高血压研究启示郑州.ppt

回归循证 探索获益根源 -08年高血压研究带给我们的启示,降低心脑血管事件是降压治疗的根本目的,ESC2007指南,降低心脑血管事件风险,2005中国高血压防治指南,JNC-7,高血压治疗,JNC-7 中国高血压指南 Journal of Hypertension,2007,25:11-5-1187,合理选择降压药物，给患者带来更多获益,*此建议来自BPLTTC (Blood Pressure Lowering Treatment Trailists Collaboration),Blood Pressure Lowering Treatment Trailists Collaboration.Lancet 2003;362-1527-35,2008抗高血压治疗临床试验,HYVET: 培哚普利/引哒帕胺 vs 安慰剂 ONTARGET: 雷米普利 vs 替米沙坦vs雷米普利+替米沙坦 TRANSCEND: 替米沙坦 vs 安慰剂 PRoFESS: 替米沙坦 vs 安慰剂 ACCOMPLISH: 氨氯地平/贝那普利 vs 贝那普利/氢氯噻嗪,N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators,老年人高血压试验,N Engl J Med 2008;358.,卒中死亡,致死和非 致死性卒中,全因死亡,心血管死亡,非心血管病/未知原因死亡,30%,39%,21%,19%,10,20,30,40,50,60,0,23%,P=0.06,P=0.046,P=0.02,P=0.12,P=0.06,心血管风险降低比率(%),心源性死亡,29%,P=0.19,心衰,64%,P0.001,心血管事件,34%,P0.001,70,首要终点为致死及非致死性卒中 次级终点包括全因死亡、心血管死亡、心源性死亡、卒中死亡,3845例、年龄80岁高血压患者入选试验， 活性药物组(n=1933) ，安慰剂组(n=1912)平均随访1.8年,老老年人降压治疗可显著减少心血管病风险,N Engl J Med 2008;358.,ONTARGET,The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,替米沙坦单独及联合雷米普利疗效的全球性试验,冠心病、周围动脉疾病或心血管意外/糖尿病+靶器官损害，血压控制较好，且无充血性心衰的患者,试验设计,ACEI,3周,替米沙坦,雷米普利,替米沙坦+雷米普利,（7800）,（7800）,（7800）,耐受,不耐受,随访3.5-5.5年,首要终点,心血管死亡+非致死性心梗+非致死性卒中+充血性心衰入院,次要终点,其他结果,充血性心衰、血管重建、新发糖尿病、痴呆/认知减退、肾病和房颤,总死亡、非心血管死亡率、心绞痛、心肌缺血、左室肥大、糖尿病微血管病变、血压变化 、癌症,TRANSCEND (6000),替米沙坦,安慰剂,（3000）,（3000）,3周,ONTARGET (23400),Am Heart J 2004;148: 52-61,ONTARGET: 血压变化,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,ONTARGET: 主要终点事件,8542,8177,7778,7420,7051,8576,8214,7832,7473,7095,患者例数,替米沙坦,雷米普利,随访时间（年）,1687,1703,二者联合,8502,8133,7738,7375,7022,1718,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,累积危害发生比例,替米沙坦,雷米普利,替米沙坦+雷米普利,非劣效性是指在限定范围内相似程度。限定范围是指新药与对照药物相比，允许存在的差距。但是对非劣性范围没有限制。 非劣性试验可能为对标准治疗无反应或无法耐受不良反应的患者提供治疗指导 非劣性试验的入选患者并未被给予优于现有标准治疗的治疗,非劣效性试验,Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients interests Silvio Garattini, Vittorio Bertel Lancet 2007;370:1875-77,TRANSCEND,不耐受ACEI的心血管疾病患者应用替米沙坦的随机研究,Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease(TRANSEND) Investigators,TRANSCEND：研究期间坐位收缩压变化,The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008.,TRANSCEND：首要终点事件发生时间,HR: 0.92 (0.81-1.05) P = 0.216,0.0,0.05,0.10,0.15,0.20,0,1,2,3,4,5,替米沙坦,安慰剂,随访时间（年）,累积事件发生率(%),患者数量,替米沙坦,安慰剂,2954,2820,2731,2637,2360,1144,2972,2852,2750,2644,2336,1116,The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008.,The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial,PRoFESS,比较两种抗血栓药物疗法和替米沙坦 vs 安慰剂对卒中患者的作用：有效预防二次卒中的用药方案,替米沙坦,（双嘧达莫 +阿司匹林ASA）,氯吡格雷,替米沙坦 安慰剂,（双嘧达莫 +ASA）+ 氯吡格雷 安慰剂 + 替米沙坦 （5,000名患者）,氯吡格雷+ （双嘧达莫 +ASA）安慰剂 + 替米沙坦 （5,000名患者）,（双嘧达莫 +ASA）+ 氯吡格雷 安慰剂 + 替米沙坦 安慰剂 （5,000名患者）,10,000名患者,氯吡格雷+ （双嘧达莫 +ASA）安慰剂 + 替米沙坦 安慰剂 （5,000名患者）,10,000,10,000,10,000名患者,20,000,试验 设计,PROFESS试验设计,Hans-Christoph Diener, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:368380.,55岁以上的男性或女性患者90天内发生过卒中； 50-54岁的患者和/或发生卒中后90-120天，且至少具有其中两个危险因素： 糖尿病 高血压（收缩压140或舒张压 90） 卒中期间吸烟 肥胖（BMI 30 ） 既往有血管疾病（卒中，心肌梗死或卒中前有外周动脉疾病） 终末器官损害（视网膜病，左心室肥大或微白蛋白尿） 高血脂,卒中定义： 局灶性脑血管缺血超过24小时；头颅影像资料显示出现新的梗死灶；头颅影像资 料排除出血性卒中，如果临床症状足以诊断卒中，则不需要脑梗死的影像学证据,PROFESS入选标准,Hans-Christoph Diener, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:368380.,PRoFESS: 随访期间平均血压,Yusuf S et al. N Engl J Med 359:1225-37.,替米沙坦 安慰剂 HR 95%CI P值 880(8.7%) 934(9.2%) 0.95 0.86,1.04 0.231,9667 9400 9135 6947 4457 2337 1052 10186 9725 9420 9148 6957 4404 2326 1045,Yusuf S et al. N Engl J Med 359:1225-37.,PROFESS首要终点:再发卒中,再发卒中(%),距随机分组时间(年),替米沙坦,安慰剂,患者数量,替米沙坦,安慰剂,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,0.11,3.8,0.004,3.8,3.8,3.8,0.009,0.13,CV死亡,CV事件,卒中,心梗,观测值,预期值,PROFESS预期与实际观测相关风险降低幅度,P,SBP,-6,-17,-6,-20,-5,-26,-18,0,联合治疗更好,雷米普利更好,根据荟萃-回归分析(Lancet 2001; 358: 1305-15),NEJM 2008;359: 1225-37 .,PROFESS主要结论,替米沙坦与安慰剂相比在降低卒中复发，主要心血管事件,预防新发糖尿病方面并没有获益,收缩期高血压患者联合治疗防止心血管事件 Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2008;359:2417-28.,研究设计,*Beta受体阻滞剂; alpha受体阻滞剂; 可乐定; (襻利尿剂).,添加降压药 *,入选,络活喜 5 mg + 贝那普利 20 mg,随机分组,贝那普利l 40 mg + HCTZ 12.5 mg,贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg,添加降压药*,络活喜5 mg + 贝那普利 40 mg,络活喜 10 + 贝那普利 40 mg,贝那普利 20 mg + HCTZ 12.5 mg,服药至 BP140/90 mmHg; 糖尿病或肾功受损的患者应BP130/80,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,基线情况,125,130,135,140,145,0,6,18,24,30,42,12,36,ACEI / HCTZ N=5762,氨氯地平 / ACEI N=5744,收缩压(mm Hg),平均收缩压差值 0.9 mmHg p0.001,时间(月),收缩压变化-氨氯地平更强效,氨氯地平 / ACEI降压效果显著优于ACEI / HCTZ,132.5mmHg,131.6mmHg,Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2008;359:2417-28.,血压控制率(140/90mmHg),ACEI / HCTZ N=5762,血压控制率 (%),CCB / ACEI N=5744,30,40,50,60,70,80,90,72.4%,75.4%,Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2008;359:2417-28.,主要终点：心血管发病率与死亡率,时间(月),累积事件发生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),ACEI/氢氯噻嗪(n=5762),氨氯地平/ACEI(n=5744),679,552,P0.001,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0,6,12,18,24,30,36,42,危险降低 20%,氨氯地平 / ACEI组心血管事件风险显著降低达20%,Kaplan Meier曲线,患者数 氨氯地平/ACEI 5512 5317 5141 4959 4739 2826 1447 氢氯噻嗪/ACEI 5483 5274 5082 4892 4655 2749 1390,Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2008;359:2417-28.,主要终点及组成,0.5,1.0,2.0,复合CV发病率/死亡率 心血管死亡率 致死或非致死性心梗 致死或非致死性中风 不稳定心绞痛住院 冠状动脉成形术 猝死复苏成功,危险比 (95%),CCB / ACEI更优,0.80 (0.720.90) 0.80 (0.62-1.03) 0.78 (0.62-0.99) 0.84 (0.65-1.08) 0.75 (0.50-1.10) 0.86 (0.74-1.00) 1.75 (0.73-4.17),ACEI / HCTZ更优,Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2008;359:2417-28.,0.001 =0.08 =0.04 =0.17 =0.14 =0.04 =0.20,P,ACCOMPLISH研究中氨氯地平/贝那普利的联合方案不仅达到了非常卓越的血压控制率，并且为高血压患者采用联合治疗减少心血管事件提供了更佳选择 ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南（JNC-7)中以利尿剂为基础的联合治疗方案,总 结,2000 PREVENT,ACCOMPLISH进一步证实了络活喜在一、二级预防研究中均一致减少冠心病事件,冠心病二级预防研究,2003 IDNT,是否所有的CCB都是一样的呢？,不同的CCB：预防心肌梗死趋势不一致,Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385407,预测比值比,实际观察比值比,1.04,1.25,0.76,0.73,0.59,0.79,0.79,0.74,0.71,0.76,Nifedipine,Nisoldipine,Amlodipine,30-60,20-40,5-10,ACTION (7665),NICOLE (819),PREVENT (825),CAMELOT (1318),IDNT2 (1136),6.8,3.5,4.7,2.5,6.4,0.002,0.18,0.95,0.82,0.24,137/80,129/78,129/78,129/78,159/87,6.0,9.1,6.8,4.8,5.0,DHP,Dosage (mg/d),Trial (n),% with MI,心肌梗死 Observed and predicted odds ratios(95%CI),P,BP (mmHg),SBP (mmHg),2.86,氨氯地平在冠心病终点的获益幅度和ACEI相当,Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385407,2.86,1.04,0.76,0.25,0.71,0.76,0.74,0.73,0.79,0.59,0.79,0.79,0.79,0.79,0.79,0.66,0.93,0.61,0.80,0.55,0.79,0.93,0.79,0.79,0.65,0.70,0.69,1.00,0.89,DHP,Dosage (mg/d),Trial (n),%with MI,MI Observed and predicted odds ratios(95%CI),P,BP (mmHg),SBP (mmHg),Nifedipine,Nisoldipine,Amlodipine,30-60,20-40,5-10,ACTION (7665),NICOLE (819),PREVENT (825),CAMELOT (1318),IDNT2 (1136),6.8,3.5,4.7,2.5,6.4,0.002,0.18,0.95,0.82,0.24,137/80,129/78,129/78,129/78,159/87,6.0,9.1,6.8,4.8,5.0,Ramipril,10,HOPE (9297),11.1,5-10,PART2 (617),8.9,1.25,5-20,10-20,4,4 +2.5 Ind.,4-8,5-10,DIABHYCAR (4912),SCAT (460),CAMELOT (1332),PROGRESS /Mono(2561),PROGRESS /Comb(3544),EUROPA (12218),PEACE (8290),Enalapril,Perindopril,Trandolapril,2.8,4.6,2.3,4.4,4.4,6.0,5.1,0.35,0.52,0.35,0.60,0.34,0.43,0.65,0.29,0.27,139/79,133/79,145/82,130/78,129/77,147/86,147/86,137/82,134/78,3.3,5.0,1.5,4.0,4.9,5.0,12.0,5.0,0.2,ACEI,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,有利于治疗组,有利于安慰剂,预测比值比,实际观察比值比,苯磺酸氨氯地平减少心肌梗死事件证据充分,氨氯地平减少心肌梗死优于ARB,时间(月),首发心梗事件的患者比例( %),危险降低 19%,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,缬沙坦组(n=7596),氨氯地平组(n=7649),HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02,7 6 5 4 3 2 1 0,氨氯地平显著降低致死及非致死性心肌梗死危险19%,Julius S et al. Lancet 2004; 363: 20222031.,氨氯地平基础治疗组较阿替洛尔基础治疗组全面获益,0.50,0.70,1.00,1.45,非致死性MI(除外无症状MI)+ 致死性冠心病 总的冠心病终点事件 总的心血管病事件和操作 总死亡率 心血管病死亡率 致死性和非致死性脑卒中 致死性和非致死性心力衰竭,2.00,HR (95% CI) 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05),Dahlf B et al. Lancet 2005:366;895-906.,氨氯地平ACEI更优,阿替洛尔苄氟噻嗪更优,首要终点,次要终点,非致死性MI(包括症状MI)+致死性冠心病,ALLHAT：氨氯地平组累计CHD发生率与赖诺普利组相似,0.20 0.15 0.10 0.05 0.00,0 1 2 3 4 5 6 7,基线有CHD(n=4472),氨氯地平 赖诺普利,一级终点事件发生时间（年）,赖/氨 1.06(0.99-1.32) 0.69,RR(95%Cl) P 值,累计CHD 发生率,0.20 0.15 0.10 0.05 0.00,0 1 2 3 4 5 6 7,基线无CHD(n=13492),氨氯地平 赖诺普利,赖/氨 0.98(0.88-1.13) 0.78,RR(95%Cl) P 值,氨氯地平减少冠心病与ACEI相似,一级终点事件发生时间（年）,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,Nissen et al. JAMA. 2004;292:2217-2226.,安慰剂 655 588 558 525 488 氨氯地平 663 623 599 574 535,累积心血管事件率*,安慰剂,氨氯地平,主要终点,随访(月),各时期存在危险性人数,HR (95% CI ):0.69 (0.54-0.88), P = 0.003,依那普利,19%,15%,P=0.16,P=0.10,P=0.003,危险降低,31%,*心血管死亡,非致死性心肌梗死,心脏骤停行复苏术,冠状动脉血运重建术, 因心绞痛住院,因充 血性心力衰竭住院,致死性/非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作,任何新发外周血管疾病.,氨氯地平显著减少冠心病患者心血管事件风险达31%,1%,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,4%,P=0.26,P=0.89,P=0.009,18%,31%,荟萃分析:氨氯地平减少冠心病事件与ACEI类似,氨氯地平减少冠心病事件优于ARB，与ACEI相当,William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772,CCB在减少冠心病事件并不相同,冠心病的相对风险比,CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg),ACTION,NORDIL,INSIGHT,STOP-2-A,STOP-2-C,ALLHAT-A,ALLHAT-D,INVEST,CONVINCE,ASCOT,VALUE,Syst-Eur,Syst-China,IDNT-pbo,IDNT-Irbe,-5 0 5,10 15,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,降压未带来相应获益区,Brown et al: Lancet 2000: 56: 366-372,INSIGHT：终点事件,ACTION：主要终点,Philip A Poole-Wilson,et al. Lancet 2004; 364: 84957,Hansson L, Lindholm L,et al. Lancet 1999; 354: 1751-1756,2.0,1.04,(0.86-1.26),0.67,0.77,(0.61-0.96),0.018,1.02,(0.84-1.24),0.84,0.95,(0.83-1.08),0.42,1.03,(0.89-1.19),0.71,0.98,(0.74-1.31),0.91,1.10,(0.90-1.34),0.37,0.78,(0.63-0.97),0.025,RR(95% CI),p,依那普利/赖诺普利更好 ( n=2205),非洛地平/依拉地平更好 (n=2196),0.5,1.0,心血管死亡率,心梗,卒中,主要心血管事件,总体死亡率,糖尿病发生,房颤发生,充血性心衰,STOP-2研究：非洛地平减少心梗不如ACEI,更多减少心梗,氨氯地平心梗获益机制探源,高质量降压： 强效 平稳 持久 降低中心动脉压 降压速度 作用的Ca2+通道亚型,ALLHAT,VALUE,ASCOT-BPLA,CASE-J,-10,-17.3,-15.2,-27.5,-25.7,-30.0,-28.1,降压幅度(mmHg),-30,-20,-10,0,氨氯地平,对照药,-11.5,1.JAMA. 2002;288:2981-2997. 2.Julius S et al. Lancet 2004; 363: 202231. 3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005; 366: 895906. 4.Neil R Poulter et al. Lancet 2005; 366: 907913. 5. Hypertension. 2008 Feb;51(2):393-8., P 0.0001, P 0.001,赖诺普利,缬沙坦,阿替洛尔,坎地沙坦,氨氯地平高质量降压：更强效降压,* P=0.039,2.7mmHg,最后4个小时 收缩压差值达,1 6 11 16,21 24,给药后时间(小时),2,1,0,-,1,-,2,-,3,-,4,两组平均收缩压差值(mmHg),氨氯地平控制服药后20-24小时血压，显著优于缬沙坦,VALUE研究24小时动态血压亚组(n=695):服药后24小时内缬沙坦组 vs. 氨氯地平组收缩压差值,Pedersen et al. J Hypertens 2007;25:707-712.,氨氯地平高质量降压：更持久降压,*,同等条件下，氨氯地平T/P比值最高,Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8.,硝苯地平控释片60mg 氨氯地平10mg 非洛地平缓释片10mg,DBP,SBP,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,68%,88%,50%,53%,82%,34%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,120%,美国FDA T/ P下限,氨氯地平高质量降压：更平稳降压,Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225.,收缩压 (mmHg),氨氯地平组(n=1042),阿替洛尔组(n=1031),外周收缩压,中心收缩压,相差0.7mmHg (P=0.2),相差4.3mmHg (P0.0001),120,122,124,126,128,130,132,134,136,氨氯地平为基础治疗方案更有效控制中心动脉压,氨氯地平更有效降低中心动脉压,-降压速度,关于降压质量内涵的进一步思考,“大多数慢性高血压病人应该在 几周内逐渐降低血压至目标水平，这样对远期事件的减低有益。”,中国高血压防治指南,2007ACC/AHA 冠心病降压治疗建议,“in patients with an elevated DBP and occlusive CAD with evidence of myocardial ischemia, the BP should be lowered slowly”,指南、建议对降压速度的描述,NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI： ST段抬高型心肌梗死,2007ACC/AHA冠心病降压治疗建议 -高血压冠心病患者应和缓降压,起始降压治疗,Hypertension is a risk factor. It is not an emergency,日本高血压指南对降压速度的建议,使血压在2-3个月或更长时间内达标,Toshio OGIHARA, et al.Hypertens Res 2003; 26: 136,兴奋,抑制,降压过快危害一： 导致心率增加,心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素,姚泰主编，生理学，人民卫生出版社，2001,Xavier Jouven,et al. Am J Cardiol 2009(in press),基线心率三分位数,微小的心率变化，严重的心脏损害,静息心率每增加5bpm显著增加心血管死亡、心梗、心衰等心血管事件发生率,Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21,BEAUTIFUL 研究: 增加5bpm心血管事件显著增加,降压过快危害二：引起冠脉血供不足,冠心病及高血压患者,冠脉粥样硬化,冠脉自我调 节力降低,冠脉血供不足,回心血量减少,冠心病,高血压,心率增加降低冠脉血流储备,正常冠脉血流储备,心室肥厚、心率增高、冠脉狭窄情况下冠脉血流储备,Cruickshank JM,et al.European Heart Journal, 1992 Sep;13 Suppl D:39-43.,血流比例（血管舒张前/血管舒张）=5,冠脉血流,最大血管舒张,自动调节范围,最大血管收缩,冠脉压,血流储备,冠脉血流,冠脉压,正常,最大血管舒张,心室肥厚 心率增加 前负荷增加,50%,70%,80%,85%,90%,85%,80%,70%,50%,氨氯地平的分子结构,CH3OOC,CH3,H,H,Cl,COOC2H5,CH2OCH2CH2NH3+,带正电荷的氨基侧链,氨氯地平的分子侧链带正电荷,因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行,并缓慢地与钙通道受体结合与解离,因此起效和缓，作用持久,CH3OOC,CH3,H,H,COOCH3,CH3,硝苯地平,氨氯地平,CH3OOC,CH3,H,H,COOC2H3,CH3,非洛地平,N,N,N,Norvasc USPI. Adlat CC USPI. PLENDIL (felodipine) USPI.,氨氯地平的药代动力学,Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,硝苯地平控释片降压显著增加心率,Poole-Wilson PA et al.