《微型包囊》PPT课件.ppt

微囊的制备技术,药剂教研室 吴琳华,第一节 概述,一、概念 微型包囊：( microcapsules) 利用天然或合成的高分子材料 (囊材)作囊膜壁壳，将固体或液态药物(囊芯物)包裹而成的微型胶囊(简称微囊) 。 制备微型包囊技术微囊化( microencapsulation),微球 (microspheres)： 药物溶解（或)分散在高分子材料基质中， 形成骨架型微小的球状实体 。 微囊微球外观：呈粒状或圆球形， 一般直径在 5-400m之间。 粒径在微米级:微囊、微球；（微粒） 粒径在纳米级：纳米囊、纳米球。（纳米粒）,一、概念,微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型 无缝胶囊，是近几十年来发展起来的一种新技术。 微型胶囊最初用于“无碳复写纸”的生产，20世纪 60年代初开始用于药物包裹。目前，国内外有数十种药 物被包裹成微囊制成各种制剂，是很有发展潜力的一种 新型技术。 此外，微囊化技术广泛用于农业、食品、石油、 印刷、印染、照相及日用品工业等方面。,二、研究进展,微囊化技术的进展： 第一阶段：主要用于掩盖药物的不良气味或口味，提高药物的稳定性等方面，粒径一般为5-2000m。 第二阶段：主要用于控制药物释放， 粒径减小到1-250m， 第三阶段：主要是靶向给药的纳米囊， 粒径为1-1000nm。,二、研究进展,1、掩盖药物的不良气味及口味（鱼肝油、大蒜素等） 2、提高药物稳定性（-胡萝卜素、薄荷脑等） 3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激 （尿激酶、胰岛素、红霉素、吲哚美辛、氯化钾等） 4、使液体药物固化便于应用和贮存 （油类、脂溶性维生素等）,三、微囊化的特点,5、减少复方药物的配伍变化（阿司匹林与扑尔敏配伍) 6、缓释或控释药物（吲哚美辛缓释微囊等） 7、使药物浓集于靶区（肺靶向汉防己甲素微囊） 8、可将活细胞或生物活性物质包囊（破伤风类毒素）,三、微囊化的特点,一、 囊芯物(core material) 药物： 液体（溶液、乳状液或混悬液）、固体 附加剂: 稳定剂、稀释剂：提高微囊化质量 阻滞剂、促进剂：控制释放速率 增塑剂：改善囊膜可塑性,第二节 微囊的组成,囊心物的混合方式 主药+附加剂 主药微囊化+附加剂 A药+B药+ +附加剂 A药微囊化+B药微囊化+附加剂,混合,注意：囊心物与囊材的比例要适当，囊心物过少， 则生成无囊心物的空囊。,微囊化,二、囊材(coating material),用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。 对囊材的一般要求： 性质稳定；有适宜的释药速度；无毒、无刺激； 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； 有一定强度和可塑性，能完全包裹囊芯物； 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。,囊材 （高分子材料）,天然,半合成,合成,明胶 阿拉伯胶 海藻酸钠 壳聚糖,羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 甲基纤维素(MC) 乙基纤维素(EC) 羟丙甲纤维素(HPMC) 醋酸纤维素酞酸酯(CAP),生物不降解,聚酰胺、 硅橡胶,可生物降解,聚乳酸（PLA） 聚羟基乙酸（PGA） 聚乳酸和聚羟基乙酸缩合物（PLGA） 聚碳酸酯 聚氨基酸,不受pH影响,一定pH下溶解,聚丙烯酸树脂 聚乙烯醇(PVA),最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。 明胶 制备用量 20100g/L。 加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。 酸法明胶（A型）的等电点：7-9； 碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0 阿拉伯胶 制备用量为 20100g/L， 常与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合作复合材料。 海藻酸钠 常用CaCl2固化成囊； 可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。 壳聚糖 生物降解性和成膜性优良。,1、天然高分子囊材,2、半合成高分子材料,羧甲基纤维素钠：常与明胶配合作复合囊材， 配比 CMC-Na(1-5g/L)：明胶（30g/L） = 2 ：1 甲基纤维素： 用量为10-30g/L，亦可与明胶、 CMC-Na、PVP等配合作复合囊材。 乙基纤维素：遇强酸易水解，不适宜强酸性物质。 纤维醋法酯：可单独使用（30g/L左右）或与明胶配合。 羟丙甲纤维素：能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定。,(1) 生物不降解囊材 不受pH值影响：聚酰胺、硅橡胶等。 在一定pH条件下溶解： 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA) (2)可生物降解囊材 聚碳酸酯、聚氨基酸、 聚乳酸（PLA）、 聚羟基乙酸（PGA）、 聚乳酸聚羟基乙酸共聚物（PLGA） 特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。,3、合成高分子囊材,第三节 微囊的制备方法,物理化学法,微囊化的方法,物理机械法,化学法,单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法,喷雾干燥法 空气悬浮法 喷雾凝结法 多孔离心法 锅包衣法,界面缩聚法 辐射化学法,微囊化的方法,一、物理化学法（相分离法） 在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出。 囊心物分散囊材的加入囊材的沉积囊材的固化,囊材丰富相,微囊化的方法（物理化学法）,（一）单凝聚法(simple coacervation) 以一种高分子材料作为囊材（如明胶），将囊心物 分散到水溶液中，然后加入凝聚剂以降低高分子材料的 溶解度而凝聚成囊的方法。 凝聚剂：强亲水性 电解质（Na2SO4水溶液等） 非电解质（乙醇丙酮等） 囊心物必须不溶于水或凝聚剂中。,物理化学法(单凝聚法),1、原理： 明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，分子间形成氢键，明胶溶解度降低，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。 凝聚是可逆的，解除促进凝聚的条件（例如：加水稀释），可发生解凝聚，微囊消失。 利用可逆性，多次进行凝聚与解凝聚,可得到满意的微囊形状。 可包裹水不溶性固体颗粒或液体。,2.单凝聚法的工艺流程,胶联剂,凝聚剂,？,加量为总体积的3倍,单凝聚法: 3、成囊条件,凝聚系统的组成 用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。,明胶10% 硫酸钠10% 水80%,透明区,胶凝区,单凝聚区,单凝聚法: 3、成囊条件,明胶溶液的浓度和温度 增加明胶溶液的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝。 同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝。 明胶单凝聚时的温度不同，微囊中药物的收率、粒径大小和分布均不同。（见下表） 明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布 温度（) 40 45 50 55 60 产率（%） 74 95 63 72 58 粒径5.5um率（%） 37.4 33 65 2um 2um,单凝聚法: 3、成囊条件,药物及凝聚相的性质 单凝聚法在水性介质中成囊；所以要求药物： 难溶于水，否则只存在于水相，不能混悬于凝聚相中成囊。 如淀粉、硅胶都因过分亲水而不能成囊。 但不能过分疏水，否则仅形成不含药物的空囊（因药物既不能混悬 于水相又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊）。 如双炔失碳酯加入司盘20，增加其亲水性，使其成囊。成囊时 系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水三相； 微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，强则易被微囊化。（可由界面张力说明） 。,23,CL药物与水相的界面张力 CN药物与凝聚相的界面张力 LN水相与凝聚相的界面张力 接触角,体系平衡时的关系： CL =CN +LNcos,凝聚相完全铺展在药物界面上的条件： =0 即 CL =CN +LN,当900时可凝聚成囊。（药物表面粗糙并升温。可降低） LN 应尽量小，使凝聚相形成小球状液滴。如CAP单凝聚时的升温和加水；明胶单凝聚时加入醋酸。,LN,单凝聚法: 3、成囊条件,凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性, 使凝聚囊易于分散呈小球。 增加流动性的方法： 降低凝聚囊-水相间的界面张力。 例如：A型明胶制备囊时，通常保持溶液的pH在3.23.8之间，才能得到好的球型。因为这时明胶分子中有较多的-NH3+离子，可吸附较多的水分子，降低凝聚相与水相间的界面张力，凝聚囊的流动性可以得到改善，以利形成球形。,单凝聚法 3、成囊条件,固化 常用固化剂： 甲醛：（碱性条件）通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化， 最佳pH为8-9。胶联不足微囊易粘连，胶联过度则脆性过大。 戊二醛：（非碱性条件）中性介质中使用，通过希夫反应使明胶分子 互相交联固化。,单凝聚法: 4、影响成囊的因素,凝聚剂的种类和pH值 凝聚剂的种类 a.非电解质（醇类）： 碳链愈长愈易凝聚。 b.电解质：阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为: 枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物 阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。,不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同,成囊的pH,28,单凝聚法: 4.影响成囊的因素,药物的性质 药物与明胶要有亲和力，吸附明胶的量要足够。 增塑剂的影响 加入增塑剂使微囊可塑性和分散性好，不粘连。 常用增塑剂：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油,29,使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下胶联且与囊心物凝聚成囊的方法。 复凝聚法是经典的微囊化法， 适合于难溶性药物的微囊化。,物理化学法（二）复凝聚法,30,1、 原理：将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带正电荷（pH4-5)，阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引胶联成正负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛固化即得。,物理化学法（二）复凝聚法,明胶与阿拉伯胶（或CMC-Na或CAP等多糖） 白蛋白与阿拉伯胶 海藻酸盐与聚赖氨酸（或壳聚糖） 海藻酸与白蛋白,复凝聚法 2.复凝聚法的复合材料,3、复凝聚法的工艺流程,调pH4-4.5使明胶带正电,两种相关聚合物离子的电荷截然相反。 如明胶带正电荷，阿拉伯胶带负电荷。 控制包囊条件。 例如改变pH值、改变温度、稀释， 使两种聚合物相互作用。 与单凝聚法相似，药物表面必须能被囊材凝聚相所润湿，使药物 能混悬或乳化于该凝聚相中，随凝聚相分散而成囊。 保持凝聚相一定的流动性.例如控制温度或加水稀释等， 保证良好的囊形。,复凝聚法 4.成囊的必要条件：,明胶-阿拉伯胶-水的三元相图,两相分离区,复凝聚区,两胶溶液 均相区,两种相关聚合物具有最佳的混合比。（浓度也是必要条件）,复凝聚法 4.成囊的必要条件：,35,将囊心物分散于囊材溶液中，加入一种对囊材不溶的溶剂 (非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。 药物：固态或液态，必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。 （使用疏水囊材要用有机溶剂溶解） 药物分散形式：亲水性：混悬或乳化在囊材溶液中； 疏水性：与囊材溶液混合。 原理： 加入的非溶剂使囊材溶解度降低而从溶液中分离出来， 再经过滤，除去有机溶剂后即得微囊。,物理化学法（三）溶剂-非溶剂法,用乙基纤维素（EC）为囊材制备。 将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液 状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂） 使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较 大，释药较慢。 *常用囊材的溶剂与非溶剂见6版教材第402页。,例地西泮微囊,37,物理化学法（四）改变温度法,通过改变体系的温度，引起有机溶剂的溶液体系中聚合物的 相分离而制备成囊。 特点：不加凝聚剂，通过控制温度成囊。 1、原理： 在某些聚合物溶剂体系中，由于温度的作用，可使聚合物的 溶解度有很大的差别。该体系中，室温下基本不可溶的聚合物， 在高温下溶解度变大。该聚合物的溶解度曲线的斜率非常陡峭 由此，可利用这些溶解度随温度变化显著的聚合物作为微囊的囊材。 如EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。,2、基本过程： 将聚异丁烯（PIB）与EC、环已烷组成三元系统 80溶解成均匀溶液 缓缓冷至45 迅速冷至25 EC凝聚成囊 PIB为稳定剂可减少微囊间的粘连。最佳用量范围为3-7%。 可用作稳定剂的还有：丁基橡胶、聚乙烯等。,物理化学法（四）改变温度法,物理化学法 （五）液中干燥法,又称有机溶剂挥发法（乳化-溶剂挥发法）。 将囊材和囊心物以液滴的形式分散在液体介质（油或水） 中，形成乳状液，再用加热、减压、溶剂 萃取或冷冻等方法 除去分散相挥发溶剂以制备微囊。 特点：本法不需调解pH值，不需较高的加热条件， 不用特殊的反应剂，因此适用易失活或不稳定的药物 （如酶、血红蛋白等）。,物理化学法 （五）液中干燥法,复乳法,囊材溶剂 不能溶解药物微囊 囊材溶剂 能溶解药物微球,微囊,按操作方法,工艺过程：溶剂萃取过程（液-液之间） 溶剂蒸发过程（液-气之间）,O/W型、W/O型、 O/O型（乙腈/液状石蜡） （丙酮/液状石蜡）乳状液,W/O/W型、O/W/O型复乳,连续干燥法,间歇干燥法,（五）液中干燥法 3.工艺流程,连续干燥法,油中干燥法,所得微囊表面 常含药物微晶体， 间歇干燥法,水中干燥法,a.囊材的溶剂不能与水混溶： 水作连续相 + 亲水性乳化剂（极性多元醇） O/W型 乳状液 高沸点非极性液体（液体石蜡）作连续相 O/O型 乳状液 b.囊材溶剂能与水混溶: 液体石蜡作连续相 + 油溶性乳化剂（司盘80、85）W/O 型乳状液,将用O/W型乳状液的连续干燥法中初步形成薄膜的微囊,形成具较坚固囊膜的微囊（在分散相与水的界面）,微囊,分散在水中（对囊材溶剂起迅速萃取作用）,继续萃取和干燥,间歇干燥法的工艺流程图,所得微囊表面常含药物微晶体,微囊表面快速干燥,43,复乳法的工艺流程：,阿拉伯胶和EC为囊材用复乳法制备微囊,W/O/W型微囊示意图,微囊化的方法（物理机械法）,将固态或液态药物在气相中进行微囊化。 1、喷雾干燥法 工艺过程：先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物气流雾化，使囊材溶液的溶剂迅速蒸发，囊材凝固于囊心物周围而成微囊。 形状：近圆形结构，直径为5-600m。 成品质地疏松，配料时主药含量超过20时， 则成品难达到足够的保留量。,物理机械法 （喷雾干燥法）,优点： 比传统工艺速度快得多，一般在530s内完成。 一步即可完成干燥，传统干燥工艺中，要经过多步。 特别适用于工业化生产。 特别适合耐热性差的囊心物和易相互黏结的微囊。 缺点： 在微囊壁膜上易形成较大的孔洞。 设备成本高，只有大量生产时在经济上才合算。,物理机械法 （喷雾干燥法）,防止微囊粘连的方法 加入抗粘剂 聚乙二醇：降低微囊带电而减少粘连。 二氧化硅、滑石粉及硬脂酸镁等： 以粉末状加在微囊成品中，以减少储存时的粘连。 包裹小粒径囊心物时，加到囊材溶液中减少微囊粘连。 处方中使用水或水溶液，减少微囊带电而避免粘连。 采取连续喷雾的方法，可减少微囊带电而避免粘连,物理机械法 2、空气悬浮法,亦称为流化床包衣法，系利用垂直强气流使囊心物悬 浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面， 使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成 囊材薄膜而得微囊。 本法所得微囊的粒径一般在35-5000m范围。,物理机械法 3、喷雾冻凝法,将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷却液体 介质或冷气流中凝固而形成微囊的方法。 常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们均 是在室温为固体，而在较高温度能熔融的物质。,微囊化的方法（化学法）,利用在溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合 反应生成高分子囊膜，从而将囊心物包裹成微囊。 首先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联固化。 特点：不加凝聚剂。,微囊化的方法（化学法）,1、界面缩聚法亦称界面聚合法。 在分散相(水相)与连续相(有机相)的界面上发生单体的缩聚反应。 2 、辐射化学法 用聚乙烯醇(或明胶)为囊材，以射线照射，使囊材在乳浊液状态 发生交联，经处理得到聚乙烯醇(或明胶)的球形微囊，然后将微囊 浸泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后， 即得含有药物的微囊。,1、微囊的囊形与粒径 （1）测定方法：可采用光学显微镜、扫描或透射电子显微镜观察形 态，其形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物。 用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至少观察500个微囊，并将粒径范围划分为若干单元 (如 5-10、10-15、15-20m等)。,第四节 微囊的质量研究,微囊的质量研究,粒径分布可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊 愈均匀。 跨距=(D0.9-D0.1)/D0.5 式中D0.1 、 D0.5 、D0.9分别表示在粒径累积分布图中（412页）， 相应于累积频率 10%、50%、90%微囊的粒径均小于该值的粒径。,微囊的质量研究 微囊的囊形与粒径,（2）影响微囊形态的因素 囊心物 液体圆球形和卵圆形， 固体不规则形或与其颗粒外形相似 制备方法及工艺 物理机械法：多囊心物或单囊心物 界面缩聚法：单囊心物微囊 溶剂-非溶剂法和复乳法球形膜壳型微囊 喷雾干燥法：不规则形状较多,微囊的质量研究 微囊的囊形与粒径,(3) 影响微囊大小的因素 囊心物的大小 固体药物取决于囊心物， 液体药物取决于乳化条件和聚合条件。 囊材的用量 药物粒子愈小，所需囊材愈多。 囊心物粒径相同时，囊材用愈多微囊的粒径愈大。 制备方法 喷雾干燥法制备的微囊粒径较大， 相分离法制成微囊粒径较小（2m）。,微囊的质量研究 微囊的囊形与粒径,制备温度 温度高，囊材相黏度低，微囊粒径小， 反之则大，但温度过高会影响成囊。 搅拌速率 速率快，分散度高，乳滴小，形成微囊粒 子就小，粒度分布窄，反之亦然。 但搅拌速率过高，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。,微囊的质量研究,2. 载药量： 微囊中含有的药物的百分含量。,通常采用溶剂提取法测定药量。 溶剂应使药物最大限度溶出，最少量地溶解囊材， 囊材、溶剂不应干扰测定。,载药量,=,微囊中含药量,微囊的总重量,100%,微囊的质量研究,3. 包封率：,对处在液体介质中的微囊： 可用过滤、凝胶柱色谱法等方法分离微囊后进行测定，计算包封率。,包封率,=,微囊中包封的含药量,微囊中包封和未包封的总药量,100%,微囊的质量研究,4. 微囊中药物的收率（包封产率）： 微囊内的药物量占投药量的百分率。 包封产率= （微囊中含药量/ 投药总量)100% 包封产率的高低取决于采用的工艺， 如喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率95%的微囊； 相分离法制得的微囊包封产率常为20-80%。,（一）微囊中药物释放的机理 1.透过囊壁扩散而释放药物 随着体液渗透进入微囊，微囊中的药物溶解形成饱 和溶液并透过囊壁扩散出来(囊壁不溶解)，扩散的快慢决 定着微囊中的药物的释放速率。 某些吸附或粘附在囊壁外的药物首先会快速释放出 来，此现象称为突释效应。,第四节 微囊中药物的释放,微囊中药物的释放,2.随着囊壁的溶解而释放药物 随着囊壁的溶解，药物逐渐释放出来。 囊壁溶解的快慢决定