上市前药物临床安全性评价和风险评估

上市前药物临床安全性评价与风险评估审评五部 杨焕2007年12月（一）-国内外药物不良反应监测的历史与发展摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。 20世纪是药物蓬勃发展的时期, 随着30年代青霉素的开发，各类新药层出不穷,药品作为防治与诊断疾病的重要手段,在保障人类健康方面发挥着越来越重要的作用。但药品具有两重性,一方面可以防病治病,促进患者生理机能的恢复,另一方面也可能引起危害人体的药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR），同时给社会、家庭造成沉重的经济负担。据评估, 中国每年约有5000万人住院, 其中至少250万人(20%)是因ADR住院, 50万人是严重的ADR, 每年约死亡19万人, 从而增加医药费40亿元。 加强药物不良反应监测和安全性监管，利弊权衡药品风险，对于保障公众安全、有效合理用药是十分必要的。一、药物不良反应监测发展史的重要阶段1. 药物不良反应监测和报告制度的形成在新药发展史上,由于当时药物临床前药理学/毒理学研究及临床研究的认识水平的局限性和药品监管系统不尽完善,造成临床应用中出现患者中毒,致残,甚至死亡的现象。20世纪典型的重大药害事件有30年代的磺胺酏剂事件和60年代的沙利度胺(反应停)事件。磺胺酏剂事件引发美国政府对其联邦食品药品法规修订,强调药品上市前必须进行毒理研究,药品生产者必须把安全性资料报告FDA进行审批,由此全球开始关注药品安全性问题。反应停事件引发新一轮对药品安全性的关注和研究,许多国家政府为此修订相关注册的法律法规。此后还有异丙肾上腺素喷剂引起致命性心律失常、氨基比林引起粒细胞减少、氯碘羟喹引起急性脊髓视神经病变、己烯雌酚引起下一代少女阴道癌、氯霉素和保泰松引起再生障碍性贫血等，这些事件也说明,即使按法规要求进行了上市前安全性评价,对新药临床应用安全性有了基本认识的情况下,仍然存在着临床用药风险。人们逐渐认识到,不仅药品上市前要进行严格的安全性评价,对上市后的药品也应进行ADR监测,至此各国开始实施ADR报告制度，这是人类对ADR认识的一次飞跃。 ADR的报告和监测,国际上通称为ADR志愿报告系统(spontaneous reporting system)。欲发挥这一体系的预期作用,取决于ADR监测实践中,ADR报告率的高低和报告的质量。 2. 药物不良反应监测的国际合作模式 随着药品使用的国际化,人们认识到,药品不良反应监测需要国际合作。1962年,一些世界卫生组织(WHO)成员国提出,WHO应该制定一个国际合作计划,在药品安全性、有效性方面进行经常性的信息交流,以保护各国人民的用药安全。WHO于1968年制定了国际药品不良反应监测计划, 并成立WHO协作组。1970年迁日内瓦更名“世界卫生组织药物监测中心(WHO Drug Monitoring Centre) ”,1978 年再迁瑞典乌普萨拉更名为“世界卫生组织国际药物监测合作中心”, 简称乌普萨拉中心(UMC) 。UMC的成立是ADR 监测的又一个重要阶段,它标志着药品ADR监测国际合作的开始。 WHO国际药物监测规划（International Drug Minitoring Programme）和UMC已联合建立一个系统用来评估疫苗的安全性，以促进全球更有效的信息交流。 3. 药物不良反应监测同时强化安全性监管 继反应停事件后,各国政府纷纷通过立法,完善药品监督管理措施,加强了对药品安全性评价的规范和要求。由于ADR志愿报告制度难以正确判断因果关系和ADR的发生率,且漏报率较高,美国食品药品管理局（FDA）在1985 年修改有关法律程序和管理文件,要求企业必须对严重和新发现的ADR在15日内报告,其他的ADR需提交药品上市后年度定期安全性汇总报告（PSURs）。此后,英国、澳大利亚等国家也作出规定,强调志愿报告和法定报告并存形式,这是ADR工作的又一里程碑。 发达国家如美国FDA对于药品安全性监管有一套严密的工作程序,它要求药品生产企业、医疗卫生机构、零售药房、私人诊所等对出现的ADR, 均要报告FDA 药物安全办公室(ODS),FDA对于出现非预期严重不良反应的药品,要求进行风险评价和利弊权衡。当风险大于获益时,采取从市场上撤消或召回、限制使用或修改说明书(标签)和黑框警告等风险控制措施。FDA对于药品紧急召回或暂停药品生产销售多是由于该药品出现质量问题或出现安全性突发事件,当药品此类安全性隐患引起社会广泛关注,并且该产品安全性信息不充分,不足以评价风险效益比（利弊权衡）时,则采取撤市（Withdrawal）方式以等待更多研究资料的结果。 自加强药品安全性监管以来，19802001年FDA宣布从美国市场上撤回了20种处方药，如舒洛芬、芬氟拉明、特非那丁、苯丙醇胺、西立伐他汀等。据不完全统计，在19601999年期间,全球已有121个处方药,因安全性问题而撤离市场。 近年影响较大的撤市产品有，2004年9月在全球范围内治疗类风湿关节炎的COX2抑制剂万络（罗非昔布）；相继还有COX2抑制剂伐地考昔( valdecoxib, Bextra)和糖尿病治疗药物曲格列酮；2006年5月从美国和加拿大撤市了喹诺酮类( 沙星类)抗菌药品加替沙星片剂和注射剂；2007年胃肠道疾病治疗药物“泽马可”（马来酸替加色罗）撤市；治疗晚期肺癌药物易瑞沙( Iressa)）在欧洲自动撤市。 在生物技术药物方面，2004年11月,美国FDA批准Biogen Idec公司生产的一种治疗多发性硬化症的新药那它珠单抗(natalizumab, 商品名:Tysabri) ,由于出现了一种罕见的中枢神经系统严重不良反应(进行性多病灶脑白质病)和患者死亡,上市仅3个月就宣布从市场撤出并停止使用；另外治疗类风湿关节炎药物英夫利昔单抗( infliximab) ,上市后发现有严重的肝脏毒性,还可能出现白细胞、粒细胞和全血细胞减少,引起严重感染危及生命或死亡，FDA要求企业对其说明书作出修改和加黑框警告。 2005年4月7日FDA向公众和医疗机构发布了对21种非甾体抗炎药(NSAIDs)上市销售的警示:包括所有选择性环氧化酶 (COX2)抑制剂和非选择性(传统)非甾体抗炎药(包括处方药和非处方药), FDA要求生产厂商修改其使用说明书,加入黑框警告,提醒使用这些药物存在增加心血管疾病和胃肠道出血等的潜在风险。在这之后FDA网站上不断发布了许多药品的安全警告。其目的是指导非甾体抗炎药谨慎和合理地使用,在保证治疗效果的同时,将风险降至最小。 FDA对药品可能产生的不良反应增加说明书中黑框警告的方式是相当常见的风险管理措施,警告的目的是让医师和公众知情,按照说明书结合黑框警告来使用尽量避免可能出现的相关风险，属于风险管理中风险最小化的手段之一。 4. 药物警戒的开展和药物流行病学的应用 随着医学模式的转变, 20世纪80年代诞生一门对药品上市后监测有重要意义的新兴学科药物流行病学(pharmacoepidemiology,PE)。药物流行病学是临床药理学(clinical Pharmacology,CP) 与流行病学(epidemiology,EP) 相互渗透而发展形成的一门交叉学科，是一门应用流行病学原理与方法,为社会提供更大范围人群的药物使用信息,并提供有关药物在人群应用的利弊分析(risk/benefit ratio),为药品上市后监测(postmarketing surveillance) 、上市药品再评价(reevaluation) 及临床合理用药(national drug use) 提供决策依据。 药物流行病学这门学科的形成,起源于药物警戒的开展，药物警戒又属于药物流行病学的分支学科。1974年，法国科学家首次提出药物警戒这一概念。1992年，法国药物流行病学家Begaud正式给出药物警戒的明确释义：防止和监测药物不良反应的所有方法不应仅仅限于针对上市后的药品，应该包括上市前的临床试验甚至于临床前试验研究阶段。药物警戒可以借用药物流行病学的方法，在实验室里进行或使用动物模型去探索和确定不良反应的机制，对不良反应准确归因的目的有助于决策，包括临床上确定合理的治疗方案，药品管理机构可据此确定是否许可药品上市，并对上市后的安全性采取相应控制措施。这一定义说明，药物警戒贯穿于药物研发过程的始终，即从新药的研究设计就开始着手。 在2002年，WHO进一步完善了药物警戒的定义：药物警戒是有关药物不良反应的检出、评价、认知和防范以及任何其他药物相关问题的一系列科学与活动，它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。药物警戒的范围已从一般化学药品扩展到生物制品、疫苗、血液制品、传统中草药及医疗器械等。 在新药研发上市前终止原因的分析资料中显示，安全性方面主要有20.2临床安全性和19.4毒理学两方面原因，占有可观的比例。其余22.5是由于有效性不能接受而停止开发，21.7是投资考虑，多因素占10，其它占5。针对安全性的主要问题，研发者的主要目标应集中在临床前研究如何最好的预测临床研究的结果，即提高体外与体内试验、动物与人体试验的相关性，通过动物试验以及体外试验的药物警戒措施，尽可能的降低临床试验中受试者的风险。 2006年3月英国TGN412事件也很好的说明了在临床前和临床试验期间加强药物警戒的必要性。TGN412为拟开发用于治疗白血病和自身免疫疾病的静脉注射用单抗药物，在英国Northwick Park Hospital进行的该药首次人体临床试验中，全部六例受试者都出现严重的多器官衰竭，并进行了ICU（Intensive Care Unit）治疗。 虽然欧盟在2005年11月发布和实施了人用药品风险管理系统的使用指导原则，指导注册申请人(MAAs)和销售许可证持有者(MAHs) 如何提供药物警戒和风险管理的资料以满足对新药风险管理的要求。但此后为了吸取TGN412事件的教训，降低首次人体临床研究中安全性风险，EMEA立即又组织起草了甄别和降低研究用药物（IND）首次人体临床试验风险的策略指导原则（STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST-IN HUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS）, 详细介绍了如何通过非临床评价（药物质量控制和临床前药理毒理评价）和临床评价来控制首次人体试验的安全性风险的主要思路和对策。 WHO特别指出建立可靠的药物警戒对所有国家实施公共卫生及合理、安全、经济、有效地用药,十分必要。因此，在进一步关注生活质量、提高健康水平的21世纪，更需理解和贯彻WHO提出的药物警戒工作目标，即改善药物和辅助药物应用相关的患者临床护理(patient care) 及用药的安全性,改善与临床用药相关的公众健康问题,评价临床用药的效益与风险,加强药物警戒的教育、培训以及与广大公众的有效交流,以促进临床合理使用。二、国际上与药物不良反应监测相关的重要组织1. 世界卫生组织国际药物监测合作中心(UMC)WHO成员国由最初10个国家发展到目前70余个国家参加,主要职能是: 收集药品不良反应病例报告; ADR监测方法的研究和开发; 信息反馈; 教育和培训。我国于1998年3月正式加入了该合作计划。WHO药品监测合作计划组织最初目标是发现临床试验阶段未能发现的罕见药物不良反应,主要针对预防、诊断、治疗或调节生理功能的药品,及监测在正常用法用量下出现的有害的非预期的不良反应,现在监测范围已扩大到药物警戒,即监测所有可能影响药品安全性的因素, 包括超剂量服用,滥用,错用等所致不良反应。 2. 国际医学科学组织委员会(CIOMS) CIOMS是由WHO和联合国教科文组织于1949年建立的非营利性国际组织。其主要工作目标为发起和促进生物医学领域的国际活动,保持与联合国及其分支机构的合作关系,并为国际生物医学团体的学术研究和科学利益服务。1987 年开始建立ADR报告制度,从1990年后制定了CIOMS 8种规范性文件。它的整个报告体系从ADR定义、报告表设计及工作程序与WHO的合作计划都有所区别。它不仅收集有一定因果关系的ADR和没有明显因果关系的不良事件（AE），还收集正常用法用量下的ADR和超剂量用药、药物误用、药物滥用情况下的AE。其中主要收集严重、新发的ADR ,对其它的药物AE只作一般性要求。并且规定制药企业进行报告,强调药物与ADE之间的因果关系分析如药物流行病学调查研究,还主张强化对药品进行综合性评价和利弊权衡。 3. 人用药品注册技术要求国际协调会(ICH) ICH 由欧盟、美国、日本三方的药品注册和工业部门组成,主要的任务是协调三方在药品注册时的一些共同的规范性文件,以便数据共享和相互认可。目前在已形成的56个规范性文件中有21个文件涉及到ADR/ADE ,其中E2a 、E2b 、E2c 、E6 、E14、M1 、M2 M3等文件都涉及到药品安全性评价和术语等。并且对严重ADR/ADE ,快速报告等概念及程序作了要求,其大量工作得到了WHO的认可，ICH对于药品注册的国际技术要求大多数来自CIOMS工作组的建议。 此外,还有其它国际组织,如欧盟专利药品委员会(CPMP) 、欧洲药品监测学会( ESOP) 、国际药物流行病学会( ISPE) 、药品信息学会(DIA) 等也开展了ADR 监测工作。 三、我国药物不良反应监测的开展 我国的药物不良反应监测于20世纪80年代末期开始进行试点，此后卫生部在中国药品生物制品检定所成立了“药品不良反应监测中心”，并开展了相应的工作。1998年3月，我国正式加入了WHO国际药品监测合作中心并成为第68个成员国。1998年4月，国家药品监督管理局（SDA）成立以后，组建了专业技术机构国家药品再评价中心（CDR），使得我国药物不良反应监测工作进入了快速发展阶段。1999 年颁布药品不良反应监测管理办法(试行),标志我国正式实施药品不良反应报告制度。2001年11月,国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立。截止到2002年12月底，31个省、自治区、直辖市均成立了本地区药品不良反应监测中心，加上军队ADR 监测中心，共有32个省级ADR监测中心，并且50%以上的省、自治区、直辖市还成立了本地区的二级ADR监测机构，国家药品不良反应监测技术体系框架基本建成。其间，2001年建成覆盖全国的国家ADR监测信息网络系统，这为中国的ADR的监测工作提供了现代化的管理手段。 2004年以卫生部和国家食品药品监督管理局（SFDA）联合令的形式发布了法规性文件药品不良反应报告与监测管理办法,就ADR报告的管理体系,执行主体、报告方式、报告范围、报告时间与程序都作了具体而明晰的规定，推动了我国药物警戒的发展和药品不良反应突发事件预警机制的建立。上述办法中第24条规定了对各地上报的药品不良反应,经CDR分析评价后,由SFDA采取责令修改药品说明书,暂停生产、销售和使用的措施,对不良反应严重或者其他原因危害人体健康的药品,应当撤消该药品的批准证明文件,并予公布。 2006年以来国内发生的“齐二药”、“欣弗”“上海华联（甲氨蝶呤）”、“广州佰易（免疫球蛋白）”等一系列药害事件, 反映出药品不良反应监测、报告、分析和评价的重要性。近年已经陆续暴露出建立药物不良反应监测制度以来存在的诸多问题: 报告数量少、评价机制滞后、监管制度不完善。药物不良反应监测制度建设滞后, 带来的不良后果首先是影响百姓安全用药；其次影响医患关系和新药的研发；药物不良反应报告制度也是建立药品召回制度的前提条件，目前,我国正着手实施药品召回制度（药品召回管理办法正在征求意见中，2007年）, 其瓶颈就在于我国的药物不良反应监测体系不够完善, 有关药物不良反应的报告率太低, 无法形成召回决策的依据。 尽管药物不良反应监测和报告是药物警戒体系的重要组成部分，从长期的发展趋势来看，对药物安全性的监测工作远不止于此，而是应该在新药开发早期就制定完整的一套风险管理计划和药物警戒措施，并伴随在药物的整个生命周期中；通过对上市前和上市后的药物不良事件/不良反应进行分析评价和风险评估，及时终止高危药物的开发，保护受试者的权益；或必要时提出并发布预警信息，指导公众安全用药，最大程度的减少药害事件的发生。（二）-上市前安全性数据库的规模摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。 任何一个新药的风险评估涉及数量和质量两个方面，数量是确保有充足数量的患者纳入临床研究，即安全性数据库的规模；质量是指所进行的评估是否合理，是否纳入和覆盖了合适的所研究人群（目标人群），以及分析结果的方式。 本文主要针对风险评估的数量（上市前安全性数据库）问题进行阐述。 一、上市前安全性数据库的规模 虽然注册批准前的临床数据库都不可能有很大的规模，不能检出药品在整个人群中上市之后可能发生的所有安全性问题，但批准前的安全性数据库越大越全面，则在开发过程中发现和识别严重不良事件/不良反应的可能性就越大。 支持一个新药上市的安全性数据库规模多大才合适，这取决于针对新产品特有的诸多因素，包括：1）创新性。即新产品是否体现一种新疗法，或者是否与现有的治疗相似；2）目前是否有其他替代的治疗方法，与新产品相比那些替代治疗方法的相对安全性如何；3）拟治疗的目标人群和适应症；4）拟使用的用药疗程等。基于FDA上市前风险评估指南，对以下几种情况应分别进行考虑： 1. 对于拟开发用于威胁生命疾病的新药，特别是目前尚无令人满意治疗的情况下，其安全性数据库通常比那些拟用于治疗非危及生命疾病的那些新药的安全性数据库要小。如果此类新药的临床前安全性评估或人体临床药理学研究发现了有风险的信号，需要有更多的临床数据充分明确其风险，这种情况下最好使用更大规模的安全性数据库。批准前安全性数据库的规模多大才合理，FDA建议申请人与相关的药品管理机构的审评部门进行具体讨论，就临床试验的设计达成一致意见，其目的是这种试验要能够提供充足的药物安全性和有效性数据，可以支持产品获得批准上市。 2. 对于拟开发短期使用或急性期使用的新药（治疗持续时间或累计用药时间不足6个月），对于此类药物临床安全性数据库中目标人群的规模难以提供一般性的指导意见。因为这类适应证和疾病的范围比较广，例如从急性脑卒中到轻度头痛都可以作为这种治疗的目标。因此FDA建议申请人就此类产品安全性数据库的规模问题与相关的审评部门进行讨论，就具体问题进行具体分析。 由于拟用于威胁生命疾病和严重消耗性疾病的新药，只需相对较小的安全性数据库就能获得批准，但相对来讲其不良反应的不确定性就会一直较大。同理，当新药呈现出对某个人群或某些患者具有独特、临床上显著的受益时，在批准前对其风险的确定程度比较小的情况也能接受。 3.对拟用于非危及生命疾病的长期治疗（连续治疗6个月或6个月以上，或者反复间断治疗累计疗程6个月）的新药，ICH和FDA均一致建议，要有1500例左右的患者暴露于受试药物，其中需使用6个月的患者至少300600例，需使用1年的患者至少100例。并建议这1500例患者必须是在多次给药的临床研究中暴露于所研究药物的患者，因为许多关注的不良事件，如肝毒性、血液系统毒性不良事件，在单剂给药或非常短期的药物暴露时不会出现。并且，300600例暴露6个月的患者和100例暴露1年的患者应当是使用有临床意义的相关剂量，例如，一般在治疗范围内的剂量。 关于安全性数据库可能需要大于1500例患者的情况详见笔者撰写的电子刊物从技术审评角度谈长期治疗用药物的临床安全性评价。 需注意，临床开发过程中，有些患者的暴露剂量高于最终申报上市的剂量，这些患者的数据对于安全性评价很有帮助，应当看作是相关安全性数据库中的重要组成部分。 二、如何理解现行注册法规的样本量规定 对于期望在国内申报上市或进口注册需要进行临床试验的新药来说，关于如何确定临床试验的样本量是个敏感而又特别关心的话题，也是在新药临床试验的设计中首先会遇到解决的问题。下面从统计学和安全性评价角度阐述对国内现行注册法规病例数的具体规定的理解。 1. 国内注册法规病例数规定 在2002年以前，国内申报的新药多属于“仿制”国内外上市的药物，当时法规中的最高要求是进行样本量仅60对或100对的临床试验，属于主要在疗效上进行验证的临床试验，对于样本量较大的临床试验如预防性生物制品也都是在上市后进行的。此类要求已远远不能满足对创新性药物（包括增加适应症、特殊剂型等）的有效性、特别是对新药安全性特性认知的基本需求。2002年以来我国药品管理机构SFDA药品注册管理办法（试行）和局第17号令正式发布的附件2中，关于化药临床试验要求部分对于注册分类1和2要求临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；其中临床试验试验组的最低病例数要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例；对于注册分类3和4应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；对于避孕药有单独更高的要求。属注册分类5的，除口服固体制剂可以进行生物等效性试验外，临床试验的病例数至少为100对。 经再次修订和2007年10月1日执行的局第28号令药品注册管理办法的附件中对注册分类5强调了根据活性成份不同的注射剂应当进行必要的临床试验，病例数至少为100对或300例（试验药）；特殊注射剂如脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。对于注册分类6需要用工艺和标准控制药品质量的药物，应当进行病例数至少为100对临床试验。 附件3中对于治疗用生物制品的病例数要求也与以上化学药物一致，删除了新药原来临床试验的最低病例数包括试验组和对照组的注解，还删除了需进行期临床试验的病例数不少于200例的规定。对于预防性用生物制品也要求临床试验的受试者数应符合统计学要求和最低受试者数的要求，此次强调了试验组最低样本量的要求：期：20例，期：300例，期：500例，并增加了对于首次申请在中国上市的疫苗，应进行流行病学的保护力试验的规定。从我国近年逐步更新的法规要求（包括以上病例数要求）已经体现出药品管理当局对新药上市前风险管理意识的加强。 2. 从统计学角度解读法规病例数的要求2005年5月SFDA发布的化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则中要求每个临床试验的样本量应符合统计学要求。临床试验中所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。样本的大小通常以试验的主要指标来确定，同时应考虑试验设计类型、比较类型等。 临床试验样本量的确定与以下因素有关，即设计的类型、主要指标的性质（测量指标或分类指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、类和类错误的概率等。 已有许多研究和文献探讨从有效性方面确定新药临床试验样本含量的方法。但在国内进行新药临床试验方案的设计时，经常仅从统计学的有效性方面确定试验纳入的样本量（即病例数）；甚至仅满足法规最低病例数要求，从不进行统计学估算，更忽略了对安全性数据库的考虑。 药物临床试验的安全性评价与有效性评价同等重要，临床试验中需要多大的样本量才能足以评价药物的安全性是临床试验设计非常关注的一个问题。从安全性评价的角度，首先要解决样本量的问题，即多大的样本量才能使发现某种不良反应（ADR）的概率（Probability）可以满足临床医学和统计学的要求， 描述发生不良事件/不良反应的最简单的表达方式是粗率(crude rate，不良反应发生率) ，即根据发生不良事件/不良反应的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得，此种最常用的指标也常体现在药品的说明书中。 根据概率论的原理计算我国规定的最低病例数对不良反应的发现率（概率）结果如下：完成100例的临床试验，可发现2及5的ADR的概率分别大于85及99；完成100+300例的临床试验，发现0.5及1的ADR的概率分别大于86及98；完成100+300+2000例的受试例数，发现0.1及0.2的ADR的概率分别大于90及99。 根据我国SFDA建议使用国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的方法。即：十分常见（10），常见（110，含1），偶见（011，含01），罕见（00101，含001），十分罕见（001），可看出我国现行法规有最低例数的规定（即期临床试验不得少于100 例, 期不得少于300例）对常见、偶见的不良反应发生率有较高的发现率, 考虑了安全性因素，即从有效性角度要求作统计学的样本估算(超过最低例数,以估算为准) ,又可从安全性角度限制过少的例数。如果不作最低例数规定,就会出现在两组均数进行比较时,某些适应症的药物单纯按统计学要求,可能估算样本量仅有3050例,但无法进行安全性的合理评价。 审评中经常见到国内新药（特别是创新药）获准临床批件进入临床试验后，一路前行，按照法规最低病例数要求进行临床试验，仅采取“做作业”的仿制药研究模式。在支持上市（申报生产）的临床试验设计中，完全未体现样本量（病例数）的估算依据。实际操作中仅简单的拿来法规的最低病例数要求直接进行了统计分析，常常忽略了临床试验的病例数应当符合统计学要求的前提。关键是虽然历次法规的注册要求中均提到新药要求进行期不得少于2000例的临床研究，但国内上市新药很少考虑开展此期的临床试验，特别是不存在国外上市的基础或增加新适应症、给药途径等部分新药。在新药的整个研发过程中缺乏风险管理意识和具体的风险控制措施，感觉是新药上市后与仿制药一样，处于高枕无忧的状态，更像进入了保险箱。 新药临床有效性分析的样本大小理应由统计学估算来决定，但单纯用统计学仅做有效性样本量估算会存在安全性风险。基于目前国内新药临床研发的状况,样本例数还有法规最低例数的硬性规定，从安全性角度考虑存在一定的合理性。 由于在新药临床研发中样本例数的合理估算是个复杂问题,涉及多种因素,作为新药合理的临床数据库规模取决于对某个特定在研药物产生影响的情况，包括前面所述的各种考虑。特别提醒注意的是现行法规中具体病例数的规定中均有“至少”两个字，应包涵针对具体品种的特性、及临床设计中统计学及试验实施方面等多种具体考虑因素。要确定上述原则和法规要求对具体的某个产品的开发计划是否合适，具体的临床研究计划怎样妥善解决需要考虑的安全性问题，这就要求根据具体情况进行分析评价和利弊权衡。因此，建议注册申请人和临床研究者加强以患者为中心和患者获益为目的的责任意识，在研发计划的早期通过合理的注册管理程序与相关药品管理机构的审评部门进行沟通，就安全性数据库合理的规模大小进行磋商。（三）-建立上市前安全性数据库的考虑因素摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。 虽然合理的安全性数据库的特征是针对每个新药特有的，但也有一些通用的原则。一般情况下，保证安全性数据库的质量和完整性的工作应当与支持有效性同样的重要。因为对安全性进行评价时，往往要考查来自多个试验中的数据，所以特别要注意检查所用的不良反应相关的术语、评价方法以及标准术语的使用（建议使用医学用语词典-药物管理事务词典MedDRA），以确保安全性信息清晰，准确。对研究期间停用所指定治疗的原因（如任何原因的死亡或脱落）进行确认和分析对于全面了解一个新药的安全性特性非常重要。 申请人和研究者在为新药的临床计划提出具体的临床试验方案时应当考虑下列要素，以利于对临床计划进行充分的风险评估。 (一) 长期对照的安全性研究 在许多新药开发的整体临床计划中，常见多数受试者暴露的临床数据和几乎所有的长期暴露数据都是来自单组（single-arm study）或非对照的研究。虽然这些数据有参考价值，但有些情况下最好是获得有对照的长期安全性数据。这样的数据可以对不良事件/不良反应的发生率进行比较，利于准确判断不良事件/不良反应的发生原因。对照组具体使用阳性/活性对照药或者用安慰剂取决于所治疗的疾病，即对照药选择安慰剂还是阳性对照药，取决于所治疗的疾病在伦理学和医学上的可行性。1. 阳性对照药的价值取决于所关注的不良事件/不良反应 一般情况下，发生罕见的严重不良事件/不良反应（如重度肝损伤或再生障碍性贫血等）一旦这些事件1)有明确记录，并且2)没有其他原因可以解释，都被认为是重要和有临床意义的，因为这些罕见的严重不良事件/不良反应在任何规模的人群中预期发生率基本都为零，因此，一般这种严重不良事件都能得到合理的解释，无论是否有对照组，都应被看作是值得关注的风险信号。 新药临床试验中,只要发现出现1例某种严重的ADR ,都应在后期陆续的临床研究中对此类ADR加以关注。甚至会反映在将来的药物使用说明书中,期望引起警惕。因此,ADR 的发现率（概率）尤为重要,特别是对于早期研究的期临床试验。 另一方面，在治疗的人群中要检出较常见的不良事件/不良反应发生率的升高情况，就需要设对照组（如缺血性心脏病患者中的猝死）。如果不良事件/不良反应被认为是所治疗的疾病的表现或症状（如哮喘吸入治疗中发生的哮喘急性加重）时，设置对照组就显得特别重要。因此，对于决定一个新药何时应当进行长期对比性安全性研究，应当根据该产品将来的适应症，即说明书中所治疗的目标患者人群（如果严重不良事件的发生率比较高，就更为有用），以及早期所进行的临床和临床前安全性评价。尽管不会经常进行长期有对照的临床安全性研究，但如果早期开发中发现了药物的安全性问题，则此类研究就会特别有用。这些情况下，可能比较适于采用为检验特定风险问题的假设而设计的安全性研究，随着累积暴露量的增加，就会有更多机会发现和检出所关注的安全性问题。2. 建立对比性的安全性数据在下列情况下，最好提供所研究的药物与阳性对照药物进行比较的有对照试验（包括安慰剂组）中得到的对比性安全性数据。 （1）不良事件的背景发生率比较高。 在单组研究中，新药的不良事件/不良反应发生率比较高，事实上，其他药物的发生率也是一样。使用安慰剂有助于了解和阐明实际是哪种药物引起的不良事件。 （2）已有可靠的治疗对生存率或发病率（不可逆）有效。 在这种情况下，对比性数据不仅是在科学上有重要意义，而且在伦理学上也需要使用对照药，因为此时不能使用安慰剂对照，并且单组试验也帮助不大。 （3）申请人希望安全性或有效性方面具有优势。 如果希望得到对比性的有效性结果，那么研究也要解决安全性的对比问题，因为有效性方面获益有可能被伴随的安全性劣势所抵消或否决。 在已经有公认的相关治疗的情况下，最好是将新药与那种公认的治疗进行对比研究例如，一种新的非甾体抗炎药（NSAID）类药物可以与一种市场上主导的NSAID进行比较。此类研究可以表明那种公认治疗的安全性特征大体上是否与新疗法相似，或者明确两者是否存在显著性的差异。（二）建立多样化安全性数据库 上市前安全性数据库应当尽量包括多样化的各种人群，特别是在III期临床研究中要纳入能充分代表药物治疗（适应症）所对应的目标人群。在可行的情况下，只有具备明显禁忌症的患者，或者有其他临床考虑要明确排除的患者，才能从研究中排除。入选多样化的人群可以建立起具有广泛人群代表性的安全性数据库，有时候也包括临床试验中经常排除的患者，如老年人（特别是高龄老人）、有合并症的患者、以及合并用药的患者。III期临床试验中放宽入选标准可以增强安全性（和疗效）发现的普遍性。虽然有些III期有效性研究可能针对的是某些人口统计学特征或疾病特征（比较窄的入选和排除标准）人群，但总体上III期研究应当包括大量来自限制条件不多的人群数据。（三）贯穿整体临床计划的量效关系探索 目前，新药II期临床研究之后的研发过程中，普遍见到的是只针对1个剂量，也许是针对少数几个剂量进行研究。然而，许多II期临床试验共同的一些特征限制了提供关于暴露-效应关系方面确凿数据的能力，或不能为确定III期临床研究选择的剂量提供充分的支持。与III期临床研究相比，II期临床试验的这些特征包括： 1暴露持续时间比较短； 2普遍采用药效学(PD)终点，而不是临床终点； 3暴露的病例数比较少； 4入选标准的限制比较严格。 虽然III期临床试验不一定需要考察剂量范围，但最好能对剂量进行探讨，特别是一般认为II期临床研究不能明确单一最恰当剂量的时候。当在II期临床中未能确定1个剂量时，在对固定剂量的新药进行III期临床试验时应当对1个以上的剂量进行考察，以便更好地确定产品暴露与对应的临床获益/风险之间的关系。在多剂量的III期临床试验中得到的量效关系数据将有助于更好地确定在安全性和有效性两个方面的临床反应与剂量的关系。并且，临床试验中如果对新药的量效关系没有进行充分的探索，可能会增加安全性问题，因为说明书中推荐用剂量超过产品有效性所需要的量，可能通过剂量相关毒性增加对患者的风险，而不会获益。III期临床试验中得到的暴露-效应数据也可以在是否需要对特殊人群进行剂量调整的问题上提供至关重要的信息。最后，在有临床意义终点的后期临床试验中证明量效关系有助于对疗效的评价，因为针对疗效的剂量排序是很有说服力的证明有效性的证据。III期临床试验中考察多个剂量的时候，选择合理的剂量要依据以前的疗效和安全性信息，包括早期的剂量范围探索性研究。此种情形下，FDA建议申请人与相应的评审部门举行临床II期末的会议可能非常有益。（四）-临床试验安全性数据的管理及评价摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。在新药注册和药物临床试验中，除关注有效性支持依据外，还需根据药物上市前临床不良反应/不良事件（ADR/ AE）的监测与评价的特点，通过对其安全性数据的管理、报告、分析、总结及评价才能充分体现新药特征，保证新药临床试验质量。 一、上市前临床药物不良反应监测与评价的特点 上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价,是新药开发的重要环节,为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。药品临床试验管理规范( GCP) 是指导和规范药物临床试验过程的法规化文件,可以有效地保证临床试验结果的科学可靠,保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中的安全性评价作为关键环节,必须遵循GCP的要求。 1GCP中的有关安全性评价的要求 GCP中的临床试验方案、研究者职责、申办者职责、监查员的职责、记录与报告等章节都包含对安全性数据收集和管理（即药物不良反应监测）的具体要求，可见对药物安全性评价的要求贯穿整个GCP的实施中。 2.药物上市前不良反应监测的特点 (1) 在新药临床试验期间,用药单一,并用于特定目标人群和针对唯一的适应证,对于出现的不良事件较好归因。 (2) 药物不良反应定义有所不同。上市前临床研究中,由于在研的试验药物的用药剂量,疗效等均未完全确定,因此任何剂量下出现的与药物有关的、有害的且非期望的反应都应当视为药物不良反应,这与上市后的药物不良反应的定义(WHO) 有一定差异。 (3) 上市前ADR/AE 报告均来自有目的、明确的前瞻性临床研究,这使得ADR/AE 关联性评价较上市后易于判断。 (4) 上市前临床研究样本量相对较小,患者受试范围较窄,观察时期有限,因此一些发生率较低或迟发的不良反应难以观察到。 (5) 上市前临床试验中更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。二、安全性数据的管理和报告 对于新药开发，在全球范围内采取一定的措施规范药物临床过程中所收集的各种安全性资料是非常重要和必要的，采用统一的定义和命名、统一的方法，是在这一领域建立统一GCP标准的基础和保证。ICH通过CIOMS-1和CIOMS-2工作组对上市后的药品加速报告和定期更新安全报告进行总结，1994年就发布了ICH E2A药品注册的国际技术要求，这些技术要求适用于新药在研发中不同阶段，在不同国家上市前的安全性资料的管理、报告和评价，并且上市前和上市后的临床安全性信息是彼此紧密相关的。 （一）临床安全性的术语和定义 基本术语涉及到上市前不良反应监测中经常使用的一些重要概念，以下分别介绍ICH、GCP和WHO的定义，建议在上市前临床试验中尽量使用ICH的定义。 1. 基本术语 1）不良事件（AE, Adverse Event/ Adverse Experience） ICH: AE指的是发生在药物临床研究受试者或患者中的任何医疗不利事件。它并不一定同药物治疗有因果关系。因此不良事件可以是一种不良的和未预期的体征(例如包括实验室检查异常等)、症状或与药物使用中有时间相关性的疾病，不考虑是否同药物有因果关系。 GCP: AE指的是患者或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系。 WHO: AE指的是在药物治疗过程中发生的任何意外的有害反应,其与用药间的必然因果关系尚待确定。 2）药物不良反应(ADR，Adverse Drug Reaction) ICH: ADR指的是在新药批准前或新适应症获准之前的临床研究中，尤其在治疗剂量未确定时，用药后发生与剂量相关的任何有害的而未预期的药物反应（非期望的反应）都视为药物不良反应。 GCP:ADR指的是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。 WHO:ADR指的是合格的药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或者意外的有害反应。 ICH所述的“药物反应（responses to a medicinal products）”一词指的是所研究药物与不良事件存在至少可能相关（不能排除相关性）。 对于已上市的药品，上市后ADR的定义已被广泛接受，并已在1972年WHO技术报告中描述如下：在人体上使用正常剂量来预防、诊断、治疗疾病或改善生理功能时出现的有害和未预期的药品反应。 过去经常使用“副作用（side effect）”一词来描述药物的有害作用，也包括其有利作用，目前这一词已建议不再使用，特别是不能看成是不良事件或不良反应的同义词。 3）未预期的药物不良反应（Unexpected Adverse Drug Reaction） ICH: 未预期的药物不良反应指的是不良反应的性质和严重程度同药物已有的信息不一致(比如未获批准的药物研究者手册)，即与资料记载不符,以前未观察到或者根据药物药理学特性预料不到的不良反应。2.严重的不良事件/不良反应（Serious Adverse Event / Adverse Drug Reaction） ICH: SAE/SDR指的是在临床研究过程中，发生非常显著的药物不良反应可以足以导致药物研发中的重大改变（如在剂量、人群、需要监测、知情同意等方面的改变)，这类危及生命或功能的严重不良反应必须立即向管理当局汇报。 GCP : SAE/SDR 指的是临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。 WHO : SAE/SDR 指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相关联的事件。 ICH在临床安全性数据管理：加速报告的定义及标准注册技术要求中明确严重不良反应是在任何剂量下发生的任何以下