课件：糖尿病降糖药治疗现况.ppt

糖尿病降糖药治疗现况,糖尿病正在全球迅速流行,33,15,33,47,36,18,67,42,48,120,71,7,0,20,40,60,80,100,120,140,Africa,Americas,E Medit,Europe,SE Asia,W Pacific,糖尿病发病率(/百万人),2000,2030,+102%,+160%,+181%,+44%,+155%,+99%,全球糖尿病患者 2000年, 已达1.7亿人 预计2030年, 将达3.8亿,/leading-ngos-call-international-action-combat-epidemic-non-communicable-diseases,Medical and Health Annual Encyclopaedia Britannica, 1999,糖尿病: 一种21世纪的流行病,3,成为仅次于肿瘤和心血管疾病相当于爱滋病“死亡杀手”,“本世纪头20年糖尿病将重蹈爱滋病上世纪后20年之复辙 ”,“11-14联合国糖尿病日”,中国糖尿病现状： 病人剧增 危害巨大 可防可治,中国糖尿病患病率快速增加,1 全国糖尿病防治协作组全国l4省市30万人口中糖尿病调查报告中华内科杂志，1981，20(11)：678-683. 2 全国糖尿病防治协作组1994年中国糖尿病患病率及其危险因素中华内科杂志，l997，36(6)：384-389. 3 王克安, 李天麟, 向红丁,等中国糖尿病流行特点研究中华流行病学杂志，l998，l9(5)：282-285. 4 Gu D, Reynolds K, Duan X, et Diabetologia，2003，46(9)：1 190-1 198. 5 李赢明, 饶克勤, 孔灵芝, 等中国居民2002年营养与健康状况凋查中华流行病学杂志，200526(7)：478-484. 6 Data on file,IGT IFG,糖尿病前期,糖尿病,正常人,？,干预措施,无,*,逆 转新的糖尿病预防概念,有，但效率低 ，仍有4272的糖尿病前期患者发生糖尿病*,Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.,2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷,高血糖,肝脏,胰岛素不足,糖输出过多,胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少),胰腺,肌肉和脂肪,过多胰高糖素,2型糖尿病患者Beta细胞功能异常,功能异常表现在 胰岛素分泌曲线异常 胰岛素原水平增加 胰岛素第一时相反应缺失 胰岛素第二时相反应异常 有功能的beta细胞进行性减少,Adapted from Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:12311239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160S163.,Polonsky KS et. al N Engl J Med 1988 May 12;318(19):1225-30,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min,T2DM的胰岛素分泌特点早相分泌缺失,胰岛素抵抗 肝脏产生葡萄糖 内源性胰岛素,餐后血糖 空腹血糖,典型糖尿病诊断,微血管并发症,糖尿病的严重程度,数年到数十年,时间,Ramlo-Halsted and Edelman: Clinics of NA Vol. 26 P771, 1999,无症状期,2型糖尿病的自然史,糖耐量低减,显性糖尿病,大血管并发症,b-细胞功能随糖尿病进展而减退: UKPDS,Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.,虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病 III期,诊断后的年数,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,-细胞功能 (%),诊断时50% b-细胞仍有功能,胰岛素抵抗 高胰岛素血症 HDL-C TG,视网膜病 肾脏病变 神经病变,失明 肾衰 CHD 截肢,动脉粥样硬化 高血糖 高血压,糖尿病的分型,按照1999年WHO公布的报告，将糖尿病分为四大类型： 1型糖尿病 2型糖尿病 其他特殊类型的糖尿病： 共有8个类型数十种 妊娠期糖尿病： 妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不包括妊娠前已知的糖尿病患者。,糖尿病和糖调节受损的诊断,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,HbA1C (%),FPG,空腹血糖的贡献,餐后血糖的贡献,关注空腹血糖还是餐后血糖取决于A1C水平,Diabetes Care 2003;26:881-885.,ADA2010年临床推荐指南,增加HbA1c作为糖尿病诊断标准（6.5%）。 取消了“糖尿病前期”的名称，代之于“糖尿病危险增高类型”，包括IFG,IGT,相应增加了HbA1c 5.76.4%的人群。 强调ADA正与美国产科组织讨论采用国际糖尿病妊娠研究会协会（IADPSG）的标准进行妊娠糖尿病的筛查和诊断。 IADPSG的诊断标准为75g口服葡萄糖耐量（OGTT）中初始血糖5.1mmol/L，1小时10mmol/L,2小时 8.5mmol/L，其中任意点血糖值异常即可诊断为妊娠糖尿病(HAPO)。,2型糖尿病控制目标,糖尿病的危害,糖尿病在现代社会已成为致残、致死的重要原因，国外研究结果显示 40-50%失明 40%的慢性肾功能衰竭 50%的心脑血管病 60%的截肢是由糖尿病引起,高血糖通过氧化应激导致血管并发症发生,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004.,细胞浆,高血糖,ROS,细胞核,磷酸甘油醛脱氢酶,GAPDH,己糖胺通路活性,血管并发症,线粒体,高血糖导致并发症的两条途径,高血糖,血糖总负荷升高 (HbA1c),餐后血糖峰值升高,慢性糖毒性,即时糖毒性,靶组织损害,糖尿病并发症,大血管病变,微血管病变,DECODE: Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe。 UKPDS: UK Prospective Diabetes Study,循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症: DCCT强化治疗的结果:,1441例 1型DM 6.5年研究,INS强化治疗组: 视网脉病变危险 76% 视网脉病变进展 54% 增殖 性视网脉病变等 47% 尿白蛋白300mg/24h风险 54% 临床神经病变发生率 60%,循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症:英国UKPDS 结果,5102例2型 DM治疗研究, 强化治疗: DM任何并发症发生 25%, 微血管病变 25%, P = 0.0099 心肌梗塞 16%, P = 0.052 白内障摘除 24%, P = 0.046 视网膜病变 21%, P = 0.015 白蛋白尿 33%, P = 0.0006,最新循证医学研究证实： 良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症，但未能明显降低心脑血管疾病的发生,ACCORD及VADT研究中： 强化治疗死亡率增加可能的原因：,过于激烈的降糖方案？ 与使用的降糖药物有关？ 血糖降低的速度过快？ 低血糖（无意识性低血糖）？ 体重增加的结果？ 高龄？ 病程长？ 已有心血管并发症？ 大血管病变发生机制的复杂性？ 强化降糖的观察时间还不够长? 没有控制餐后血糖？,“记忆效应”早期干预的理论依据,ACCORD，ADVANCE 和VADT研究亚组分析,从强化降糖治疗中受益最多的患者具备以下特征： 较低的基线HbA1c 较短的糖尿病病程 无心血管疾病,对于大部分新诊断患者而言，强化降糖治疗应尽早开始,主要启示,进一步证明早期诊断、早期治疗达标的重要性，糖尿病患者在诊断后尽早治疗达标可能获得更大的益处。 强化血糖治疗在短时期（10年内）不会导致大血管病变和死亡的下降，但强化血糖治疗可能带来长期的心血管益处。 血糖控制达标的目标为HbA1c 7%较为合理。进一步降低HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的临床益处并不明显（ADVANCE 、VADT）甚至有害（ACCORD）。,“我们治疗糖尿病，而不只是 治疗高血糖”,- Harold E. Lebovitz,防止和延缓并发症 提高生活质量 减少死亡,2型糖尿病的治疗要求,利用药物作用优势,改善胰岛素抵抗,药物安全性高,保护B细胞功能,以血糖控制为基础的多重危险因素干预,合理 联合用药,提高依从性和耐受性,针对 糖尿病病因,延缓糖尿病 进展,降低并发症危险,糖尿病综合治疗的基础,糖尿病降糖策略,精细降糖,安全达标,HbA1c小于6.5-7.0% 细胞休息 早期联合应用降糖药物 胰岛素应用策略:科学+艺术 早、巧、灵活、避害,大型循证研究的启示小结,强化降糖治疗可以降低微血管病变发生风险！ 强化降糖治疗可以降低大血管病变发生风险？ 年龄大，病程长，合并症多的患者 强化降糖治疗在短期内不能带来大血管病变和死亡率的下降，甚至可能增加风险 新诊断，病程短的患者 强化降糖治疗确实有可能带来长期的心血管方面的获益 个体化治疗,控制目标的个体化设定,*2009年/2010年ADA临床指南 HbA1c是血糖控制的最基本目标 目标设定按照以下因素个体化（individualized）去设定 糖尿病病史 年龄/预期寿命 共存疾病情况 已知冠心病或严重微血管并发症 低血糖昏迷 患者具体情况 更严格或者宽松的血糖控制目标适用于个体化的 患者,个体化治疗,更严格的血糖控制 适应人群：糖尿病病程短，可预见的生存期长，无严重冠心病 控制目标：A1c7%,如果无明显低血糖发生，可以控制更低 更宽松血糖控制 适应人群：严重低血糖发生史：可预见的生存期有限的；严重的微血管或大血管并发症；合并多种疾病；糖尿病病程长 控制目标：比A1c7%要宽松的血控制目标 特殊人群的血糖控制,糖尿病治疗方案平衡选择的基点HbA1c,临床个体化治疗的内容,治疗目标的个体化 FBS、PBS、HbA1c 治疗方案的个体化 药物种类 药物剂量 药物用法,血糖控制目标（重视血糖全面达标）,儿童和青少年糖尿病血糖控制目标,理 由 脆性，易发生低血糖 青春期前低血糖风险相对 高，而并发症风险相对低 1.有严重低血糖风险 2.需考虑发育和精神健康 3.如无过多低血糖发生， 能达到7%以下更好,个体化的原因和理由,强化血糖控制增加低血糖发生？ . ,儿童患者出现低血糖的危害大,低血糖对脑组织发育的负面影响非常严重，有重度低血糖发生的儿童糖尿病患儿中，80%会出现永久性脑电生理异常 对低血糖的感知能力差，患儿对40%的低血糖感知不到，患儿父母对患儿50%的低血糖感知不到,老年患者更易发生严重低血糖,年轻患者 老年患者,感知低血糖症状,严重低血糖,老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人,0.00.2p0.007, 0.80.1,动脉血糖（mmol/L）,2.5,3.0,3.5,4.0,发生低血糖的根本原因,治疗方法没有完全纠正发生糖尿病的病理生理学异常,糖尿病是一种多系统的进展性疾病，其特点为： 细胞功能进行性下降 血糖逐渐升高 心血管病风险增加 (包括高血压和冠心病) 体重增加 由于需要不断强化糖尿病治疗以控制血糖，医生和患者将面临以下问题： 低血糖风险增加 体重增加 治疗方案复杂化 (每日多次服药和自我监测血糖),2型糖尿病的关键挑战,现有治疗常常无法使血糖达标,现有治疗的缺点: 无法改善细胞功能进行性下降 药物疗效不持久 治疗所带来的问题 体重增加 低血糖 治疗方案复杂化 耐受性,Gaede et al. NEJM 2003;348:38393,0,10,20,30,40,50,60,70,80,强化组,胆固醇 4.5 mmol/L,收缩压 130 mmHg,HbA1c 6.5%,p=0.06,p0.0001,p=0.001,常规组,8年后达到治疗目标的患者(%),Steno-2 研究,ADA & EASD (治疗2型糖尿病)共识 ADA指南(2009),Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,a.除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。 b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。,注：每次就诊强调生活方式干预和每3个月检测A1C直到A1C7%，然后至少每6个月检测一次，A1C7%时干预方式应该改变。,糖尿病药物分类及作用途径,血糖,食物,SGLT2=钠依赖性葡萄糖转运蛋白2， GLP-1=胰高血糖素样肽-1 ， DPP-4=二肽酰肽酶-IV,糖尿病的治疗药物,动物胰岛素,双胍类,纯化胰岛素,人胰岛素和半合成胰岛素,磺脲类 甲磺丁脲 氯磺丙脲 醋磺己脲 格列本脲 格列吡嗪 格列美脲,Lispro Aspart Glargine,-糖苷酶抑制剂 阿卡波唐 米格列醇,噻唑烷二酮类 罗格列酮 匹格列酮,DPP-4 胰高血糖素样肽1（GLP1）,氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物） 瑞格列奈 那格列奈,二甲双胍,1920s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s,什么是GLP-1?,一种由31个氨基酸组成的肽链 由胃肠道L-细胞分泌 通过进食反应分泌 (直接腔内刺激和间接神经刺激) 肠促胰素家族成员之一 肠促胰素是天然葡萄糖调节肽 GIP 是另一种肠促胰素,Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,肠促胰岛素通过对胰岛细胞功能的作用调节葡萄糖稳态,血糖控制,胃肠道,Alpha 细胞,Beta 细胞,摄取食物,GLP-1: 对胰岛细胞作用,rskov et al. Endocrinology 1988;123:200913. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348,胰岛细胞:,-细胞,-细胞,-细胞,二肽基肽酶 4 (DPP-4),Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:1925.,DPP-4 是一种prolyl oligopeptidase enzyme 家族的丝氨酸蛋白酶，有两种存在形式 膜结合 (广泛表达) 溶解,细胞膜,细胞质,N,N,C,C,Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:35853596; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE J Med Chem 2004;47:41354141.,肠道 GIP 和 GLP-1 释放,GIP和GLP-1 发挥作用,GIP (142) GLP-1 (736),GIP (342) GLP-1 (936),迅速降解 (分钟),进餐,DPP-4,DPP-4 抑制剂,DPP-4抑制剂在体内和体外均增加 GLP-1和GIP的生物学活性水平,磺脲类药物,主要药物 格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲 作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2% 不良反应 使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者 体重增加 注意事项 肾功能轻度不全者可选用格列喹酮 依从性不好者建议选择每日一次服用的药物,磺酰脲类降糖药治疗效果,大多数2型糖尿病患者开始应用时有效 空腹及餐后血糖可降低 HbA1c可下降12 随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效(效差) 每年约10患者失效(效差)；5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制 UKPDS：第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平,控释技术使口服降糖药进入每日服用一次的时代,什么是最合适血糖控制的 一天一次口服降糖药？,有效成份按需释放 保留快速起效的作用特点，增添一天一次的所有益处,达美康缓释片 第一个亲水基质剂型的口服降糖药,羟丙甲纤维素: 高粘度 低粘度,润滑剂,亲水型基质,颗粒,格列齐特 30 mg 磷酸氢钙二水合物 糊精-麦芽糖复合剂,硬脂酸镁 无水的胶体硅,格列美脲-新型磺脲类口服降糖药,Am. Pharmacother .1997; 31: 671-6,安慰剂 3 mg 亚莫利，每天2次 (BID) 6 mg 亚莫利，每天1次 (QD),血糖 (mg/dl),08.00 进餐,12.00 进餐,18.00 进餐,亚莫利一天一次与每天二次 的降糖疗效相同,双胍类药物,主要药物：盐酸二甲双胍 作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2% 其他作用： 减少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率 防止或延缓IGT向糖尿病的进展 不良反应: 单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖 罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒,噻唑烷二酮类药物,主要药物： 马来酸罗格列酮、盐酸吡格列酮 作用机制： 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5% 其他作用：马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病 不良反应: 体重增加、水肿、增加心衰风险 单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险 注意事项：监测肝功能,- 糖苷酶抑制剂,主要药物：阿卡波糖、伏格列波糖 作用机制： 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖 适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8% 其他作用： 防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病 可能降低IGT者发生心血管疾病的风险 不良反应: 胃肠道反应 单独服用通常不会发生低血糖,格列奈类药物,主要药物：瑞格列奈、那格列奈 作用机制及特点： 刺激胰岛素的早期分泌 吸收快、起效快和作