从循证医学结果看糖尿病早期干预的必要性.ppt

,从循证医学结果看糖尿病 早期干预的必要性及治疗策略,播放篇头专题片,严峻的现实,糖尿病防治现状,Adapted from Zimmet P et al. Diabet Med. 2003;20:693-702.,2003年全球有1.89亿糖尿病患者 预计到2025年全球将有3.24亿 增长72%,糖尿病: 一个增长中的全球危机,单位：百万,糖尿病患者死亡率持续上升,Freid VM, et al. National Center for Health Statistics, 2003.,促使心脏疾病升降的原因,降：注意调整血脂，血压，戒烟 升：糖尿病，肥胖,50% 2型糖尿病诊断时就有并发症,视网膜病变、青光眼、白内障,糖尿病肾病,神经病变,微血管并发症,大血管并发症,脑血管疾病,冠心病,周围血管疾病,UKPDS Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837853.,糖尿病与心血管疾病：沉重的经济负担,CVD: cardiovascular disease Nichols GA, Brown JB. Diabetes Care 2002;25:4826. Copyright 2002 American Diabetes Association; reprinted with permission from The American Diabetes Association.,Panzram G, Diabetologia 1987; 30: 120-31,糖尿病死亡原因,为什么现有治疗模式对 大血管病变防治效果不佳？,糖尿病发病率、死亡率持续上升 糖尿病是心脏疾病死亡的重要原因 大血管病变是糖尿病患者“最危险的杀手”,小 结,从多个循证医学试验结果 找到的启示,早期接近正常的血糖控制可以带来“持久”的血管收益,DCCT/EDIC 和 UKPDS,DCCT: Diabetes Control and Complications Trial EDIC: Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications,1型糖尿病研究：DCCT/EDIC,DCCT/EDIC:强化和常规控制组的血糖变化,与常规治疗组相比, p 0.001, p 0.05,DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2003;348:2294-2303.,DCCT(6.5yr) 结果,微血管病变35 神经病变76 心血管事件：无显著差异,DCCT研究：同样的HbA1c水平， 视网膜病变绝对危险下降的幅度显著不同,（以HbA1c 9%为例）,DCCT/EDIC：血糖控制,JAMA 2002; 287: 25639.,DCCT/EDIC：微血管并发症,JAMA 2002; 287: 25639.,EDIC：第4年视网膜病变的进展,New Engl J Med. 2000;342:381-389.,DCCT/EDIC：大血管并发症,N Engl J Med 2005;353:2643-53.,DCCT/EDIC(随访6年): 糖尿病组 与年龄配对非糖尿病对照组的颈动脉IMT,DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2003;348:2294-2303.,2型糖尿病同样存在记忆效应 UKPDS研究后观察,所有存活的患者在UKPDS结束后即进入历时 5年的随访(1997-2002年) UKPDS研究中，强化血糖干预组患者的平均HbA1c水平在试验结束后第三年时上升达到与常规治疗组相当，两组无显著差别,UKPDS Post Study Monitoring Programme 2005. Available from http:/www.dtu.ox.ac.uk/index.html,2型糖尿病同样存在记忆效应 UKPDS研究后观察,经过为期5年的随访，此前强化血糖治疗组的患者并发症风险仍然低于常规治疗组 强化血糖治疗的收益长期存在,早期干预，效果更佳,MeRIA7、 STENO-2和 PROactive比较,PROactive研究,PROactive研究 噻唑烷二酮类药物匹格列酮在2型糖尿 病患者的心血管二级预防试验 干预为期 3 年 总样本量 5238 例 2005年9月12日在希腊雅典首次发布结果,PROactive研究纳入标准,2型糖尿病患者，HbA1c6.5% 合并以下一种或多种病变 心肌梗死病史 6个月 中风 6个月 PCI 或 CABG 6个月 急性冠脉综合征 3个月 具有冠脉狭窄的证据：运动或心肌核素试验阳性、冠脉造影提示至少有一处病变狭窄 50% 由于缺血引起的周围血管病变或截肢,进行分析的基础 7项随机、双盲、安慰剂作为对照的拜唐苹干预研究 每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者 最短治疗时间为336天 拜唐苹组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天 总样本量：2180例 2004年1月在欧洲心脏杂志发表,MeRIA7荟萃分析,Hanefeld M et al. Eur Heart J 2003 (in press).,STENO-2研究,研究为开放、对照平行试验 在2型糖尿病和微量白蛋白尿的患者中，比较强化多因素干预与常规干预在心血管事件等方面的差异 平均随访7.8年 总病例数：160例,MeRIA7、STENO-2和PROactive 研究的基线情况比较,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 ;25(1):10-6 UKPDS34.Lancet.1998;352:854-865,无统计学差异,P,PROactive研究,研究中拜唐苹对心肌梗塞的影响,Kaplan-Meier survival curve,Hanefeld M et al. Eur Heart J 2003 (in press),有显著差异,STENO-2研究结果,* Composite endpoint = CV death and amputation (with either therapy), and relative risk for organ damage (with intensive therapy),Primary composite endpoint* (%),随访 (月),60,50,40,30,20,10,0,P = 0.007 有显著差异,0,12,24,36,48,60,72,84,96,常规治疗 强化治疗,Gaede P et al. N Engl J Med 2003; 348: 38393.,为什么三个研究结果如此不同？,三个研究进行干预的阶段不同,PROactive受试者为均已有确切的大血管病变或心血管事件的T2DM患者 MeRIA7受试者为T2DM早期患者，病情最早、最轻 STENO-2的受试者为T2DM伴MAU患者，病情介于前二者之间,2型糖尿病的心血管事件发生二级预防研究,PROactive研究的结果提示，在已合并心血管病变的2型糖尿病患者，降低心血管危险（二级预防）可能需要更进一步的研究证据：,是否为时已晚？ 在充分降压、调脂的基础上, 有限的血糖下 降对大血管疾病可能出现的差异是否足够？ 复合终点是否适当？,小 结,T2DM患者一旦被诊断,特别是在MAU发生前就进行综合干预,使血糖、血脂、血压甚至包括体重等都全面达标,就可能有效防止心血管并发症的发生 相反到疾病发展至已发生了心血管事件再进行全面的强化达标治疗,虽然耗费大量的费用和精力但得到的效果尚不理想,餐后血糖在早期干预中的重要性,STOP-NIDDM 和 DPP,拜唐苹显著降低IGT个体的 2型糖尿病和心血管事件发病风险,STOP-NIDDM,研究设计,安慰剂 t.i.d. (n=715),拜唐苹100mg t.i.d. (n=714),1,0,36,6,12,18,24,30,时间（月）,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,随访,安慰剂n=1,429,Placebo,60,终止随访,3 个月 安慰剂,Chiasson JL et al. Diabetes Care; 21(10):1720-5,STOP NIDDM,拜唐苹降低IGT人群心血管事件发病危险,91% p=0.0226,心肌梗死,34% p=0.0059,高血压, 49% p=0.0326,任一心血管事件,39,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.,STOP NIDDM,二甲双胍对IGT人群心血管事件 发病危险的影响,DPP research group, Diabetes Care 2005, 28:888894,DPP研究,如何认识同样3年的干预 获得不同的心血管收益结果,DPP：平均空腹血糖变化,DPP research group,N Engl J Med 2002;346:393-403,DPP研究,安慰剂,二甲双胍,生活方式干预,100,105,110,115,0,1,2,3,4,随机化后时间（年）,FPG (mg/dl),DPP：平均HbA1c变化,DPP research group,N Engl J Med 2002;346:393-403,DPP研究,DPP research group,N Engl J Med 2002;346:393-403,2小时血糖正常比例（）,DPP:每年随访2小时血糖正常的比例,DPP研究,小 结,在IGT阶段，目前仅有STOP-NIDDM研究证实拜唐苹可显著降低心血管事件发病危险 DPP研究中，二甲双胍未能显著降低心血管事件发病危险的原因之一可能是：未能有效干预负荷后血糖（负荷后血糖是IGT人群的基本特征）,早期干预获得良好收益的原因,“代谢的记忆效应”学说,DCCT研究者提出“代谢记忆效应”概念,This carry-over effect of prior glycemic exposure on the later course of complications (superimposed on the effect of concurrent glycemic exposure) has been called “metabolic memory“ or “metabolic imprinting“.,ADA新动向,“代谢的记忆效应”学说,代谢的记忆效应发生在基因水平、蛋白水平和细胞水平的变化最终导致并发症的发生 如果缺乏良好的代谢控制，这种功能和病理的改变会逐渐累积，最终成为不可逆损害,ADA新动向,ADA投入经费继续研究“代谢的记忆效应”,题目： AGE formation and RAGE activation underlie metabolic memory in diabetic neuropathy. 研究机构： University of Michigan Health System 赞助者： American Diabetes Association,ADA新动向,AGE途径：细胞内AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能；细胞外基质蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联；血浆AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因表达,Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,AGE前体损伤血管细胞的3个途径,细胞内,AGE前体,细胞内蛋白,共价修饰,蛋白功能改变,AGE前体,共价修饰,细胞基质蛋白,胶原蛋白交联,细胞基质,血浆,AGE前体,共价修饰,血浆蛋白,靶细胞 AGE受体,级联反应,ROS,Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,共同机制线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,餐后血糖在大血管病变中 扮演重要角色,DECODE： 餐后2小时血糖预测所有原因死亡,Adjusted for age, center, sex,6.1 6.16.9 7.0,11.1,7.811.0,7.8,Fasting plasma glucose (mmol/l),2-hour plasma glucose (mmol/l),2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,Hazard ratio,Lancet 1999;354:617621.,DECODE研究,心血管死亡危险与餐后血糖 具有线性曲线关系,Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96.,4 3 2 1 0,4 3 2 1 0,样本人数 (x1,000),0 2 4 6 8 10 12 14 16,OGTT 2-hour 血糖 (mmol/L),相对危险,DECODE研究,空腹血糖对心血管死亡的 预测能力依赖于2小时血糖,Nakagami T; DECODA Study Group.Diabetologia. 2004 Mar;47(3):385-94.,DECODE研究,Monnier et al. Diabetes Care 2003; 26, 881-885,基础和餐后血糖增加值对HbA1c的贡献,UKPDS与Monnier研究的曲线关系一致 基础、餐后血糖增加值与心肌梗死的关系,Stratton ,et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,Stratton ,et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,UKPDS（流行病学性研究） 血糖与心肌梗死的关系具有阶段性,为什么STOP-NIDDM和UKPDS 同样拜唐苹干预，结果有所不同,Stratton ,et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,餐后高血糖独立于甘油三酯 而引起氧化应激,Ceriello A, et al. Diabetes Care 2002;25:1439-43.,1.40 1.20 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00,硝基酪氨酸 (mol/T),Time,Time,1.80 1.60 1.40 1.20 1.00 0.80,甘油三酯 (mmol/l),Time,18.00 16.00 14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00,t 0 1 h 2 h 4 h 6 h,血糖 (mmol/l),t 0 1 h 2 h 4 h 6 h,t 0 1 h 2 h 4 h 6 h,2型糖尿病组 n=23 对照组