课件：乳腺癌内科治疗进展.ppt

乳腺癌的内科治疗进展,安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 郝吉庆,遗传表型的改变,恶性增殖,无控生长,微环境改变,侵袭与转移,分子靶向治疗,多学科集成的典范,乳腺癌治疗的前景,预防,新方法,诊断,21世纪乳腺癌,改进现有治疗方法,个体化治疗,乳腺癌治疗方案选择的思考,疗效,不良反应,21世纪肿瘤治疗的策略,“寻找与破坏” （Seek & Destroy）,“靶向与控制” （Target & Control）,Pro. Eschenbach （NCI）,A “smart” bomb & A “cluster” bomb,Dr. Nevin Murray,个体化治疗？,淋巴结? ER，PR? Her2/neu? TOP2a? Oncotype DX(21) Mammarprint(70) ?,化疗,内分泌治疗,靶向治疗,主要内容,化疗,新辅助化疗,维持治疗,新辅助化疗,可用于局部晚期浸润性乳腺癌患者的术前处理。 目的是缩小瘤灶并测试肿瘤对化疗的反应情况。 是目前肿瘤治疗中的一个热点,已经成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方案。 但存在很多问题和争论:,适应证? 1.局部晚期乳腺癌,淋巴结的情况、肿瘤的情况、Her-2的情况 ,有无保乳意愿。 2.对能手术治疗的患者是否适合新辅助化疗？,手术前化疗几个疗程?药物选择?,新辅助化疗的最终目的是提高PCR 国外的临床试验化疗用8个疗程，可能太长 目前无标准方案，需根据ER、Her-2状态等考虑。,新辅助化疗后是否需要术后辅助治疗? 目前没有共识。 1.对已完成全部新辅助化疗疗程，额外行术后辅助化疗，只在临床试验范围之内开展。 2.对ER（+）或Her-2（+）的患者，可以考虑术后靶向治疗或内分泌治疗。,3.对只接受一部分新辅助化疗的患者，如仅完成23个周期，则可考虑给予术后辅助化疗。 4.但对没有完成全部新辅助化疗即达到PCR的患者，是否应做进一步术后辅助治疗没有统一的意见。,术后辅助化疗,低,高,G1 T2 ER/PR +,年龄2,淋巴结 1-3 和 HER2 +, ER/PR - 或 淋巴结 4,淋巴结-, HER2 +, ER/PR - 或 LVI 侵润 淋巴结1-3且 HER2 -, ER/PR +,淋巴结-HER2 - LVI无,R I S K,R I S K,低,中,高,ST. GALLEN 2007,St Gallen 2007：乳腺癌危险因素的新定义,2009年NCCN乳腺癌临床指南中国专家观点,辅助化疗： 体现优先原则 应该权衡患者复发风险、治疗可能带来的毒性风险和获益。指南对于术后辅助化疗不再是往年的逐个罗列方 案，而是体现了优先原则。优先原则是综合考虑了疗效、毒性和治疗方案时间安排确定的。,TAC方案（多西他赛+阿霉素+环磷酰胺） AC（阿霉素+ 环磷酰胺）序贯紫杉醇的剂量 密度方案（2周方案） AC序贯每周紫杉醇方案 TC方案（多西他赛+环磷酰胺） AC方案,指南将术后辅助化疗方案分为2大类：优先选择方案和其他选择方案。 优先选择方案包括：,MBC的维持化疗,原因 不可治愈的疾病 姑息治疗，延缓疾病进展 延长患者生存时间 减轻疾病症状 改善患者生活质量,内分泌治疗的维持治疗获得推荐,术后内分泌维持治疗3-5年,HX (n=78) 8.2 25.5,X (n=78) 5.6 20.4,p value 0.034 ns,XL (n=198) 5.5 17.0,X (n=201) 4.2 15.2,p value 0.008 ns,1von Minckwitz et al, JCO in press; 2Lapatinib EMEA SPC, June 2008,X, Xeloda; L, lapatinib; HX, Herceptin and Xeloda,0.69,0.72,0.9,TTP HR (95% CI) Median, months Overall survival HR (95% CI) Median, months,GBG-261,EGF1001512,靶向维持治疗可以获益,靶向维持治疗推荐1年,CR PR SD,MBC一线化疗,转移性乳腺癌的治疗,6或8个周期化疗,延长治疗周期 是否可以获益？,维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？ 是不是所有药物均适合维持化疗？ 什么样的维持化疗可以使患者获益？ 如何选择适合维持治疗的化疗药物 ？,荟萃分析提示维持化疗可以延长生存,Breast Cancer Research and Treatment 81 (Suppl. 1): S49S52, 2003,维持化疗研究回顾,不是所有药物均适合维持治疗,A Snchez-Muoz,et al.Expert Rev. Anticancer Ther. 8(12), 19071912 (2008),MANTA1研究：紫杉醇的维持化疗,随机 分组,CR,PR,SD,459例MBC AT方案（阿霉素或表阿霉素联合紫杉醇） 一线治疗6-8个周期后,255例,紫杉醇 175mg/m2 每3周一次 共8个周期,观察,Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.,紫杉醇的维持化疗无PFS获益,Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.,PFS 紫杉醇 8月 观察组 9月,紫杉醇的维持化疗无OS获益，研究提前中止,Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.,OS 紫杉醇 28月 观察组 29月,每3周一次的紫杉醇 相对于AT的初始治疗 疗效不佳,GEICAM 2001-01研究: PLD（阿霉素脂质体）维持化疗,CR,PR,SD,研究设计 III 期临床研究 多中心 入选标准 MBC A T （表阿霉素序贯多西紫杉醇） 一线化疗后,. Rodrguez-Lescure, et al.Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 18S , 2007: 1007,随机 分组,PLD 40mg/m2 每4周一次 共6个周期,观察,PLD维持化疗PFS获益,% ProgressionFree Survival,P-value (log-rank test) = .0005 HR = 0.53 (95% CI, 0.37-0.76),Months,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,10,20,30,观察 中位PFS 10.16 月,PLD 中位PFS 13.22 月,. Rodrguez-Lescure, et al.Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 18S , 2007: 1007,什么样的维持化疗可以使患者获益？,患者 接受一线化疗后，达到完全缓解（CR)、部分缓解（PR)、或疾病稳定（SD) 患者的支持和较高的依从性 药物 有效 低毒 使用方便,几个疗程? 最佳治疗疗程仍值得探讨。,乳腺癌的靶向治疗,肿瘤靶向治疗的典型靶点,抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成,作用HER-1（EGFR）的药物 Gefitinib（易瑞沙） Erlotinib（特罗凯） Cetuximab （爱比妥） 作用HER-2（ErbB-2）的药物 Trastuzumab（赫赛汀） 作用HER-1&2的药物 Lapatinib（Tykerb） Neratinib （HKI-272）,曲妥珠单抗（赫赛汀）,是一种人源化单克隆抗体。 作用机制 1.与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖; 2.在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。,显色原位杂交法 CISH 与FISH检测结果相关性高,荧光原位杂交法 FISH 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 国内可此项检测单位少 价格较贵,HER2检测方法,免疫组织化学法 IHC 成熟的技术/经济,赫赛汀治疗晚期乳腺癌推荐方案,赫赛汀,联合 紫杉醇（每周）,赫赛汀 一线单药,联合 长春瑞宾,ORR:75%,ORR:35%,ORR:83%,联合 希罗达,ORR:53-62%,赫赛汀与化疗药物的相互作用,协同作用: 铂类 多西紫杉醇 去甲长春花碱 放疗 相加作用: 阿霉素 紫杉醇 环磷酰胺,2019/8/7,41,可编辑,HX（赫赛汀+希罗达） 联合 治疗HER2阳性MBC,XH联合方案治疗HER-2阳性MBC III期临床研究设计,希罗达（n=78） 1,250mg/m2 bid, d1-14, q3w,XH（n=78） 希罗达，1,250mg/m2 bid d1-14, q3w 赫赛汀，6mg/kg, q3w,患 者 随 机 入 组,前期接受包含赫赛汀的治疗 H+T治疗MBC(n=111) H单药或与其它非紫杉类药物联合治疗MBC (n=42) H+T辅助治疗（n=3),III期、随机二线治疗,主要研究目的: TTP 德国乳腺癌辅助治疗研究组/CECOG,von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025),HX方案延长TTP长达3个月,5.6,8.2,0 10 20 30 40,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,月,X (n=65) XH(n=62),危险比 = 0.69 Log-rank p=0.0338,疾病进展时间,von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025),评估概率,HX方案改善中位总生存时间延长25%,0 5 10 15 20 25 30 35 40 40,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,评估概率,PFS,月,von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025),XH (n=28) 25.5 19.0-30.7 0.78 0.13 0.26 X 20.4 17.8-24.7,中位数(月) 95CI HR P值 P值 单侧 双侧,HX方案特点,对于HER2阳性，且在接受赫赛汀治疗期间发生疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌有效； 耐受性良好。与其他化疗组合方案相比较，中性粒细胞减少及脱发的副作用较少 尤其适合于那些在治疗期间想维持日常活动的患者,脑转移患者继续使用赫赛汀可能延长生存,David Miles : SABCS 2007,拉帕替尼,Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于EGFR与HER2。,2007年3月由美国FDA批准上市 目前临床适应症：赫赛汀治疗失败的晚期HER2阳性乳腺癌，可联合卡培他滨使用。拉帕替尼 1250 mg/d 卡培他滨（希罗达）2000mg/m2/d d1-14 q3wk,Neratinib（HKI-272）,强效的、选择性、小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂(erbB-1, erbB-2, erbB-4) 特异性ATP结合位点 不可逆抑制剂: 使激酶失活，延长抑制时间 不影响表皮生长因子受体（ EGFR ）的表达 比可逆的抑制剂更为有效,HKI-272的疗效：201研究,A组：曾使用过赫赛汀(n = 66),B组：未使用过赫赛汀(n=70),ErbB-2+ (FISH) 晚期 /转移性乳腺癌 3-5线化疗 非随机,N = 136,HKI-272剂量 240 mg/天,贝伐单抗,Bevacizumab（Avastin）,血管生成在乳腺癌发生、发展过程中的作用 促进增生向恶性的转化 促进原位瘤的生长 瘤细胞进入循环并着床 促进转移瘤生长 VEGF的水平与预后差和恶性肿瘤进展有关 抑制血管生成能抑制乳腺癌生长与转移 乳腺癌细胞能够分泌VEGF，刺激血管内皮细胞的增殖，增加微血管的通透性,贝伐单抗单药治疗乳腺癌的II期临床研究,462 例患者入组 卡培他滨单药治疗或者卡培他滨联合贝伐单抗 贝伐单抗: 15 mg/kg 每3周. 卡培他滨: 2,500 mg/m2 d1-14，每3周 联合贝伐单抗的患者获得更高的缓解率 (19.8% 和 9.1%) PFS和OS没有显著提高 (PFS: 4.9 v 4.2m；OS:15.1 v 14.5 m) 贝伐单抗并不增加卡培他滨相关的毒性，也没有出现SAE 贝伐单抗相关的AE： 高血压 (17.9%v0.5%) 蛋白尿 (22.3%v7.4%) 血栓形成 (7.4%v5.6%),贝伐单抗 + 卡培他滨：III期临床,随机分组,紫杉醇+ 贝伐单抗,紫杉醇,28天周期: 紫杉醇 90 mg/m2 d1, 8，15 贝伐单抗 10 mg/kg d1，15,Miller. ASCO 2005,紫杉醇贝伐单抗一线治疗乳腺癌 随机III期临床试验：E2100,E2100的初步结果,月,总生存率,HR = 0.674 (0.495-0.917) Log Rank Test p = 0.01,Miller. ASCO 2005,E2100的总生存分析,RIBBON-1: 对HER-2阴性的MBC， 一线采用化疗 Avastin的III期临床试验,Xeloda (1,000mg/m2 b.i.d. x 14d) 含蒽环类的化疗方案 (AC, EC, FAC, FEC) 紫杉类 (docetaxel 或白蛋白包裹的 paclitaxel) 安慰剂或 Avastin (15mg/kg q3w) 主要研究终点: PFS,Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),研究者选择方案,Xeloda, taxane, or anthracycline,未治疗的 MBC (N=1,237) 分层: 无病间期 辅助化疗 转移灶数 Xeloda, T 或 蒽环,二线化疗 + Avastin,治疗至疾病进展,RANDOMISE 2:1,Xeloda + Avastin (n=415),Xeloda + placebo (n=207),T/anthra + Avastin (n=409),T/anthra + placebo (n=206),一线 Avastin 联合 Xeloda 显著改善 PFS,PFS estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30,Months,5.7,8.6,*意向治疗人群(ITT),Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),一线 Avastin 联合 Xeloda 显著增加ORR*,*Includes ONLY patients with measurable disease at baseline,ORR* (%),35.4,23.6,Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),p=0.0097,Measurable disease, n (%),161 (78.2) 325 (79.5),完全缓解 部分缓解,0.6%,2.2%,一线 Avastin 联合化疗: 生存时间,Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),索拉非尼,是一种口服的抗增殖和抑制血管生成的多激酶抑制剂，作用VEGFR-1,2,3, PDGFR-b, RAF, KIT, FLT-3 已经被批准用于肾癌和肝癌的治疗 有数据表明，索拉非尼联合治疗乳腺癌的化疗药物(如卡培他滨)是安全的,1. Schneider BP. et al. JCO. 2005, 23:1782-1790; 2. Awada A, et al. Eur J Cancer. 2008; 4(suppl 12):33;,多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 丝氨酸/苏氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf1,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004; 64:7099-7109.,同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,索拉非尼-Raf/MEK/ERK信号通路的 多靶点多激酶抑制剂,索拉非尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的II期随机双盲安慰剂对照临床研究,索拉非尼400 mg bid 卡培他滨1000mg bid 14天/21天（N=115）,纳入标准 局部进展或转移性乳腺癌 HER-2阴性 2次既往化疗 排除脑转移病人,主要终点 PFS 次要终点 OS TTP ORR,SOLTI-0701,安慰剂 卡培他滨1000mg bid 14天/21天（N=114）,N=220,Abstract 3LBA, Presedential session III, ESMO 2009,病人入组标准和评价,主要入组标准 18岁 HER-2 阴性乳腺癌 局部晚期或转移性乳腺癌 之前接受1个化疗方案 允许之前接受过激素治疗和放疗 ECOG 0-1 无脑转移 疗效评价 前24周每6周评价一次，之后每9周评价一次,病人基线特征,SOLTI-0701: 既往治疗,Baselga J, et al (Abst 3LBA),SOLTI-0701: 有效性,Baselga J,