氨基糖苷类及多粘菌素课件

,第三十六章 氨基糖苷类及多粘菌素,35章 复习,1，半合成青霉素类药物的种类有哪些？,2，请简述头孢菌素类药物的体外抗菌活性。,3, 青霉素的主要不良反应是什么？如何预防？,4，阿莫西林属于哪类药物？临床应用包括哪 些方面？,第一节 氨基糖苷类抗生素,一. 基本结构氨基环醇,链霉胍,2-脱氧链霉胺,放线菌胺,二. 氨基糖苷类抗生素分类,第一节 氨基糖苷类抗生素,含链霉胍类 链霉素,含-脱氧链霉胺类,含放线菌胺的类 大观霉素,位、位被取代 新霉素等,位、位 被取代,天然 庆大霉素等,半合成 阿米卡星等,第一节 氨基糖苷类抗生素,抗菌作用机制,2. 干扰细菌蛋白质合成：起始阶段 肽连延长阶段 终止阶段,三. 氨基糖苷类抗生素共性,1. 增加细菌细胞膜通透性；,PBP,S,S,S,P,P,P,PBP,b,-,ase,脂多糖,脂质双层,外膜,脂蛋白,粘肽层（,1-2,层）,细胞壁,胞浆膜,胞浆膜外间隙,革兰氏阴性细菌,氨基糖苷类药物,第一节 氨基糖苷类抗生素,30,50,1,4,mRNA,氨基糖苷类药物干扰菌体蛋白质合成示意图,第一节 氨基糖苷类抗生素,抗菌谱 对需氧G-杆菌（大肠杆菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等）有高度抗菌活性； 对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌、分枝杆菌有抗菌作用； 对流感杆菌、肺炎支原体中度敏感（临床疗效不显著）； 对G+球菌除金葡菌包括耐青霉素菌株敏感，其余作用弱； 对G-球菌作用较差； 对厌氧菌无效； 部分药物（链霉素、卡那霉素等）对结核杆菌也有效。,第一节 氨基糖苷类抗生素,作用特点,1. 氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌药，抗菌谱广； 2. 杀菌速率和杀菌时程有药物浓度依赖性； 3. 在厌氧环境及酸性环境中抗菌活性下降； 4. 药物在碱性环境中抗菌活性可以增强几倍至几十倍； 5. 有较长的PAE（有药物浓度依赖性）； 6. 有FEE； 7. 与-内酰胺类抗生素、万古霉素合用，可取得协同作用。,第一节 氨基糖苷类抗生素,临床应用,需氧G-杆菌所致的全身感染 联合用药治疗G+引起的感染 结核杆菌和非典型分枝杆菌引起的感染,链霉素,阿米卡星,第一节 氨基糖苷类抗生素,口服或直肠给药均不吸收，常用给药方法肌肉注射； 药物与血浆蛋白结合率除链霉素（35%），大多低于10%。 主要分布在细胞外液，组织及分泌液中浓度很低，肾皮质及内耳淋巴液中浓度很高，可透过胎盘屏障，积聚在胎儿血浆和羊水中； 一般情况下很难进入腹膜腔、胸膜腔、关节腔及脑脊液，炎症情况下渗透性可增加，脑脊液中浓度可达血药浓度的20%； 90%的药物以原形经肾小球滤过排出。,体内过程,第一节 氨基糖苷类抗生素,第一节 氨基糖苷类抗生素,不良反应,1. 耳毒性,耳蜗神经损害,2. 肾毒性,3. 神经肌肉阻断作用,4. 其它作用,变态反应,第一节 氨基糖苷类抗生素,耐药机制,膜通透性改变，药物渗入量减少； 主动外排系统加强； 靶位结构改变，药物与30亚基亲和力下降； 钝化酶的产生 AAC：乙酰化酶 AAD：腺苷酰化酶 APH： 磷酸化酶,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,链霉胍类：链霉素,4,核糖,氨基糖,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,链霉素作用特点：,1. 细菌对链霉素极易产生耐药性；,2. 同类药之间有单向交叉耐药性 （链霉素 卡那霉素 阿米卡星 小诺霉素）； 3. 对G+有效但不及青霉素G，对G-杆菌有较好的PAE； 4. 治疗鼠疫、土拉菌病作为首选； 5. 对结核杆菌有较强的抗菌作用； 6. 不良反应中最易出现的是变态反应，最常见的是耳毒性，其次是神经肌肉阻滞，肾毒性少见。,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,临床应用,1.鼠疫与野兔热病（streptomycin+四环素）； 2.布氏杆菌病 （streptomycin+四环素）； 3.感染性心内膜炎（streptomycin + PG, 耐药菌改用庆大或妥布霉素）： 4.结核病（streptomycin 合用异烟肼等抗TB药）。,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,含2-脱氧链霉胺的氨基糖苷类,两类含2- 脱氧链霉胺的氨基糖苷类结构图 4,5位被取代 4,6位被取代 两类抗生素糖基上的氨基、羟基和甲基取代不同,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,4、5位被取代的含2-脱氧 链霉胺的氨基糖甙类,R1 R2 R3,NH2,OH,OH,OH,H,H,NH2,OH,核糖霉素,利维霉素,巴龙霉素,新霉素B,H,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,4，6位被取代的含2-脱氧 链霉胺的氨基糖甙类,天然产物,庆大霉素,西索米星,R1,R2,OH,OH,卡那霉素A,NH2,OH,HN2,H,卡那霉素B,妥布霉素,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,半合成衍生物,丁胺卡那霉素 (阿米卡星),奈替米星,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,名称,金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,铜绿假单胞菌,吲哚阳性变性杆菌,(ug/ml),部分氨基糖苷类抗生素的MIC,新霉素 0.5 25 530 4 链霉素 1 1 20 4 庆大霉素 0.2 0.21.5 0.41.5 妥布霉素 0.2 0.4 0.4 0.8 阿米卡星 0.43 2 3 1.53 奈替米星 0.10.8 0.2 0.2 0.212,*,*,链霉素抗结核杆菌MIC：0.5 (ug/ml),含放线菌胺的氨基糖苷类,大观霉素,第二节 氨基糖苷类抗生素各论,特点: 对淋球菌有高度活性。 应用: 对青霉素、四环素耐药或过敏的无并发症淋病。,第三节 多粘菌素（Polymyxins),6-M0,DAB,Thr,DAB,DAB,DAB,X,Thr,DAB,DAB,L-Leu,6-M0=甲基辛酸 DAB=2，4-二氨基丁酸 Thr=苏氨酸 Leu=亮氨酸 =肽键（CO-NH）,多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸） 多粘菌素E（X=D-亮氨酸）,作用机制 带正电荷的游离氨基酸，能与G-菌膜上带负电荷的PO43-结合；亲脂链直接插入膜内脂肪链中，使膜表面积扩大，通透性增加，导致菌体内有效成分外漏，细菌死亡。 影响核质和核糖体功能。,第三节 多粘菌素（Polymyxins),作用特点 抗菌谱窄，对繁殖期和静止期细菌都有效； 对G-杆菌有强大杀菌作用，对铜绿假单孢菌作用强； 对G+菌、G-球菌、变形杆菌、脆弱杆菌、沙雷菌属不敏感； 有严重肾毒性及神经系统毒性； 与酸化尿液的药物合用，以增强抗菌活性； 不易耐药，同类药物之间存在交叉耐药性。,第