课件：我国革兰氏致病性球菌的耐药现状及防治对策.ppt

李忠思： 广东医学院药理学教授、主任药师。 中国新药临床评价专业委员会委员。 中国药师中国抗生素杂志编委。 获多项国家级项目奖励。 主要从事临床药理研究、抗生素新药开发与研究。,李忠思,我国革兰阳性致病球菌 的耐药现状及防治对策,一、由于致病微生物耐药 导致感染性疾病治疗 重新成为世纪难题!,据统计，美国在1982年至1992年间由于耐药菌带来的治疗困难，死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%，仅1992年就有13000人死于耐药菌的感染，1995年在临床发现的葡萄球菌有96%是耐药菌，1998年60万耐药菌感染病人的医疗费增加370万美元。多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁，20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，很快席卷全球，有5000万人被感染，50多万人死亡。 我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位，耐药菌引起的医院内感染人数，已占到住院感染患者总人数的30%左右，每年有8万人死于抗菌药滥用。,中国政府门户网站.全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立. /jrzg/2005-11/29/content_112705.htm,美国政府迄今就MRSA病菌在全美传播情况的首份调查报告称： 美国超级病菌致死人数或超艾滋 美国美国医学会杂志周刊2007年10月16日刊登一份政府调查报告说，被称为“超级病菌”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在美国国内正呈蔓延趋势，每年预计有超过9万人严重感染这一病菌，全球有超过5000万人为MRSA带菌者。,这种多重耐药金葡菌是经过长时间演化而成的。表现出几个特点：1) 高抗药性 强力抗生素和抗菌药物对该菌都不具杀菌作用, 具有强抗药性； 2)具有致命性 该菌可释放致命性物质，即产生一种可溶性蛋白(PSMs), 有“分子炸弹”之称, 由其引起的感染病死率就大大地增加； 3)还可摧毁人体免疫系统, 其效力甚至高于HIV。 专家警告说，MRSA在美国每年致死的人数可能超过艾滋病。在美国, 每年因超级耐药金葡菌而导致死亡的人数达18000例, 超过2005年美国死于艾滋病(AIDS)的16000人。,对耐药菌治疗所需费用为敏感菌的100倍，从而使抗感染的治疗费用急剧增加。如美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，其中仅因耐药金葡菌所致感染每年要多花费1.22亿美元，院内感染每年要多花费45亿美元。更令人担心的是，开发一种新的抗菌药一般需要10年左右的时间，而近几年一代耐药菌株产生只需要2年时间，细菌耐药的增长速度超过新药研发速度，导致能与细菌对抗的抗菌药在数量和力量上都不断在减少，如不遏止，当耐药性发展至对当前所有可及的药物耐药时，随之而来是“后抗菌药时代”，即抗菌药发现之前的面对细菌性感染而束手无策的“黑暗时代”。,根据1998年世界卫生组织的统计资料，由病原微生物引起的感染死亡人数占全部死亡人数的第二位，其中由耐药菌株引起的感染死亡率占有相当大的比例。 1998年第五十一届世界卫生大会（WHA）提出,细菌耐药性是一个复杂问题，需要采取多种解决方法。 2005年第五十八届WHA上指出：“确认遏制对抗菌药的抗药性是实现联合国千年宣言中所载的，经国际商定的若干卫生相关目标的一个先决条件”。如何遏制细菌耐药性已经成为各国研究的难点和热点问题， 在2002年召开的第四届全国抗菌药物临床药理学术会议上，专家们均认为：细菌耐药问题已成为人类所面临的公共卫生范畴的、具有灾难性的难题。 我国中国工程院院士许文思指出：“可以毫不夸张的说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。”,自然界微生物,抗生素（抗生物质）,耐受和抵御 外来抗生物质 侵入的能力 （耐药）,二、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,抗生素是微生物产生的次级代谢产物，人类将微生物产生的这种抗生物质分离提纯或人工仿制制成抗菌药用以杀灭引起感染的微生物，因此细菌耐药性的产生是微生物的一种天然抗生现象，只要使用抗菌药，细菌对这种抗菌药出现耐药就不可避免。细菌耐药性可分为固有耐药性(intrinsic resistance)和获得耐药性(acquired resistance)。固有耐药性是指一种抗菌药的天然谱(natural spectrum)，是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得性耐药是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，如金葡菌对青霉素的耐药。,细菌耐药这种自然现象能被多种因素放大和加速，包括人类的实践活动。大量使用抗菌药迫使细菌要么适应，要么死亡，这种现象被成为“选择性压力”（selective pressure）。,探索杂志称：“这些液体来源于冰下1300英尺(约400米)的高盐分湖泊。新研究发现，即使在这样恶劣的环境里，仍然有细菌生存。这些顽强的生命依靠硫和铁的化合物生活。研究人员称，自从冰川将这座湖泊掩盖，创造了如此寒冷、黑暗、无氧的生态环境时起，这种细菌菌落已被隔离了约150多万年。”,医学权威杂志柳叶刀8月11日刊登的一篇论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级病菌”！,医学权威杂志柳叶刀8月11日刊登的一篇论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级病菌”。这种携带NDM-1（“新德里金属-内酰胺酶1”）基因的“超级细菌”最早是去年在印度一名入院治疗的瑞典病人身上确认的。研究报告称，这种“超级细菌”携带的NDM-I基因能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。现有用于治疗其他“超级细菌”比如说对甲氧苯青霉素有耐药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗生素对携带NDM-1的细菌都束手无策。 澳大利亚一名专家8月13日说，具有超级抗药性的“超级细菌”已经感染了3名曾去印度旅游的澳大利亚人。类似的NDM-1感染也出现在了美国、加拿大、澳大利亚和荷兰。尽管目前在英国只发现了约50例病例，但科学家们担心它还会继续蔓延。现在这无疑加剧了人们对“超级细菌”全球性蔓延的担忧。,当抗菌药被不正确地使用使用时间过长或过短、应用剂量过低、不适当的抗菌谱、或用于错误的疾病，病原体为了生存，被迫产生一些使药物失活的酶、改变膜通透性阻滞药物进入、制造出相应的灭活物质、改变药物靶结构、或改变原有代谢过程，从而使细菌适应和复制的能力大大提高，形成“耐药性”。,人类大量使用抗菌药物,微生物 改变生物合成功能， 加强防御能力,是导致细菌、真菌、病毒等微生物 对抗菌药物产生耐药性的主要原因!,新型抗菌药 对 付,耐药 致病菌,进一步 耐药,出现,多重 耐药菌,事实上由于抗菌药物滥用的结果连最新开发的一种对付MRSA和VRE的新型抗菌药利奈唑胺（1inezo1id）在美国上市仅一年多，就己经发现有数株抗药性细菌了。靠研发新型抗菌药已难以遏制细菌耐药情况的进一步恶化，细菌耐药已成为一个全球环境恶化的问题。 因此，人类要想遏制细菌耐药情况的进一步恶化，唯有全社会来重视合理使用抗菌药物! 虽然目前的情况很严峻，但是只要我们能尽早意识到这个问题，从“现在做起”、“从我做起”，相信人类是可以战胜超级耐药细菌的!,临床常见的革兰阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌属等。,三、革兰阳性致病球菌的耐药现状,中国细菌耐药监测研究组2002-2003年度从14家医院共收集革兰阳性球菌675株。其中： 葡萄球菌属390株,占革兰阳性球菌的57.8% (390 /675) ,包括金黄色葡萄球菌166株,表皮葡萄球菌117 株, 溶血葡萄球菌56 株, 其他葡萄球51 株; 肠球菌属315株, 占革兰阳性球菌的32.6% (220 /675) , 其中包括粪肠球菌251株,屎肠球菌58株,其他肠球菌6 株; 链球菌属 52株,占革兰阳性球菌的7.7%(52 /675) ,包括肺炎链球菌34株,其他链球菌18 株; 其他革兰阳性菌13 株,占革兰阳性球菌的1.9% ( 13 /675) ,分别是:棒状杆菌4株,微球菌4株,溶血孪生球菌2株,奇异库克菌2株和阴道加德那菌1株。,中华检验医学杂志2005年3月第28卷第3期, 临床分离革兰阳性球菌的分布,2003年上海地区部分医院 革兰阳性球菌临床分离株的分布,2007年中国 CHINET细菌耐药性监测 革兰阳性菌临床株的分布,2008年中国 CHINET细菌耐药性监测 革兰阳性菌临床株的分布,（二） 革兰阳性球菌临床分离率呈上升趋势,临床主要分离菌种构成比在20世纪8090年代主要以革兰阴性细菌占优势，近10年来革兰阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿科感染性疾病中，革兰阳性致病球菌已成为临床主要优势分离菌种。,2002年国家细菌耐药性监测网 临床主要分离菌种构成比,19952001年上海地区部分医院 血培养分离菌的分布变迁 李光辉,朱德妹,张婴元,汪 复(复旦大学附属华山医院抗生素研究所),中华医院感染学杂志2005年第15卷第6期,浙江省儿童医院19912000年 儿童败血症病原菌变迁,中华医学杂志2002年7月25日第82卷第14期,1992 年-2000 年深圳市人民医院新生儿败血症血培养菌株的变迁,2002 年2006 年江苏省扬州市第一人民医院3455例儿童血培养结果分析,海南医学2006 年第17 卷第10 期,1996-2004年四川大学华西第二医院 新生儿败血症病原菌种类的变迁,四川医学2005年9月第26卷(第9期),2001-2006 年云南省昆明市儿童医院 458 例新生儿败血症的病原菌分析,湖南省儿童医院2164例新生儿 肺炎需氧菌的分布及耐药性分析,中国感染控制杂志，2004，3（4）：345347转334,2004年上海地区细菌耐药性监测,中国细菌耐药监测研究组提醒 革兰阳性球菌耐药性攀升,中国细菌耐药监测自年启动，至今已持续了届。北京大学第一医院临床药理研究所的李耘、李家泰、王进等研究人员年来从京津沪等地家大医院共收集到革兰阳性菌株。,（三）革兰阳性球菌耐药情况严重,研究人员按照国际标准对这些菌株进行检测分析得知，葡萄球菌属对所监测的余种药物的耐药率增长了，肠球菌属增长。其中，金黄色葡萄球菌对左氧沙星，表皮葡萄球菌对青霉素和头孢类药物，溶血葡萄球菌对甲氧西林和头孢类药物，粪肠球菌对青霉素和氨苄西林，屎肠球菌对喹诺酮类药物的耐药率上升最为明显。,中华检验医学杂志2004 年1 月第27 卷第1 期,2002 年国家临床常见细菌耐药性监测,2002 年国家临床常见细菌耐药性监测,中华检验医学杂志2004 年1 月第27 卷第1 期,2007年中国CHINET细菌耐药性监测,2008年中国CHINET细菌耐药性监测,2008年中国CHINET细菌耐药性监测,2008年中国CHINET细菌耐药性监测,2008年中国CHINET细菌耐药性监测,2008年上海地区细菌耐药性监测,2008年上海地区细菌耐药性监测,2008年上海地区细菌耐药性监测,2008年上海地区细菌耐药性监测,2005年 2007 年南京市鼓楼医院 血培养阳性常见病原菌耐药性分析,Chin J Lab Diagn ,April ,2008 ,Vol 12 ,No. 4,2001-2006 年云南省昆明市儿童医院 458 例新生儿败血症的病原菌分析,2006年至2007年大连医科大学附属第一医院 重症监护病房临床分离病原菌耐药性及细菌谱变化,20022004 年长春地区736 例儿童临床感染革兰氏阳性球菌的分离及耐药分析,Chin J Lab Diagn ,December ,2005 ,Vol 9 ,No. 6,北京协和医院金黄色葡萄球菌的耐药性变迁,中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院 孙宏莉 徐英春,据中国细菌耐药监测研究组报告，从住院感染患者中分离到238株金黄色葡萄球菌,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA) 的检出率为37.4% ，其中HAI患者中MRSA检出率为89.2%,显著高于CAI患者中MRSA检出率30.2% 。,（四）医院获得性感染耐药状况严重,不同科室住院患者金黄色葡萄球菌的耐药性分析,中华医学杂志2003 年3 月10 日第83 卷第5 期,医院与社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐药性的研究 万 钧，李 羲，贾坤茹，陈美华，胡龙华(江西医学院第二附属医院),Chin J Nosocomio1 Vo115 No6 2005,在20世纪80年代以前，甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS)仅局限在医院获得性感染中出现，90年代以来MRS已在社区获得性感染中传播流行。值得引起临床根据经验治疗选用抗菌药物的医师们高度重视。,（五）甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS) 在社区获得性感染中横行,早在1982年国外已有社区发生MRSA感染爆发流行的报道 ,但通常被认为系由1株医院获得MRSA（HA-MRSA）在社区播散所致。直至20世纪90年代后期 ,美国和澳大利亚先后报道社区获得（或社区相关）MRSA（CA-MRSA）感染 ,多数患者临床表现为皮肤软组织感染 ,但也有少数严重侵袭性感染的报道。1999年美国CDC报道4例儿童患者死于CA-MRSA引起的脓毒症,其中3 例合并坏死性肺炎和(或)脓胸 ,由此引起临床的高度关注。此后许多国家地区都有CA-MRSA感染逐渐增多的报道,包括英国、法国、加拿大、芬兰、沙特阿拉伯、新西兰、日本和我国台湾等 。,一项美国的调查报道5000名正常人中CA-MRSA的带菌率为0.4%。另一份调查发现无危险因素的健康儿童中MRSA的带菌率为0.8%3% 。不少作者报道 CA-MRSA 近年有增多趋势。1990至1997年美国三级医疗机构中儿童患者CA-MRSA的带菌率自1%增至8%。另一份报道中美国自1999年至2001年儿童中CA-MRSA感染增加14倍 。 Nai-mi等对1100例MRSA感染患者进行脉冲场电泳( PFGE )和葡萄球菌外毒素基因测试 ,结果表明2%的感染菌是CA-MRSA ,85%为HA-MRSA;约5%皮肤软组织感染由CA-MRSA引起。另一份研究中19961998年的354例CA-MRSA感染患者 ,其分离菌均经PFGE分析确定约84%的患者系皮肤软组织感染,约86%的菌株其PFGE图谱与HA-MRSA菌株截然不同 ,药敏试验结果CA-MRSA株较HA-MRSA株敏感。有报道指出湿疹继发感染患者可能是CA-MRSA的储存库。,社区获得性感染中可见高比例 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 据Medscapecoml2月10日报道(原载Ann Emerg Med2005)，在城市公立医院急诊室治疗的病人中，发现高比例的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染，社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)可能是引起皮肤和软组织感染的主要病原菌。加利福尼亚奥克兰Alameda医学中心Frazee博士及同事认为，一内酰胺类抗生素对这些感染不再是理想的治疗药物。,Frazee小组前瞻性观察了一系列的病人，这些病人分别存在坏死软组织感染、伤口感染、溃疡、脓毒性滑囊炎及脓肿。并对他们前鼻孔和感染部位获得的细菌进行了培养。其中从鼻孔和感染部位分离出的119种金黄色葡萄球菌75是MRSA。,美国CDC的流行病学专家CHageman MHS指出，MRSA是一种在社区新出现的可引起皮肤和软组织疾病的致病菌，去年的流感季节它可能是引发肺炎的原因。在研究的17例病例中，15例为MRSA感染。令人惊讶的是社区获得性肺炎通常侵袭65岁以上的老人。而该组病人的平均年龄为21岁，而且其中的大部分人也没有基础性疾病。 Hageman博士和同事们研究了来自9个州的17例社区获得性肺炎病人的资料，发现他们中的15人(88)患有MRSA感染。平均病人年龄为206岁。,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 是社区获得性肺炎的病原,CA-MRSA感染的临床表现,汪复教授指出：CA-MRSA 感染及其在社区中的播散是近年出现的新问题 ,其流行病学、传播途径、发病机制、病原菌的发生和演变、治疗和预防等尚未充分阐明 ,国内有关的调查研究资料更少。今后应在下列方面进行调查研究:调查和监测当地CA-MRSA的分布及感染的流行情况;国内CA-MRSA的遗传学特点及其与HA-MRSA和MSSA的相关性;重新探讨社区获得金葡菌皮肤、软组织感染的经验治疗方案;CA-MRSA向多重耐药株演变的可能性。应强调对CA-MRSA感染 ,预防更为重要 ,尤应加强个人卫生措施 。, 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE） 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS） 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 万古霉素耐药肠球菌（VRE）,（六）具有重要临床意义的耐药球菌,1、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）,甲氧西林对青霉素酶稳定，1959年应用于临床后有效地控制了耐青霉素G金黄色葡萄球菌感染的流行。 1961年，英国学者Jevens等报道了第一例MRSA株感染病例，以后MRSA迅速成为医院感染的重要病原菌之一，20世纪80年代以来MRSA的分离率呈上升趋势。 90年代后期以来，MRSA居医院感染病原菌首位，在我国综合性大医院临床分离的金黄色葡萄球菌中，MRSA的分离率达80以上。,上海地区1977年1979年MRSA分离率为5，1985年1986年为24 ，1990年综合性大医院增至50，而1993年则上升至60 ，1998年达64 ，2007年达65.1。 在我国，MRSA分离率在综合性大医院可高达8090。,MRSA特点1：90年代以来MRSA分离率在医院获得性感染临床分离金葡菌中增长迅速,自从60年代出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问题了，MRSA是一种多重耐药菌株，它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。,MRSA特点2：MRSA为多重耐药菌株,李家泰 李耘 王进 代表中国细菌耐药监测研究组中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期,MRSA对28种抗菌药物耐药率分析（）,MRSA特点3：MRSA临床分离率在经济发达地区的综合性大型医院最为严重,据国家细菌耐药性监测中心报道：19992000年北京和湖北地区呼吸道临床分离金葡菌中MRSA分别为： 北京地区59.2%（161/272）， 湖北地区39.9%（105/263）。 -（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187）,MRSA和MRCNS的检出率分别占金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌的63.9%和82.9%；未发现对万古霉素或替考拉宁耐药的VISA,VRSA或VRE菌株。,2004年上海地区细菌耐药性监测 朱德妹, 汪 复, 张婴元,中国抗感染化疗杂志2005年8月30日第5卷第4期,上海中山医院 1993年6月1994年7月临床分离金葡菌中MRSA占77.9%，其中80.6%为HAI。 - （引自：中华医院感染学杂志 1996，6（2）：114116,天津市第一中心医院临床分离金葡菌中MRSA占70.8%。 - （引自：世界感染学杂志 2003，（1）：4748 广东省人民医院临床分离金葡菌中MRSA占71.88%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002.12 （7）：549550）,基层医院葡萄球菌医院感染的耐药性分析 甘新华(湖北省蕲春县人民医院),ChinJNosocomiolVol.15No.92005,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率为29.9%;耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)检出率为31.3%，MRSA和MRCNS检出率不断升高。,MRSA特点4：MRSA感染治疗选药困难，缺乏安全有效的一线抗菌药物,摘自抗菌药物临床应用指导原则第3335页,医院获得性肺炎、肺脓肿和脓胸的 病原治疗 甲氧西林耐药的金葡菌感染： 宜选：万古霉素或去甲万古霉素 可选：磷霉素，利福平，SMZ 与万古霉素或去甲万古霉素联合， 不宜单用！,2、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）,凝固酶阴性的葡萄球菌(coagulase negative staphylococci,CNS或CoNS)广泛存在于自然界,属人体正常菌群之一，随着医院现代化发展，大量介入性治疗、免疫制剂、激素、抗生素等广泛应用,使该菌引起的感染日益增多，且耐药性逐年增加，为控制感染带来一定麻烦，已成为临床治疗的难题之一。,CNS因不能产生游离血浆凝固酶而与金黄色葡萄球菌不同,目前已发现的CNS有32种,其中16种从人身体分离出来的,而其余主要从动物体内分离,极少对人类致病，临床感染中最常见的是表皮葡萄球菌,约占分离CNS的70%以上,其次为溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌。,CNS与相关疾病： 小儿菌血症 关于小儿菌血症的致病菌,我国以往主要为金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌,而进入20世纪80年代中后期以来,CNS呈持续上升趋势,近年来已成为小儿血培养的首位菌，主要为表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。CNS为低毒力条件致病菌,患者感染后病情多轻微,非常不典型,因此临床上遇到新生儿不明原因黄疸,也无其他明显症状时,应常规进行血培养检验,以免误诊或漏诊。,导管相关性感染(CRI) 中心静脉导管在临床上广泛用于血流动力学监测、给药、补液及静脉营养支持治疗,但因此产生的导管性感染却是置管术后较常见和严重的并发症。国内有专家对心脏直视手术后与中心静脉导管相关感染的病原学进行了探讨,并对85例中心静脉相关感染患者分离出的97株病原菌进行分析发现,中心静脉导管CNS相关感染的发生率较高,主要的致病菌为表皮葡萄球菌。,慢性前列腺炎 慢性前列腺炎为男性多发病,且不易治愈，有研究对428例慢性前列腺炎患者进行细菌培养,其中248例(57.94%)分离出细菌,提示细菌感染是慢性前列腺炎的重要病因,其中CNS占绝对优势。在1880份前列腺液中分离出了304株细菌,其中也以CNS为主,占40.8%,说明CNS是导致慢性前列腺炎的最常见的致病菌。,泌尿系感染 通常认为泌尿系感染的病原菌为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌,近年来CNS引起的尿路感染呈增高趋势。国内有人对近几年急性尿路感染的尿培养阳性结果进行了分析,发现病原菌中CNS占主要地位,特别是年轻女性,由腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多,应引起临床重视。, 2000年广州地区常见病原菌耐药性监测报告：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）检出率为79.1%。,甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）临床分离率很高, 2002年上海地区医院细菌耐药性监测报告：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的检出率为75.3%。,甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）呈多重耐药性,国内有人作了 MRCNS菌株多重耐药性的分析，结果表明869株MRCNS有75%(652/869)的菌株对3种以上抗生素耐药,所有菌株对万古霉素敏感,对丁胺卡那霉素、利福平、庆大霉素、环丙沙星、氯霉素、复方磺胺、红霉素和青霉素的耐药率分别为89.1、19.2、29.6、46.9、56.3%、64.5%、86.3%和100%“,哈尔滨医科大学学报 第38卷 第3 期 张和光,等 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌分布及多重耐药性,3、万古霉素耐药肠球菌（VRE）,1986年，英国首次报道人类中万古霉素耐药肠球菌(Vancomycin Resistant Enterococcus VRE)临床感染，继而VRE成为临床上重要的致病菌，且由于无可靠的抗菌药物治疗而引起广泛的重视。之后美国分离到VRE，1990年在法国、西班牙、德国也确认了有VRE寄植和感染的患者。,近年来VRE的感染急剧增加，美国的流行情况较为严重，据美国CDC的院内感染监测报告分析表明，VRE的医院感染从1989年的0.3增加至1993年的7.9,从1996年的17.9增加至2004年的31.3。我国VRE的分离率低于5。,2002年国家细菌耐药性监测分析,上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进行了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别为：庆大霉素95.8%、林可霉素94.4%、复方新诺明92.2%、苯唑西林85.2%、环丙沙星52.7%、利福平61.4%、头孢曲松68.0%、红霉素68.8%、青霉素23.2%、氨苄西林17.6%、万古霉素3.0%。 -（引自：中华医院感染学杂志，2000，10（5）；327-329）,2002年2005年第三军医大学附属 新桥医院338株粪肠球菌的临床分析,338株粪肠球菌对常用抗生素的耐药率: 红霉素91.1%, 青霉素90.2%, 环丙沙星78.4%, 四环素66.3%, 庆大霉素63.6%, 氧氟沙星61.5%, 氨苄西林48.2%, 氯霉素30.5%, 呋喃妥因24.8%, 万古霉素3.5%,VRE为多重耐药菌，在一些国家引起难以治疗的严重感染。有文献表明，严重感染、败血症和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37。在一烧伤科病房，有6例VRE感染的患者，其中4例死亡，2例住院时间很长 。,VRE的危害性,19932001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床常用抗生素的耐药率（%）,中国抗生素杂志，2003，28（4）：246248,注：12例VREF感染病例死亡11例， 其他的VRE感染病死率为70%。,美国CDC报道第一例万古霉素耐药的 金黄色葡萄球菌感染病例 CDC reports first case of vancomycin resistant Staphylococcus aureusScott Gottlieb， 纽约 据美国疾病与预防控制中心(CDC)报道，2002年夏，美国密歇根州一妇女感染了对万古霉素产生耐药性的金黄色葡萄球菌菌株(VRSA)，这是全世界首次报道。这位妇女截肢术后细菌感染，出现足部溃疡及其他皮肤感染症状。经过多个疗程不同抗生素的治疗，患者才恢复健康。美国CDC宣称，这一病例的出现，使越来越严重的细菌耐药问题变得更加突出了。,迄今，万古霉素被公认为治疗金黄色葡萄球菌感染的惟一有效药物。1997年有报道首次分离出对万古霉素敏感性降低的金葡菌菌株(VISA)，自2002年6月美国已报道8例感染VISA的病例。 继发现密歇根州病例数月后，宾夕法尼亚州出现了第2例对万古霉素耐药的金葡菌(VRSA)感染病例，并已得到CDC证实。 (罗丹译钱寿初校)BMJ 2003；326：738英国医学杂志中文版2004年2月第7卷第1期,4、青霉素耐药肺炎链球（PRSP）,据中国细菌耐药监测研究组报告称：青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)的检出率(R%+I%)为3.3%(1/30)+23.3%(7/30),总耐药率为26.6%(8/30) 。,1 细菌产生灭活酶灭活抗生素 2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进 入菌体 3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外 4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合,四、多重耐药球菌的耐药机理,在MRSA中还可检测到新的PBP(PBP2a)，这是一种独特的分子量为78kDa的青霉素结合蛋白，它对内酰胺类抗生素的亲和力很低，但其生理功能与其他PBPs相同。所以当抗生素浓度高到一定程度而使其他高亲和力的PBPs灭活时，PBP2a 能执行PBPs的功能，使细胞壁合成不受影响，从而使细菌存活，成为耐药菌株。,MRSA对 内酰胺类抗生素的耐药机制,决定这种耐药性的基因叫做mec(甲氧西林耐药决定因子)基因，其中编码PBP2a的部分即称为mecA基因。近年来的研究已经证明mecA 基因是金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的主要分子基础，是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌所不具备的，检测mecA基因是目前国内外学者判别甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的“金标准”。,年十大城市内酰胺类药使用金额占全身抗菌药金额比例 （） 北京 58.96、上海 77.03、天津 69.81、 广州 66.31、长沙 68.12、哈尔滨 66.88、 西安 72.54、武汉 67.76、南京 70.97、杭州 69.6 十大城市平均：68.8 摘自医药经济报,样本医院连续5年使用抗感染药物金额排名,2003年上半年全国样本医院使用抗感染药物分析 2003-12-19,美国过敏和传染病研究所研究人员在美国全国科学院学报上报告说，金色葡萄球菌家族里的2817种细菌事实上都获得了抵抗抗生素的能力。通过基因分析发现，金色葡萄球菌能够轻易地与其他葡萄球菌交换基因，并能在很短的时间里获得抵抗抗生素的能力。 研究人员指出，抗药性在葡萄球菌中出现频率远高于预计。抗药性并不是由一个菌株获得后再遗传下去，相反，提供抗药性的基因组合能够在不同的地方和不同的时间独立发生，抗药物的菌株能够在许多不同的地方和不同的时间出现。由此，这项研究证实了长期以来的一种猜测，即耐药基因结构能够从一个细菌跳到另一个细菌或通过横向转移来传播，并在数小时内创造新的抵抗抗生素的耐药菌株。 研究人员揭开葡萄球菌抗药性强之谜 2003.12.23,医护人员的手部和长袖白大衣是院内MRSA的主要传播媒介！借助金葡菌的属间转移能力，院内MRSA向社区传播流行！,中国实用医药2008年3月第3卷第9期,医务人员患者及陪护、环境 MRSA带菌状况调查研究,MRS 的出现和传播与多种因素有关,包括患者自身因素、感染控制措施和抗生素的选择性压力等。 很多研究证明,有住院史、住院期长、氟喹诺酮药物的使用也是MRSA 感染的危险因素。,导致MRS 的传播流行的主要因素,1、细胞壁增厚,细胞壁增厚致金葡菌对万古霉素耐药的原因，Kim等认为，厚细胞壁具有较好的隔离屏障作用，增厚的细胞壁可能降低了万古霉素与肽聚糖的亲和力，阻碍万古霉素接近其作用位点。 Hanaki等认为，万古霉素分子被细胞壁肽聚糖外层结合，使万古霉素不能接触肽聚糖合成活性部位，从而导致对万古霉素耐药，这一现象被称为“亲密诱捕” (affinitytrapping)。Cui等研究发现，增厚的肽聚糖外层结构被结合的万古霉素破坏，进一步阻止万古霉素进入细胞壁内层，这被称为“阻塞”(clogging )现象。,MRSA对万古霉素的耐药机制,2、细胞壁成分改变和糖肽链交联降低,细胞壁谷氨酰胺非酰胺化成分增加，肽聚糖交联降低是导致金葡菌对万古霉素耐药的原因。Hanaki等认为，非酰胺化的肽聚糖增多使得万古霉素不易进入活性的靶位点，减少进入细胞浆膜的万古霉素的数量，增加原有胞壁对万古霉素的消耗。肽聚糖交联下降，导致非交联性D一丙氨酰一D一丙氨酸侧链增多，这些侧链能在细胞外和万古霉素结合，使万古霉素不能有效地与细胞内靶分子结合而失去杀菌能力。,3、青霉素结合蛋白合成改变,一些研究认为：VISA与MRSA比较，并无基因序列的改变，而是存在膜蛋白表达差异，主要表现为具有转肽酶活性的青霉素结合蛋白4(PBP4)含量减少、活性降低。 而另一些研究 则表明在细胞壁增厚的VISA中以PBP2改变最为明显，与万古霉素敏感的MRSA菌株比较，含量可增加320倍。,4、耐药基因属间转移,实验室研究结果支持这样一种假设：即金葡菌对万古霉素耐药性从肠球菌耐药菌株转移而来。 但19972002年7月之间，临床分离的VISA中没有肠球菌的耐药基因vanA、vanB、vanC、vanD和vanE基因，故许多学者认为金葡菌对万古霉素耐药与肠球菌的耐药基因无关。 然而，美国分离的世界上第一株临床VRSA却含有肠球菌万古霉素耐药基因vanA基因，而且该患者有VRE感染，因此，人们必须重新考虑金葡菌对万古霉素的耐药是否由肠球菌转移而来的问题更深入的研究势在必行。,5、基因突变,实验研究发现，金葡菌高频率基因突变易导致对万古霉素快速耐药，因此，高频率基因突变是金葡菌对万古霉素耐药的因素之一。 总之。金葡菌对万古霉素耐药的机制是复杂的。是几种机制同时发生造成耐药，还是以一种为主，以及在什么条件下产生何种机制的耐药都需要进一步研究。,肠球菌对万古霉素的耐药包括固有耐药和获得性耐药。屎肠球菌对万古霉素耐药性高于粪肠球菌10倍 。现认为肠球菌糖肽耐药性的表现型有：VanA、VanB、VanC、VanD、VanE。其中主要的表现型为VanA和VanB。研究也较为详尽。 VanA型可被万古霉素和替考拉宁诱导且对两者高度耐药，作为质粒基因可传播给其它菌种，不仅传给各种肠球菌，还可以传给金黄色葡萄球菌，产生耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)：,VRE的耐药机制,VanB型只能由万古霉素诱导对万古霉素的低度耐药，对替考拉宁敏感，也可通过共轭机制将耐药传递给其它肠球菌或其它细菌： VanC型则对两种抗生素都有先天耐药性，且耐药性不能被转移和诱导 。 万古霉素能干扰革兰阳性球菌细胞壁合成的最终阶段，耐万古霉素的肠球菌可合成一种替代结构，用于合成新的细胞壁，使糖肽与之亲和力下降，产生耐药。,不同VRE表型与基因型特征,五、革兰阳性球菌感染抗菌治疗,以上流行病学资料提示， MRSA和MRCNS已经成为当今最重要的医院内感染病原菌。 MRSA和 MRCNS引起的全身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困难，唯一有效的药物是万古霉素等糖肽类抗生素。 但随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩大，VRE和VRSA必定会不断增多，若不加以控制，必将陷入无药可治的境地。 因此，专家呼吁：必须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐药性的产生。,卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发200938号,三、严格执行抗菌药物分级管理制度 医疗机构要按照抗菌药物临床应用指导原则中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全抗菌药物分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限。 “特殊使用”抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用。医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。,根据抗菌药物临床应用监测情况，以下药物作为“特殊使用”类别管理。医疗机构可根据本机构具体情况增加“特殊使用”类别抗菌药物品种。 （一）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等； （二）碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等； （三）糖肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等； （四）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂） ，两性霉素B含脂制剂等。,二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题。,一、以严格控制类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 医疗机构要严格按照抗菌药物临床应用指导原则中围手术期抗菌药物预防性应用的有关规定，加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理，改变过度依赖抗菌药物预防手术感染的状况。对具有预防使用抗菌药物指征的，参照常见手术预防用抗菌药物表（见附件）选用抗菌药物。也可以根据临床实际需要，合理使用其他抗菌药物。,附件1 常见手术预防用抗菌药物表,四、加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制 医疗机构要按照抗菌药物临床应用指导原则要求，加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作。三级医院要建立规范的临床微生物实验室，提高病原学诊断水平，定期分析报告本机构细菌耐药情况；要根据全国和本地区细菌耐药监测结果，结合本机构实际情况，建立、完善抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制，并采取相应的干预措施。 我部将根据全国抗菌药物临床应用和细菌耐药监测结果，适时对全国抗菌药物临床应用管理进行调整。各级地方卫生行政部门要继续加强对抗菌药物临床应用工作的管理，逐步建立、健全本辖区抗菌药物临床应用与细菌耐药监测管理体系，开展对医疗机构抗菌药物临床应用的评价和指导。医疗机构要建立、健全各项规章制度，切实采取措施推进合理用药工作，保证抗菌药物临床应用指导原则的落实。,（一）对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。 （二）对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。 （三）对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。 （四）对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。,到目前为止，MRSA 的治疗首选万古霉素，长此以往，必将增加万古霉素的选择压力，导致耐万古霉素金黄色葡萄球菌的产生与流行。 当然开发新的抗菌药物代替万古霉素是今后治疗的一个方向，但是从减轻选择压力这一方面来着手未必不是一种可行的办法。对耐药性相对较弱的社区获得性MRSA和其它低度耐药株选用万古霉素以外的药物来治疗，这势必减轻万古霉素的选择压力，对延缓耐万古霉素金黄色葡萄球菌在我国的出现是有益的。,开发全新化学药物,远水难解近渴！,治疗成本太高！,改变思路 根据细菌等致病微生物获得性耐药的基本原因， 改变研发思路，从现有的化学药中寻找 安全有效而少用的抗菌药！,目前唯一由我国自行研制并首先应用于临床的头孢菌素注射用头孢硫脒的成功开发，就是一个很好的例子。 头孢硫脒原料药早在20世纪70年代末期就由上海医药工业研究院和上海华山医院抗生素研究所合作研制成功，头孢硫脒的临床和药理研究1980年荣获国家卫生部科技成果甲等奖，但注射用头孢硫脒一直没有开发，这一成果被冷藏了二十年。直到20世纪90年代后期，才由上海医药工业研究院和广州白云山制药总厂合作开发成功，在国内上市用于临床。,头孢硫脒的临床和药理研究 1980年荣获国家卫生部科技成果甲等奖,头孢硫脒的产业化研究 2003年荣获广州市科技成果一等奖,结晶头孢硫脒及其制备方法和用途 2005年荣获上海市科技成果一等奖,新头孢菌素-头孢硫脒 荣获2006年度国家技术发明奖二等奖,结晶头孢硫脒及其制备方法和用途 2005年荣获国家知识产权局授予发明专利权,头孢硫脒 目前中国唯一拥有自主知识产权的头孢菌素,头孢硫脒对革兰氏阳性球菌及部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性。本品对金葡菌有较强的抗菌作用，对青霉素敏感菌株其MIC90仅为 0.25mg/L ，对甲氧西林耐药菌株其MIC90为 16mg/L 。 本品对肠球菌属有较好的作用，是目前临床常用头孢菌素类抗生素中作用最强的，其平均最低抑菌浓度仅为1.8mg/L，敏感率达到86%。 此外本品对表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用。,2000以来，先后在全国几十家大中型医院进行应用头孢硫脒治疗3000多例各种感染性疾病的临床再评价研究，证明了头孢硫脒在临床上用于治疗各种革兰氏阳性球菌（包括耐药球菌）感染具有良好的临床疗效，临床总有效率达93.61%，与临床上其它常用抗菌药相比，具有抗菌谱广，抗革兰氏阳性球菌（特别是金葡菌、表皮葡萄球菌和肠球菌）作用强，血药浓度高，体内分布广，临床疗效确切，不良反应小等特点。头孢硫脒已成为目前临床上治疗各种革兰氏阳性球菌感染的一线首选药物。,王睿1 裴斐1 柴栋1 方翼1 王辰允2 王春3 （ 解放军总医院临床药理研究室，北京100853),头孢硫脒与6种抗菌药物对革兰阳性球菌的联合药敏研究,头孢硫脒与六种药物联合应用对金葡菌的协同作用构成比（%）,头孢硫脒与万古霉素单用与联用对 金黄色葡萄球菌（n=30）浓度-累积抑菌百分率,典型病例：某患者因脑部脓肿发热三周，经外院抗感染治疗无效而转入安徽省立医院脑外科。诊断为脑部脓肿、败血症。血培养：金黄色葡萄球菌阳性，在外院已经给予青霉素、氨苄青霉素、先锋、氧氟沙星、培福星（培氟沙星）、氯霉素、菌必治等治疗均无效，高热不退，由院脑外科继续给予新青霉素号等治疗，均未见好转，遂请呼吸科会诊，会诊意见：该患者为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，拟用万古霉素治疗，但该患者此时已出现严重肝肾功能不全。为避免万古霉素副作用，最后治疗方案为仙力素(头孢硫脒)3g Bid 静滴, 3天后,该患者高烧退去,感染控制，经一个疗程治疗后好转出院。,适用于中重度感染治疗！,治疗G+球菌(含耐药菌）感染有确切疗效！,肝、肾毒副作用极小！,达托霉素（daptomycin）是一种广谱抗革兰阳性菌的快速杀菌剂,开发于20世纪80年代早期，为环状结构的脂肽类抗生素,通过干扰细菌胞膜对氨基酸的转运,阻碍细菌胞壁肽聚糖的合成,由于其作用机制较为独特，较少出现交叉耐药。目前对该药治疗革兰阳性球菌心内膜炎的疗效予以评价。健康志愿者接受该药多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。,肽内酯类（peptolides）,新近上市的抗革兰阳性菌抗菌药,噁唑烷酮类 利奈唑胺通过干扰70S起始复合物的形成抑制细菌合成蛋白，对革兰阳性菌有较好的抑菌活性，在肺、脑脊液等组织部位有较高浓度，已在欧美用于VRE、VISA和VRSA感染的治疗。但是随着使用的增加，利奈唑胺耐药的VRE已经出现，其耐药机制是由于23SRNA第2576位出现G-T突变，导致核糖体与药物亲和力减低。,奎奴普丁/达福普丁是原始霉素A的衍生物和原始霉素B的衍生物的