课件：肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用.ppt

肿瘤免疫治疗与免疫调节剂 在转移性黑色素瘤治疗中的应用,Michele Maio教授 意大利锡耶纳 锡耶纳大学附属医院肿瘤与免疫治疗系,外科治疗,放疗,化疗,目前的肿瘤治疗方案,外科治疗,放疗,免疫治疗,化疗,目前的肿瘤治疗方案,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,Rosenberg et al, Nat Rev Cancer 2008,基因改造的抗肿瘤细胞,Science, 2006,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,应用治疗性单克隆抗体在造血系统肿瘤中 对抗特定的肿瘤相关抗原,Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,FAK/cdc42/p130cas,S-S,S-S,FGFs/PDGF-B (A),半乳糖凝集素 -3,CS 链,肌动蛋白,MUPP1,Thr2256,PKCa,ERK1/2,Thr2314,丝切蛋白,D1,D2,D3,Ca2+-结合区,Col VI,高分子量黑色素瘤相关抗原 (NG2),抗独特性抗体疫苗方案,抗个体基因型单克隆抗体疫苗 联合小剂量 IL-2 或 GM-CSF 治疗进展期黑色素瘤II期试验,接种进度表,CR 完全缓解, PR 部分缓解, SD 疾病稳定期,根据 AJCC 分期的临床反应,临床反应,患者完全反应的表现,08-1999,03-2000,06-2000,11-2000,02-2001,08-2008,Patient,Patient,免疫接种,免疫接种,MK2-23,HMW-MAA,抗原特异性 B 细胞对 抗个体基因型单克隆抗体 MK2-23 (1/3000) 与 HMW-MAA (1/125) 的反应,N = 40,N = 40,有效接种诱导抗-MK2-23 T 细胞反应: 稳定期评估 (至少接种10 次后),IFN- ELISPOT 试验,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,免疫调节性抗体,通过单克隆抗体对 宿主 进行免疫调节,抗 CTLA-4: 负向信号系统抑制物 抗 CD137: 正向信号系统促进物 抗 CD40: 正向信号系统促进物 抗 OX40: 正向信号系统促进物 抗 PD-1: 负向信号系统抑制物,抗 CTLA-4 单克隆抗体,用抗 CTLA-4 单克隆抗体 ( Ipilimumab 与 Tremelimumab ) 在一系列肿瘤中的临床研究,III期 转移性黑色素瘤 II期 转移性黑色素瘤 胰腺腺癌 慢性骨髓来源白血病 卵巢癌 滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤 肾细胞癌 乳腺癌 I期 输尿管上皮癌 前列腺癌 肺癌,临床有效性摘要,对严重的进展期肿瘤阻抑 CTLA-4 是有效的 (主动): 在单独应用及与其它治疗方案（化疗，放疗，介入治疗）联合应用中均观察到这一效果 阻抑 CTLA-4 可产生 临床持续性反应 (20+ 月!) 抗 CTLA-4 单克隆抗体的反应可能出现持续的动力学效应甚至在其进行后; 阻抑关键位置可产生更强的T细胞反应，进而出现抗肿瘤效应; 但这需要时间,用 Ipilimumab 观察到的客观反应 与生存期延长,Number of deaths/number of patients: 87/155 (Data as of cut-off date: June 2008),Median OS = 10.6 月 95% CI: 7.617.6 47.2% 存活至少一年95% CI:39.256.2,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,存活比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,10 mg/kg Ipilimumab Censored,月数,mWHO BORR = 5.8% 95% CI 2.710.7 (9/155 获得治疗的患者),随访中位期 9.6 月 (范围, 0.224.8),mWHO DCR = 27.1% 95% CI, 20.334.8,Ipilimumab 临床效应,免疫细胞的激活起始较早,可测定的临床效应出现于不同的时间节点,SD,PR,CR,PD,Baseline,*肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞,25%,50%,100%,SD,PR,CR,暴露于 Ipilimumab,T细胞 活化,T细胞反应 超过12周者未被标明,肿瘤总体积*,Adapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2008;26(19S):3008,新的标准可能对 评估免疫治疗疗效有影响,WHO 与RECIST 在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性 认定新的病灶出现为病情“进展”与用药失败,WHO= 世界卫生组织; RECIST= 实体瘤反应评估标准,mWHO 针对 irResponse 标准的变革,CR PR SD PD mWHO 所有病灶 SPD 指数lesions SPD指数 或CR SPD指数 增长 标准 消失 下降 50% PR 或 PD 25% 不得出现 不得出现 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 irCR irPR irSD irPD irResponse 所有病灶 标准 均消失 SPD 指数 + 任何 SPD 指数 +任何 SPD 指数+任何 新的病灶 新的病灶即非 新的病灶扩大 下降 50% irCR, irPR也非 irPD 25% 可出现新的病灶 可出现新的病灶 仅基于 SPD 的PD,Baseline,患者至今仍存活, 并继续用 IPILIMUMAB 治疗 22+个月稳定期,抗 CTLA-4 在胸腔恶性肿瘤中应用,研究设计,随机化,ARM A: 同时治疗 Ipilimumab* + 泰素/卡波铂*,ARM B: 继发后治疗 泰素/卡波铂* + Ipilimumab*,ARM C: 对照组 安慰剂+ 泰素/卡波铂*,* 泰素 175mg/mq ev g1 q 3w x 6 个周期 卡波铂 AUC=6 g1 q 3w x 6 个周期,维持阶段: Ipilimumab 或安慰剂(q12 w),F.U.,* Ipilimumab: 10mg/kg q3w x 4 (诱导阶段),间皮瘤外周存在抑制免疫反应的 细胞因子与 Treg 细胞 (De Long, 2005; Hegmans, 2006),一项二线单用完全性人源化抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗无法切除的恶性间皮瘤期临床研究,癌症患者的免疫治疗策略,被动免疫治疗,主动免疫治疗,细胞免疫效应,体液免疫效应,抗体疫苗 免疫调节抗体 细胞因子 肿瘤细胞疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 蛋白质疫苗 肿瘤相关抗原体外冲击疫苗,一项关于T1 联合 DTIC 加或不加 IFN 对 DTIC 联合 IFN 在期恶性黑色素瘤患者应用的一线、随机期研究结果报道。 目的为确定使用剂量、观察肿瘤反应与生存率。,研究资助者 Sigma-tau 意大利,Val,Lys,Ser,Asp,Ala,Ala,Val,Asp,Thr,Ser,Ser,Glu,Ile,Thr,Thr,Leu,Asp,Lys,Lys,Glu,Lys,Glu,Val,Glu,Glu,Ala,Glu,Asn,Ac -,1,5,10,15,20,25,28,N-末端 乙酰化, 28 个氨基酸多肽非四维结构 在人类与动物种群中高度保守的序列 最初从胸腺中提炼而得，后来通过化学合成制备 制成冻干粉剂，皮下注射,胸腺肽-1 (T1),作用机制,干细胞,胸腺肽a1,:,肿瘤细胞,肿瘤细胞,免疫调节,对肿瘤细胞 的直接作用,MHC I,表达肿瘤抗原,肿瘤细胞生长,T,细胞凋亡,CD4+ T,CD8+ T,生成T细胞,IL,-,2, IFN,-,g,IL,-,4, IL,-,10,NK细胞,目的,为今后的研究确定 以胸腺肽1为基础治疗方案时的使用剂量,方法: 研究设计,筛选,随机化,DTIC + IFN,1,DTIC + T1 (3.2 mg),DTIC + IFN + T1 (1.6 mg),DTIC + IFN + T1 (3.2 mg),DTIC + IFN + T1 (6.4 mg),2,3,4,5,方法: 研究治疗的周期,Day 1,胸腺肽 1 1.6mg, 3.2mg or 6.4 mg/日,胸腺肽1 1.6mg, 3.2mg or 6.4mg/日,Day 8,Day 11,Day 15,Day 18,DTIC 800 mg/m2,IFN 3 MIU,IFN 3 MIU,Day 18,Day 11,初级 肿瘤反应: 完全 + 部分(每隔两个周期用 RECIST 标准作一次集中评估) 次级 安全性 总体生存 无恶化生存期,方法: 研究终点,主要入选标准 18 岁 年龄 75 岁 确诊为转移性恶性黑色素细胞瘤 (IV期) 伴有 1个无法切除的可测定的 有功能的肾脏与骨髓 状态评分 1 (ZUBROD-ECOG-WHO scale) 主要排除标准 之前已用胸腺肽 a 1治疗 治疗前已化疗过 出现中枢神经系统转移 伴随或既往曾有黑色素瘤疾病史，及十年内发生的已治愈的皮肤癌、手术治愈的宫颈原位癌，除此以外的恶性疾病史，,方法: 筛选标准,最佳总体疗效,治疗组BOR分配,N = 可评估的患者,最佳总体疗效(II),治疗组中排除血清LDH 患者的BOR分配,N =可评估的患者,PFS 与 OS 的患者比例 ( ITT ),CONFIDENTIAL,总体生存率 ( ITT ),CONFIDENTIAL,总生存率( ITT LDH1.2 UNL),CONFIDENTIAL,无恶化生存期( ITT ),CONFIDENTIAL,无恶化生存期 (ITT LDH1.2 UNL),伴有严重或不严重副反应 的患者数量,结果: 1642 例DIT* 6.4 mg,PET,CT 扫描,基础状态,治疗 6个周期后,* DIT 6.4 = DTIC + INF + T1 6.4mg,结 论,胸腺肽a1 在所有剂量下都有良好的耐受性 两组使用胸腺肽 3.2 mg 肿瘤反应的人数超过 无效假设值(至少有9例有反应) 总体生存率与无恶化生存期的数据，尤其是 LDH 正常者的 (具有统计学显著意义), 支持III期临床计划的可实施性 未来最佳的 III 期研究中治疗方案可使用 DTIC + Thymosin 3.2 mg 联合治疗中a干扰素的作用具有争议性,致谢,SIGMA,-,TAU,参与的研究人员(部分被招募的患者）,Roberto,Camerini,Simona,Pietrantonio,Chiara,Costantini,Mackiewicz,波兰,Bari,意大利,Silva,Tommasini,Testori,I意大利,Ferra,意大利,Maurizio Martini,Trefzer,德国,Gamucci,意大利,Ferraresi,I意大利,Batista,西班牙,STUDY STEERING COMMITTEE,Jassem,波兰,Guillem,西班牙,Francesco,Cognetti,Maio,I意大利,Berrocal,西班牙,Virginia Ferraresi,Garbe,德国,Kaufmann,德国,Alessandro Testori,Lange,波兰,Nardi,意大利,Andrej,Mackiewicz,Lesimple,法国,Galan,西班牙,Claus,Garbe,Pluzanska,波兰,Alonso,西班牙,Michele,Maio,Gutzmer,德国,Mohr,德国,Bernard,Guillot,Szczylik,波兰,Ulrich,德国,Per,Gascon,Guillot,法国,Pimpinelli,意大利,Kataline,Gilde,Pawlicki,波兰,Ridolfi,意大利,Leccia,法国,Stanisawek,波兰,协议研究单位,Hauschild,德国,Farkas,匈牙利,MDS Italy,Gascon,西班牙,Horvath,匈牙利,Queirolo,意大利,Iglesias,西班牙,中心实验室,Karolyi,匈牙利,Calvieri,意大利,Centro Diagnostico Italiano,Gilde,匈牙利,Pollera,意大利,Iacono,意大利,Tulli,意大利,读片中心,Foszczynska,波兰,Vitello,意大利,Fondazione,Biomedica,Europea,Bedane,法国,Gonzalez,西班牙,Puddu,意大利,Machado,葡萄牙,SCICLONE PHARMACEUTICAL,INC,.,Raina,意大利,Wernli,瑞典,肿瘤与免疫治疗学 临床肿瘤部门 锡耶纳大学附属医院 肿瘤生物治疗单位 临床肿瘤部, CRO AVIANO,Maresa Altomonte Erica Bertocci Luana Calabr Riccardo Danielli Anna Maria Di Giacomo Ester Fonsatti Massimo Guidoboni Chiara Nannicini,Sandra Coral Francesca Colizzi Alessia Covre Elisabetta Fratta Hugues