常用细胞化学染色鉴别意义,- 类型 POX NSE PAS - 急淋 （-） （-） （+） 急粒 （+） （-）（+） （-）（+） 急单 （+） （+ ） （-）（+） -,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,常用白血病免疫表型,CD10 CD19 CD22 CD3 CD7 CD13 CD33 MPO B-急淋 + + + - - - - - T-急淋 - - - + + - - - 急非淋 - - - - - + + +,遗传学,实验室检查,血象,骨髓象,细胞化学染色,免疫学,白血病常见的染色体和基因特异改变,类型 染色体改变 基因改变 M2 t（ 8；21） （q22；q22） AML1/ETO M3 t（15；17） （q22；q21） PML/RAR M4Eo inv/del（16）（q22） CBFB/MYH11 ALL(5%20%) t（9；22） （q34；q11） BCR/ABL,AML-M3 t(15;17),实验室检查,AML-M3,贫 血 出 血 感 染 浸 润,血常规,骨髓象,化学染色,遗传学检查 免疫学检查,诊断：临床症状、体征、实验室检查,FAB分型方法 MICM分型方法 WHO分型方法,白血病分型方法,急性髓细胞白血病（AML） 分8型 M0 M1、 M2、 M3、 M4、M5、M6 、M7 急性淋巴细胞白血病（ALL） 分3型 L1、L2、L3,FAB分型,M7,M2,M3,M4,M5,M6,M1,AML分型 AML-M1:急性粒细胞白血病微分化型 骨髓中原始粒细胞90% （NEC） AML-M2:急性粒细胞白血病部分分化型 原始粒细胞 3089% （NEC） AML-M3:急性早幼粒细胞白血病 异常早幼粒细胞 30% （NEC）,M7,M2,M3,M4,M5,M6,M1,AML-M4:急性粒-单核细胞白血病 原始细胞 30% （NEC） 以原粒增生为主，各阶段单核细胞20% 以原/幼单增生为主，各阶段粒细胞20% AML-M5:急性单核细胞白血病 原始细胞 30% （NEC） 以单核细胞为主，80%,M7,M2,M3,M4,M5,M6,M1,AML-M6: 红白血病 红系中幼红细胞 50% 非红系中原粒细胞 30% AML-M7: 巨核细胞白血病 原始巨核细胞 30%,ALL 分型,L1：原始或幼稚淋巴细胞以小细胞为主 L2：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主 ， 大小不等 L3：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致,血象 骨髓象 细胞化学染色 细胞免疫学标记 细胞遗传学检查 分子遗传学检查,急性白血病的诊断,Mophology,Immunology,Cytogenetics,Molecular genetics,临床表现: 贫血、出血、感染、浸润 实验室检查：,是不是？,是什么？,类白血病反应 再生障碍性贫血 传染性单核细胞增多症 骨髓增生异常综合征,鉴别诊断,类白血病反应,鉴别诊断,1.病因 继发于感染、恶性肿瘤、 大出血、急性溶血等 2.特征 WBC，原/幼细胞不高 Hb与Plt一般正常 NAP 3.去除病因血象恢复,例1女，22岁,病史：头晕2个月，四肢紫癜2周，“月经过多”1周，发热3天 体检：T 38，皮肤瘀斑，胸骨中下段轻压痛，浅表淋巴结不大，肝脾未触及。 实验室检查： 血常规 Hb 80g/L，WBC 2.8109/L，幼粒0.03，Plt 18109/L。 骨髓象：增生明显活跃，原粒细胞0.06，早幼粒细胞0.62，形态异常。巨核细胞7只/片,例2 男性，18岁 病史：20天前发现颈部结节，1周前牙 龈出血、下肢皮肤瘀点，面色苍白、乏力，近 5天低热、盗汗。 体检：T：37.5，皮肤散在出血点，颈部及腹股沟 可触及多个淋巴结。肝脾轻度肿大。 实验室检查： 血常规：Hb 64g/L，Plt 19109/L WBC 52109/L，其中原幼淋巴细胞占51% 骨髓象：增生极度活跃，原始淋巴细胞21%，幼稚淋 巴细胞50%，淋巴细胞18%。,治 疗,移 植,对症支持,化 疗, 防治感染 注意消毒隔离 及时有效的抗感染治疗 造血生长因子 纠正贫血 控制出血 减少化疗并发症 维持营养,白血病 疗效标准,完全缓解（Complete Remission, CR） 部分缓解（Partial Remission, PR） 未缓解（No Response, NR） 复发（Relapse）,白血病 疗效标准,长期存活 (Long term survival) 无病生存 (Disease free survival) 临床治愈 (clinically cured),肿瘤生长曲线,肿瘤细胞数,诊断阈值 (1cm),时间,不可检测,可诊断,临床诊断极限,患者死亡,1012 109,白血病治疗阶段示意图,诱导 缓解,强化巩固治疗,长期生存,1012,109,106,103,残 留 白 血 病,（治愈）,复发,复发,诊断,完全 缓解,微小 残留病,体内白血病细胞负荷,时间,化学治疗,成人急性白血病 完全缓解 6080% 长期生存 2040% 儿童急淋 完全缓解 90%以上 长期生存 7080% 可以说，白血病已经不是不治之症,治 疗,移 植,对症支持,化 疗, 目的 达到完全缓解、延长生存期 原则 早期、足量，联合，个体化 诱导缓解、巩固强化、维持 ALL的化疗 AML的化疗,ALL常用的诱导化疗方案,方案,药物,VP,VCR,、泼尼松,VDP,VCR,、,DNR,、泼尼松,VLP,VCR,、,L,-,ASP,、泼尼松,VDLP,VCR,、,DNR,、,L,-,ASP,、泼尼松,VDCP,（,L,-,ASP,）,VCR,、,DNR,、,环磷酰胺,AML常用的诱导化疗方案,方案,药物,DA （方案）,柔红霉素、阿糖胞苷,HA,高三尖杉酯碱、阿糖胞苷,维甲酸DA,维甲酸DA方案,AML-M3,正常 细胞,化疗 药物,DIC,急性白血病的治疗策略,诱导缓解,完全缓解,未缓解,缓解后治疗 （巩固/强化）,按难治性白血病治疗,复发,造血干细胞移植,长期缓解治愈,造血干细胞移植,治 疗,移 植,对症支持,化 疗,造血干细胞移植 （hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）,异基因HSCT模式图,异基因移植5年生存率,异基因移植 化疗组,AML 45%-70% 16%-27%,ALL 44%- 51% 20%-27%,是我国十大高发恶性肿瘤之一 我国白血病发病率约为2.7610万 男性略高于女性 在全国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性） 在儿童和35岁以下成人居第1位,白血病的流行病学,白血病的发病率,类型 年发病率（发病数/10万人） 西方国家* 中国* 构成比% CML 12 0.36 13.4 CLL 23 0.05 1.7 AML 23 1.60 58.9 ALL 12 0.67 24.6 总计 510 2.71（0.38-5.82),*1990, Black RJ et al. Eur J Cancer. 1997;33:1075-1107.,*1986-1988, 医科院血研所，全国22省市46个调查点 邓家栋临床血液学，2001，pp960.,白血病的发病率和死亡率（美国, 2003）,AML = 急性髓细胞白血病；CLL = 慢性淋巴细胞白血病； CML = 慢性髓细胞白血病；ALL = 急性淋巴细胞白血病。,发病率,死亡率,35,000,30,000,25,000,20,000,15,000,10,000,5000,0,33,440,11,920,8,190,4,600,3,830,23,300,8,870,4,800,1,570,1,450,American Cancer Society. At: /docroot/STT/stt_0.asp. Accessed November 2004.,我国急性白血病多 慢淋少见，西方慢淋多见 成人急性非淋巴细胞白血病最多 儿童急性淋巴细胞白血病较多,流 行 病 学,染色体断裂、易位,癌基因激活 抑癌基因失活,病因和发病机制,毒病,学化,理物,传遗,病因和发病机制,C型RNA病毒(逆转录病毒)可引起动物白血病 成人T细胞白血病(ATL)由人类T淋巴细胞病毒-(HTLV- )引起,毒病,学化,理物,传遗,病因和发病机制,电离辐射 原子弹袭击后幸存者中白血病发病率升高 放疗后患者白血病发病率升高,学化,理物,传遗,毒病,病因和发病机制,苯 抗肿瘤药：烷化剂 乙双吗啉 氯霉素、保泰松,学化,理物,传遗,毒病,病因和发病机制,家族白血病 同卵双生儿 Fanconi贫血Down综合征,学化,理物,传遗,毒病,染色体断裂、易位,癌基因激活 抑癌基因失活,病因和发病机制,毒病,学化,理物,传遗,SUMMARY,概 念,临床表现,诊断和分型,治 疗,谢谢,Chronic myelocytic leukemia CML,造血干细胞的恶性增殖性疾病,慢性粒细胞白血病,血常规 白细胞增多（10200109/L或更高） 分类异常 嗜碱/嗜酸性粒细胞增多 血小板增多 贫血(早期无),Faderl et al. Ann Intern Med. 1999;131:207. Goldman. Curr Opin Hematol. 1997;4:277.,CML慢性期的临床表现与实验室检查,50%的病例无症状 常见症状 疲乏 腹胀 常见体征: 脾大(巨脾),骨髓涂片 有核细胞增生极度活跃 粒系统增生明显活跃 碱磷酶积分降低,CML分期,慢性期 可稳定3-5年（中位数）,加速期 中位持续时间6-9个月,急变期 中位生存期 3-6个月,进展期,CML Ph1,CML Ph1,CML Ph染色体, t(9;22)(q34;q11),造血系统疾病的诊断,Ph 染色体: t(9;22) 易位,22,bcr,abl,Ph ( or 22q-),bcr-abl,具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白,9,9 q+,造血系统疾病的诊断,发病机制,t (9;22),Bcr/abl,P210,增殖 凋亡 粘附,Ph染色体,癌基因,CML的诊断与鉴别诊断,诊断 临床表现 脾大（巨脾） 实验室检查 血象 骨髓象 染色体（Ph) 融合基因（bcr-abl,鉴别诊断 类白血病反应 其它原因所致脾大 其它骨髓增殖性疾病 原发性骨髓纤维化 真性红细胞增多症 原发性血小板增多症,治 疗,化疗 羟基脲、白消安 联合化疗 干扰素a 分子靶向治疗 甲磺酸伊马替尼(格列卫) 异基因造血干细胞移植 目前治愈CML唯一可靠方法,CML病程演变 慢性期 加速期 急变期,CML的缓解标准, 血液学缓解 细胞遗传学缓解 完全缓解： 主要缓解（Major response): 外周血细胞计数正常 完全： 0% Ph+ 细胞 部分： 1%35% Ph+ 细胞 血小板 3Log 对治疗耐药,目标: 延长生存时间，临床治愈,CML慢性期患者IFN-治疗对羟基脲或白消安的生存优势,Hehlmann et al. Blood. 1994;84:4064. Copyright American Society of Hematology, used with permission.,-干扰素治疗后 细胞遗传学缓解与生存率的关系,Guilhot F et al. N Engl J Med. 1997;337:223-229.,Normal Bcr-A