课件：风湿病总论大课ls课件.ppt

风湿病的概念,1、风湿病是机体结缔组织炎性病变 及免疫功能异常为主的一类疾病。 2、风湿病多属自身免疫病或结缔组织病。 3、旧称胶原病。,骨科,呼吸,血液,肾内,心内,风湿病,免疫学,皮肤,内分泌,风湿病与其它学科的关系,风湿病的分类(1)（ACR, 1993）,分 类 疾 病,. 弥漫性风湿病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等 . 伴脊柱炎的关节炎 AS、RS、PSA等 . 骨关节炎 原发性、继发性 . 感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关节炎 V. 代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、 相关风湿病 Whipples 病,. 肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 . 神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良 . 骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死 . 关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎 . 其它有关节表现 复发性风湿病、绒毛结节性 的疾病 滑膜炎,风湿病的分类(2)（ACR, 1983）,分 类 疾 病,风湿病的病因,感染：病毒、细菌、衣原体等 环境：潮湿、寒冷、紫外线等 内分泌：雌孕激素失调 免疫紊乱：T、B细胞亚类异常 遗传：HLA-DRb1、 HLA-DRb2、DR3、 TCR-Vb 3、14、17,风湿病易感基因 (1),疾病,HLA基因,频率 (%),患者 对照,相对危险度,强直性脊柱炎 赖特综合征 肠病性关节炎 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 白塞病,B27 B27 B27 DR4/DR1 DR2 DR3 B51,90 70 50 70 45 50,8 8 8 30 20 25,90 40 10 6 3.5 3,不同种族类风湿关节炎和 正常人DR4的检出率,美国白人 美国黑人 英国人 法国人 挪威人 墨西哥人 日本人 以色列犹太人 科威特人 我国汉族人 北京地区 上海地区 沈阳地区,56-57 40 65 58 64 64 66 37 41.6 51.4 46.6 53.6,28-24 10 34 18 35 35 39 39 23.2 24 16.5 25,2.9-5.8 5.41 3.27 6.25 7.4 7.4 2.8 1.3 2.7 3.1 3.5 3.4,RA患者(%) 正常对照组(%) RR,含RA基因型共同序列的几种蛋白质片段,蛋白质来源,DR1*0401 EBVgp110 E coli(draJ) B. ovis C. crescentus L. lactis R. fredii H. influenzae,DLLEQKRAAVDTYC QNQEQKRAAQRAAG LTDSQKRAAYDQYG LKDPQKRAAYDRFG LSDSQKRAAYDRFG LSDEQKRAAYDQYG LKDPQKRAAYDRYG LGVDQKRAAYDQYG,氨基酸序列,RA共同表位(QK/RRAA，SE)与RA患者骨质破坏的关系(395例, 病程2年),分组,例数,骨质破坏例数,RF+ RF- RF+/SE+ RF+/SE- RF-/SE+ RF-/SE-,118 241 80 34 134 106,77(65%) 69(29%) 54(68%) 19(56%) 52(39%) 17(16%),风湿病的特征性表现,1、皮疹 2、粘膜溃疡 3、皮下结节 4、腊肠指 5、皮肤硬化 6、多浆膜炎 7、关节炎/痛 8、晨僵,风湿病的共同特点,1. 反复发作 2. 全身症状：发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋 巴结肿大等 3. 多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、 血液、骨关节等 4. 血清学检查：多种自身抗体，如ANA等,SLE修订的分类标准 (ACR, 1982),1、颊部红斑 2、盘状红斑 3、光过敏 4、口腔溃疡 5、关节炎 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常：抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞1500或血小板 103/mm3 10、免疫学异常： LE细胞+或dsDNA抗体+或Sm抗体 +或梅毒血清试验假阳性 11、抗核抗体阳性,* 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。,1987年修订的RA诊断标准,1、晨僵至少1小时（6周）。 2、3个或3个以上关节区同时肿胀或 积液（6周）。 3、腕关节或掌指关节或近端指 间关节肿胀（6周）。 4、对称性关节肿胀（6周）。 5、皮下结节。 6、手和腕关节的X线改变。 7、类风湿因子阳性（该滴度在正常人 的阳性率5%）。,* 具备4条或4条以上，可诊断RA,系统性硬皮病(PSS)诊断标准 （1980年，ARA） 1、主要条件 近端皮肤硬化 2、次要条件 a、指趾硬化 b、指腹凹陷性疤痕或变薄 3、双下肺纤维化 诊断：具备主要条件或两条以上次要条件。 敏感性97%，特异性98%。,强直性脊柱炎诊断标准 （修订的纽约标准，1984） 1、下背痛3个月 2、腰椎活动受限 3、胸扩展度受限 4、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧3-4级） * 具第4项及1-3中之一项可诊断,反应性关节炎（ReA） 1、 感染史或实验室感染证据 2、 关节炎（非对称性、下肢多发） 3、 除外其它关节炎（如感染性、晶体性、 风湿性） * B27可阴性、 可无眼炎、皮疹等关节外表现,未分化型脊柱关节病(UDSA) 诊断标准（ESSG，1991年） 炎性脊柱痛或非对称性关节炎或下肢关节炎, 加下列条件之一： 1、家族史（AS，PsA, Reiters, ReA） 2、银屑病 3、炎性肠病 4、尿道炎、肠炎或宫颈炎史 5、双侧臀部交替疼痛 6、肌腱端病 7、骶髂关节炎,混合性结缔组织病(MCTD),1、症状 （1）雷诺氏现象 （2）手指和手肿胀 2、抗nRNP抗体阳性 3、混合表现 （1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、 面部红斑、白细胞及血小板减少 （2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺 功能下降、食道功能障碍 （3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电 图示骨源性损害 * 符合症状之一 + nRNP抗体阳性 + 混合表现 之一者可诊断。,干燥综合征(SS)诊断标准,一、原发性干燥综合征 1. 眼干症状及体征： (1) Schirmers实验+ (2)角膜荧光染色+ 2. 口干症状及体征： (1)腮腺流量减低 (2)唇腺活检阳性(1分) 3. 实验室指标： (1) RF1:320 (2) ANA1:320 (3) SSA 或 SSB抗体阳性 二、继发性干燥综合征 RA、SLE、PM、PSS合并干燥综合征。 三、除外其它原因引起的眼干，腮腺肿大。 * 肯定诊断：1 + 2 + 3中之一项。,白塞氏综合征诊断标准,1、反复口腔溃疡：每年发作三次以上。 2、以下条件中两项以上： （1）外阴溃疡 （2）眼炎 （3）皮疹：毛囊炎、结节性红斑 （4）皮肤针刺反应,皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975),1、对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退 2、肌活检阳性 3、肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT 4、肌电图示肌源性损害 5、典型皮疹 具备1-4项者可诊断多肌炎 具备1-4中3项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎,成人Stills 诊断标准 （Cush，1987年） 1、发热（39） 2、关节痛或关节炎 3、RF1:80 4、ANA1:100 a. WBC15, 000/mm3 b. Still皮疹 c. 胸膜炎或心包炎 d. 肝肿大或脾肿大或全身淋巴结肿大 诊断：具备1-4项及a、b、c、d中的两项,未分化型结缔组织病(UCTD) 诊断条件： 1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或 体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节 炎、口腔溃疡等。 2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体 * 不符合任何一种风湿病的诊断,风湿病的实验室检查,1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、RNP、 SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、 角蛋 白抗体、抗核周因子、抗SA抗体、抗 m-DNA抗体。 2、细胞表面分子：HLA-b1(DR4/DR1)、 HLA-B27。 3、急性时项反应物：ESR、CRP、AAG。,抗核抗体的分类,1. 抗DNA抗体,抗双链DNA (dsDNA) 抗体 抗单链DNA (ssDNA) 抗体 抗左旋DNA (z-DNA) 抗体,2. 抗组蛋白抗体,总组蛋白抗体（AHA） H1、H2a、H2b、H3、H4,3. 抗非组 蛋白抗体,抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。,抗着丝点抗体(ACA),4. 抗核仁抗体: 抗5rRNA、核小体、U3nRNP、Nor-90抗体。,5. 抗其它细胞成分: 线粒体、中心体、肌动蛋白等。,2019/8/5,29,可编辑,风湿病的自身抗体(1) 类风湿关节炎（RA）,隐性类风湿因子 RA33/36抗体 SA抗体 角蛋白抗体 抗核周因子抗体 抗CCP抗体 RA相关核抗原(RANA)抗体 P68抗体,敏感性(%) 特异性(%),50 25-45 37 33 48-92 60-70 60-90 70,70-90 99.6 78-97 87-95 70-90 98 87-90 92,名 称,风湿病的自身抗体(2) 系统性红斑狼疮（SLE）,抗 体 敏感性（%） 特异性（%）,抗核抗体 (ANA) dsDNA抗体 组蛋白抗体 Sm抗体 U1-RNP抗体 SS-A (Ro) 抗体 SS-B (La) 抗体 磷脂抗体 PCNA抗体 膜DNA抗体 核小体抗体 抗端粒抗体,80 95 50 99 87-94 70 40 75 95 97 92 87,99 70 30-80 25 50 25-35 15 20-40 5 80 85 71,风湿病的自身抗体(3),干燥综合征（SS） 硬皮病（PSS） 皮肌炎/多肌炎（DM/PM）,SSB抗体 SSA抗体 抗核抗体（ANA） 类风湿因子（RF） a-胞影蛋白抗体（AaFA） RNP抗体 Scl70抗体 抗着丝点抗体（ACA） 抗核抗体（ANA） PM-1抗体 Jo-1抗体 抗核抗体（ANA）,风湿病的自身抗体(4),血管炎 抗磷脂抗体综合征 混合性结缔组织病 （MCTD）,抗中性粒细胞浆抗体 （ANCA） 抗磷脂抗体（Acl） 狼疮抗凝物质 U1RNP抗体（70kd） 抗核抗体（ANA）,风湿病的其它检查,1、急性时相指标： ESR ASO 对类风湿关节炎无诊断意义 CRP 2、遗留标志： HLA-B27 HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1） 3、影像学： X光、CT、MRI,风湿病的诊断依据,1、临床特征： （1）发热 （2）皮疹 （3）关节痛/炎 （4）浆膜炎 2、辅助检查： （1）自身抗体 （2）遗传标记HLA-DR4 （3）影像学,* 病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准,1980S, 1990S,1. 强调NSAIDS缓解症状 2. 早期不用DMARDS 3. 过分强调MTX、SSZ 的副作用 4. 激素及免疫抑制剂应 用不规范,1. 早期应用DMARDS 2. MTX、SSZ、HCQ - “The top three” 3. DMARDS 联合治疗 4. 对激素、免疫抑制剂及 免疫净化再认识 5. 新的生物及免疫制剂出现,风湿病治疗策略的转变, P. Brooks,风湿病治疗原则,1、早期治疗 2、方案个体化 3、联合治疗：a、一线和二线药联合 b、二线药之间联合 c、药物与免疫净化联合 4、功能锻炼 5、病人教育,风湿病治疗分类,非甾体类抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、 选择性抑制剂 慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶 、羟氯喹等 免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱诺华 糖皮质激素（激素） 免疫及生物学治疗 1、靶分子治疗 (HLA、TCR疫苗及基因治疗) 2、免疫净化（免疫清除、免疫重建） 3、免疫调节药 抗痛风药 软骨保护剂 中草药,风湿病的治疗(1) 一、非甾体抗炎药（NSAIDS） 传统的NSAIDS 双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、 萘普生、布洛芬、奥湿克 倾向性COX2抑制剂 萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、 尼美舒利、依托度酸 选择性COX2抑制剂 西乐葆（Celecoxib，塞来昔布） 万络（Rofecoxib，罗非昔布） COX189,非甾类抗炎药,新剂型：,肠衣片：扶他林 缓释片：意施丁(消炎痛)、英太青（双氯芬酸） 肠溶微粒胶囊：戴芬（双氯芬酸）、奇诺力 （舒林酸、枢力达）、瑞力芬、麦 力通（萘丁美酮） 复方剂型：奥湿克（双氯芬酸+米索前列醇） 外用型： 优迈霜、扶他林乳胶剂、芬必得乳胶剂,风湿病的治疗(2) 二、慢作用抗风湿药（SAARDS）或称改变 病程的抗风湿药（DMARDS） 柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、瑞得、青霉胺 三、免疫抑制剂 甲氨喋呤、来氟米特、环磷酰胺、骁悉、 环孢菌素A、硫唑嘌呤,慢作用药的选择,1、单用 柳氮磺胺吡啶（SSZ） 2-3g/日 氨甲喋呤（MTX） 7.5mg/周 羟氯喹（HCQ） 0.4/日 青霉胺（Pen） 0.5-0.75/日 金诺芬（瑞得） 6mg/日 2、联合用药 SSZ+MTX，HCQ+MTX SSZ+HCQ， SSZ+MTX+HCQ,DMARDS 联合治疗的应用原则,1. 早期: 早期采用 DMARDS联合治疗; 预后良好 早期控制病情。 2. 联合: 适用于多数重症患者(如:多关节受累、 长期不能缓解、RF+、SE+等)。 3. 个体化治疗: 根据病情及对药物的反应等。 4. 上台阶方案: 分别依次加药，避免或减少 不良反应。 5. 激素辅助: 必要时。,激素在RA治疗中作用的再认识,1. 强调小剂量激素（7.510mg/日），并尽早 治疗减量。 2. 不应单用激素而无DMARDS。 3. 在用激素量较大时加用钙及维生素D。 4. 严格掌握适应症： （1）正规治疗无效 （2）血管炎患者 （3）“Bridge”作用 （4）局部应用 5. 激素可否作为起始治疗意见不一。 6. 激素对骨质侵蚀的作用再评价。,风湿病的治疗(3),风湿病的治疗(4) 五、免疫及生物制剂 细胞因子及其受体抑制剂：Enbrel 多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1） T细胞疫苗 基因治疗（IL4、IL11 etc） 经口耐受（CII） 六、免疫清除与重建 免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植,新型免疫及生物制剂,药 名 爱若华 (Leflunomide, 来氟米特) 恩利 (Enbrel) (Entanercept) 安必丁 (Diacerein, 双醋瑞因) 泰克立姆 (Tacrolimus, FK506),成 份 小分子化合物 可溶性TNFa受体 IL-1抑制剂 真菌代谢产物， 大环内酯类结构,临床应用 类风湿关节炎 类风湿关节炎 骨关节炎、RA? 器官移植、 RA、白塞病,来氟米特（爱若华）,作用机理：通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶抑制嘧啶形成，进而干扰DNA合成。 临床应用： 用法：50mg/日，三天后改为10-20mg/日，连续服用。 疗效评价： 缓解症状：与柳氮磺吡啶1.5-3g/日或甲氨喋呤7.5-15mg/ 周的疗效类似（Smolen, Lancet, 1999） 减缓骨破坏：优于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤（随访一年， Weirblatt, A Smolen , Lancet, 1999) 不良反应：与甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶类似，少于环孢菌素A 和环磷酰胺。 主要有恶心、上腹不适、头晕、皮肤搔痒、脱发、 肝酶升高，但很少有肺纤维化。,骁悉（霉酚酸酯）,作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷 形成，而影响DNA的合成。 临床应用：SLE、狼疮性肾炎、 IgA肾病、器官移植 用 法：1.5g/d，2-3个月后改1.0g/d，连续3-6个月后可 改维持量（0.75-1.0g/d）。 疗效评价：可能与环磷酰胺相仿，但不良反应相对较少。 骁悉（1-1.5g/d）+甲强龙（1g/d）CTX （0.75-1g/m2）+甲强龙 骁悉可能对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。 不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。,羟氯喹在类风湿关节炎 治疗中的应用,1. 临床应用: 国外 -30年; 国内2年。 2. 疗效: 有效率53-78%; 适合联合用药。 轻者: HCQ + MTX, HCQ+SSZ 重者: HCQ+MTX+SSZ 3. 用法: 200mg, 2次/日, 维持量: 200-400mg/日。 4. 不良反应: 上腹不适, 头晕, GPT升高, 血象, 视网膜病变。 *1207例，剂量6.5mg/kg/d，无视网膜病变发生。 *可能减低MTX对肝脏的影响。,J Rheumatology 1997; 24:1896-902,免 疫 净 化,误区(1980s): *免疫清除滥用 (适应症及方法)。 *忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解, 但不能控制RA的发展。 1、免疫清除 (1) 血浆置换: 部分血浆清除。 (2) 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸附免疫球蛋白, 巨噬细胞, 单核细胞， 或单个核细胞。 *(4) 选择性细胞清除: 选择性去除单个核细胞等。 2、免疫重建 干细胞移植,免疫吸附/细胞清除对顽固性RA 治疗作用的评价,1. 疗效： 免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性RA有明 显疗效，副作用少。 2. 适应症：严格选择适应症 (正规治疗无效, 免疫球蛋 白明显增高, 多种自身抗体阳性, 非晚期患 者, 无重要脏器受累等)。 3. 方法： 1次/W4 - 8；或每日一次3。 4. 联合治疗：联合DMARDS治疗, 或CTX小冲击， 既有近期疗效，又可能取得远期的效果。 D. Furst, A&R, 1999 J. Bertram, J Rheum.1999 B. Weissman, J Rheum. 2000,干细胞移植治疗RA效果评价,C