内病外治药物制剂ppt课件

内病外治药物制剂的研究进展,透皮吸收实验仪器,内病外治DDS的研究 进展,目 录,序 言 一、发展 二、机理 三、特点 四、影响透皮吸收的因素 五、物理学方法 六、药剂学方法 七、常见剂型 八、常用的透皮吸收促进剂 九、制备方法 十、参考文献 十一、国内上市透皮贴剂专利信息 十二、大作业,内病外治DDS即透皮给药系统，是指通过皮肤、粘膜给药，使药物以恒定速率通过皮肤，粘膜进入体循环产生全身治疗作用的新剂型。 其优点体现在：药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药等。 内病外治DDS是新发展起来的新型给药系统，鉴于其更人性化的给药治疗特点以及透皮技术的不断发展，会具有更广阔的前景。如冬病夏治,内病外治DDS,序 言,内病外治DDS,一、发展,中医内病外治理论历史悠久，早于内经即有记载。吴师机的理瀹骈文中说：“外治之理即内治之理”。根据中医内病外治理论发展的穴位经皮给药，通过药物经皮吸收和刺激穴位双重途径可以产生显著治疗作用，临床应用甚广。,自1981年,美國Alza公司首次推出東莨菪鹼貼（晕车贴）片后,國外已有硝酸甘油貼片、尼古丁貼片等多种產品上市。國內也相繼開發成功了東莨菪鹼、硝酸甘油、可樂定、雌二醇、尼古丁和尼群地平等貼片。美国医学界认为，2015年左右，有1/3的现用药将采用透皮吸收制剂。,【中文品名】东莨菪碱 【药效类别】镇吐药 【CA登记号】51-34-3 【分 子 式】C17H21NO4)2O 【收录药典】JP14 【开发单位】Alza 【首次上市】1981年， 美国 【用 途】 用于运动诱发的恶心、呕吐。 Alza开发了一种东莨菪碱经皮输送系统。该贴剂贴于耳后6小时，其吸收和消除达到平衡。0.5mg的含量可释放72小时以上。,吴师机(1806 1886)，原名安业，浙江钱塘（今杭州市）人，清代著名的中医外治法尃家。他幼年随父吴笏庵侨居扬州，并开始习医。吴师机积十馀年的外经验，着成外治医说一书，刊成后易名理瀹骈文。书中介绍了外治的历史，阐述了外治法的理论根据，治疗作用等，对发展中医外治疗法作出了重大贡献。故后世尊称他外治之宗。,内病外治DDS,二、机理,1、主要给药屏障皮肤 2、主要给药屏障层角质层 3、药物分子进入体内的通道,皮肤给药系统中，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现只有极少数药物具有优良的皮肤透过性，多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的，选择性的屏障。,表皮特别是角质层是主要的屏障层，一旦它的保护功能丧失，大量的水溶性，非电解质分子会以上千倍的速度扩散入体循环，所以促进药物的透皮吸收主要是减少这一屏障层的阻碍。角质层是一种紧密的结构，类似于“砖与水泥混合镶嵌”的构造，组成了一座“墙”。亲水性角蛋白的角膜细胞组成了“砖”，被包埋在由神经酸胺的多层脂质层、脂肪酸、胆固醇、胆固醇酯组成的“水泥”结构中。,大多数分子需经由细胞和细胞间的微小间隙进入体内。因此促进药物的透皮吸收也就是要采用合理方法穿过这些间隙或打乱这种致密的结构，通过皮肤表层进入深层及体循环。,促进药物经皮渗透的机理：,囊泡与皮肤角质层紧密接触，吸附并融合到皮肤表面导致界面处的药物热力学活度梯度提高药物的渗透推动力 表面活性剂渗透促进剂作用 囊泡进入角质细胞间脂质中，破坏角质层的屏障作用,内病外治DDS,二、机理,皮肤的结构和生理,内病外治DDS,三、特点,皮肤解剖图,毛囊基质,内分泌汗腺,皮脂腺,毛囊,角质层,(0.8mm 0.006mm),表皮,真皮,(3 5mm),皮下组织,药物通过皮肤的途径,内病外治DDS,三、特点,药物从给药系统中释放,皮肤表面皮脂层,通过表皮,通过附属器,角质层,穿过细胞,穿过细胞间,毛囊、皮脂腺,汗腺,活性表皮,真皮,毛细血管吸收,体循环,内病外治DDS,四、影响透皮吸收的因素,1、透皮给药基质 2、皮肤条件 3、药物的性质 3、基质的性质与组成 4、其他,完整角质层、厚度、温度、水合作用,角质层亲脂；真皮 亲水；高效透皮吸收药物 亲水亲酯性近似分子量适中。药物的分子大小、熔点、溶解度与分配系数、分子形式。,易释放，易扩散,药物的浓度、面积、次数、用药时间,内病外治DDS,五、物理学方法,化学促进剂可促进药物的透皮吸收，但对皮肤也具有一定的刺激性，而且应用于某些亲水性大分子作用不是很明显。因此包括离子导入、电穿孔、超声波、激光等物理学促透方法得到了研究。物理方法促进透皮吸收具有其优点：不会与药物之间产生化学反应，减少皮肤刺激和过敏。,透皮吸收书籍,内病外治DDS,五、物理学方法,1、离子导入,离子导入（fontophoresis）是用生理学上可以接受的电流（0.1mA左右）驱动离子型药物透过皮肤的一种方法。在多肽和蛋白质类药物的给药系统中，药物被放置于极性与其荷电性质相同的电极内，电流在电极表面转化成离子流，使具有一定荷电性、分子大小以及离子迁移数的多肤和蛋白质药物经过皮肤进入体循环。离子导入具有很好的透皮促进作用。,内病外治DDS,五、物理学方法,1、离子导入,内病外治DDS,五、物理学方法,1、离子导入,Phoresor离子导入给药系统中的各种不同类型的电极,内病外治DDS,五、物理学方法,1、离子导入,内病外治DDS,五、物理学方法,2、电致孔技术,电致孔技术（electroporation，EP）是在适当高压短脉冲的电场处理下，细胞膜能发生可逆性电击穿，膜通透性瞬时增大，并在一定时间恢复。这项技术很适合多肽类药物的透皮给药。对于采用传统的被动扩散动力和离子导入法无法实现透皮给药的药物，具有巨大的潜力，可望达到理想的促渗效果。,被动扩散 电迁移 电渗 等,高压、短时脉冲,可将药物的经皮渗透量提高10104倍；相对于离子导入。,内病外治DDS,五、物理学方法,2、电致孔技术,内病外治DDS,五、物理学方法,3、高速微粉,高速微粉经皮给药技术是将微粉化的药物以无针、无痛形式高速经皮注入人体的方式。利用超音速氮气流的能量将药物微粒瞬间加速穿透角质层进入皮肤。这样的给药方式具有其特殊意义，如针对特殊器官的靶向性，将疫苗注入表皮细胞，并且可以克服注射时引起的感染。,超微粉中药外用经皮给药增强人体抗病能力的组合物制剂 是一种超微粉中药外用经皮给药增强人体抗病能力的组合物制剂，其主药由以下重量配比的中药制成：黄芪份、白术份、防风份、乳香份、没药份、肉桂份、附子份、小茴香份和丁香份。主药粉碎成粒径目的超微细粉，混匀，用乙醇湿润；再与凝胶液搅均匀后涂布于有医用压敏胶的裱背材料上，裁成治疗需要规格的药膜片；按需敷贴于于选定的穴位处。用药量小，疗效显著，使用方便，老幼皆宜，无毒副作用，无环境污染的药物制剂剂型。,内病外治DDS,六、药剂学方法,1、基质对药物透皮的影响,TTS产品,赋形剂的影响 基质与药物的联合作用 化学修饰 亲脂性体系 水凝胶,研究工作发现药物透皮吸收很大程度上受药物透皮系统中的赋形剂的影响，有些物质能够有效增加药物的透过率。压力敏感胶（pressure sensitive adhesives，PSA）粘合基质在透皮给药系统中起着决定性的因素，除了起到粘合作用外，良好的生物适应性、与药物的化学相容性，也是其必须满足的性质，而这也就决定了透皮给药系统的性质。目前广泛用于TTS的三类基质为聚异丁烯类（PIB）、聚硅氧烷类（Silicone）和丙烯酸树脂类（Acrylic）。,基质与药物的联合作用在很大程度上影响了药物的透皮速率。Kim等人制备他克林的透皮给药系统用于治疗阿尔茨海默病，该工作对几种促透剂及PSA对他克林透皮的影响作了考察，研究发现他克林的浓度与其透皮速率成正比例关系。PSA基质中，丙烯酸树脂类压敏胶对他克林的透皮有明显促进作用。,近期TTS系统基质研究主要通过两方面的工作来改善TTS的透皮性能。一是开发新的聚合物，二是对常用的进行针对使用途径的物理和化学修饰。化学修饰将提高透皮速率。,较常用的PSA（如PIB、silieones、acrylic）一般为亲脂性体系，这些基质干燥后含水量较低（0.1）。因此亲水性的PSA得到了发展，这类化合物与不同化学结构的药物具有较高的适应性，甚至可以不需要应用化学促透剂而使TDD具有较高的透皮速率。,水凝胶是一种具有水溶胀性和水不溶性的交联聚合物，通常达到溶胀平衡时最低含水量为20%。,创可贴,内病外治DDS,2、微乳,六、药剂学方法,各向同性的热力学稳定体系 不同类型微乳的促透效果,微乳是一种包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性的热力学稳定体系。近年的研究中，微乳应用于透皮制剂得到了重视，经皮给药的微乳进入角质层，其亲脂区与角质层相互作用，溶解于亲脂区的药物可直接分配进入角质层的脂质中。以裸鼠离体皮肤做体外透皮实验，结果证实微乳较对照组水溶液透皮量高出5-15倍。,为了对比不同类型微乳的促透效果，Martin等选用大豆磷脂制备三种类型的油一水乳剂（W/O/W，O/W，W/O），采用Franz扩散池以裸鼠皮肤的透皮实验进行评价，经过24h的扩散研究，发现O/W型微乳的透皮速率最高，三种乳剂的透皮速率依次为：O/W W/O/W W/O 。,内病外治DDS,3、 脂质体,六、药剂学方法,1980年，Mezei等首次报道了醋酸曲安缩松脂质体经皮给药后使药物含量在表皮和真皮层提高了3-5倍。脂质体由于同时具有的亲水和疏水性，在透皮研究中得到了重视。但传统的脂质体经长期透皮实验研究发现对药物到达皮肤深层作用不是很明显，所以在此基础上的新型脂质体透皮研究广泛开展。,药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等 化学方法：药物结构改造，透皮前体药物 物理学方法 ：离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等,内病外治DDS,促进药物经皮吸收的方法,六、药剂学方法,七、常见剂型,内病外治DDS指经皮、粘膜给药后，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。 是 80 年代发展起来的第 3 代制剂的主要内容之一。常用的剂型有巴布剂、贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、搽剂和气雾剂、栓剂等。,内病外治DDS,1、 巴布膏剂,七、常见剂型,巴布膏剂系指药物提取物、药物与适宜的亲水性基质混合均匀后，涂布于布上制成的外用制剂。巴布制剂在生产及贮存过程中应符合下列规定：,(1) 药材提取物应按各该品种项下规定的方法进行提取。除另有规定外，固体药物应预先粉碎或溶于适宜的溶剂中。,(2) 常用基质：聚本烯酸钠、CMC-Na、酸梨糖醇、聚乙稀酸酯、明胶、甘油等。,(3) 每片长宽均不能小于标示量。,(4) 膏面应光洁，厚薄均匀，色泽一致，无脱膏，失贴现象。不面应平整，洁净，无漏膏现象。盖衬的长宽度应与背衬一致。,(5) 盖衬不能与药物或基质发生理化反应。,(6) 应密封，阴凉处藏。,内病外治DDS,七、常见剂型,2、 膏药,膏药系指药材，食用植物油与红丹特质或膏料、滩涂于裱背上制成的外用制剂。膏药在生产及贮存过程中应符合下列规定：,(1) 药材应依法加工、碎、断、按各该品种项下规定的方法加食物油炸枯，质地轻不耐油炸的药材、宜待其他药材炸至枯黄后加入。,(2) 炸药后的油炼至“滴水成珠”，放置一定温度后加入红丹，搅拌使充分混合，喷淋渍水。药膏置清水中浸渍。,(3) 挥发性药物、矿物药及贵重药物应研成细粉，于摊涂前加入，温度应不超过70。,(4) 膏药应乌黑光亮，油润细腻，老嫩适度，涂抹均匀，无红斑，无飞边缺口，加温后能粘贴于皮肤上且不移动。,(5) 密闭，阴凉处贮藏。,内病外治DDS,七、常见剂型,3、 橡胶膏剂,橡胶膏剂系指药材提取物，药物与橡胶基质混匀后，涂布于布上的外用制剂。橡胶膏剂在生产及贮存过程中应符合下列规定：,(1) 药材提取物应各按品种项下规定的方法进行提取。除有关规定外，固体药物应预先用适宜的方法粉碎或细粉，或溶于适宜的溶剂中。,(2) 橡胶膏剂的一般制备方法：,取橡胶，洗净，在5060加热干燥或晾干，切成块状，在炼胶机重塑炼成网状薄片，消除静电1824小时之后，浸于适量汽油中，待溶胀后移至打胶机中，搅拌，分次加入凡士林，羊毛脂，氧化锌和松香等制成基质，在加入药物等，搅拌，涂膏，盖衬，切片，即得。,(3) 每片的长、宽度不得小于标示量。,(4) 膏面应光洁，厚薄均匀，色泽一致，无脱膏，失贴现象。布面应平整，洁净，无漏膏现象。盖衬的两端应大于胶布。,(5) 密封，阴凉处藏。,内病外治DDS,七、常见剂型,4、 软膏剂,软膏剂系指药物，药材细粉，药材提取物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂。常用基质：油脂性、水溶性和如急性基质。软膏剂在生产及贮存过程中应符合下列规定：,(1) 常用基质：,a) 凡士林、液状石蜡、样手脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油酯、高级脂肪酸等亲油性基质；,b) 聚乙二醇、淀粉甘油、甘油明胶、CMC-Na等水溶性基质；,c) 皂类、脂肪酸硫酸酯类、高级脂肪酸及多元醇酯类、聚氧乙烯醚等乳化基质。,(2) 供制软膏剂的固体药物，除在某一组分中溶解或共熔者外，应预先用适宜的方法制成最细粉。,(3) 软膏剂应均匀，细腻，具有适当的粘稠性，易涂布在皮肤或粘膜上并无刺激性，必要时可加入保湿剂和透皮吸收促进剂。,(4)软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬、油水分离等变质现象，必要时可加入适量防腐剂或抗氧剂。,(5) 软膏剂所用的包装材料不得与药物或基质发生理化反应。,(6) 避光容器密封贮存。,内病外治DDS,七、常见剂型,5、 搽剂,搽剂系指药材提取物、药材细粉或挥发性药物，用乙醇、油或适宜的溶剂制成的澄清或混悬的外用液体制剂。 搽剂在生产及贮存过程中应符合下列规定：,(1) 药材应提取纯化或粉碎或最细粉。,(2) 挥发性药物应溶于适宜的溶剂中。,(3) 常用分散剂：水，乙醇、液状石蜡、植物油、甘油等。,(4) 搽剂应无酸败、异臭、变色等现象，必要时可加适量的防腐剂或抗氧剂。,(5) 应制定相对密度，以油为溶剂应制定折光率等检查项目。,(6) 容器洁净，外标“不可内服”。,(7)避光密闭贮存。,表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂) 有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺) 月桂氮卓酮 (laurocapam，azone)及同系物 有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇) 角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类) 萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等),内病外治DDS,八、常用的经皮 吸收促进剂,吸收促进剂一览表一,内病外治DDS,八、常用的经皮 吸收促进剂,经皮给药系统的制备,1.复合膜型经皮给药系统,背衬膜 贮库组成 药物压敏胶 涂布贮库层贮库层干燥 (I) 保护膜 胶粘层组成 药物压敏胶涂布胶粘层胶粘层干燥(II) 叠合、切割 (I)+ 控释膜 + (II)成品,内病外治DDS,九、制备方法,2.聚合物骨架型经皮给药系统,药物 背衬膜 保护膜 浇铸、冷却 切割 亲水胶+水、丙二醇等含药胶凝胶圆片 （加热） 包装机械成品,内病外治DDS,九、制备方法,3.胶粘剂分散型经皮给药系统,药物 背衬膜 保护膜 脱气 干燥 切割、包装 压敏胶液含药胶液涂膜叠合成品,内病外治DDS,九、制备方法,内病外治DDS,十、参考文献,1 郭宏.奥沙普秦透皮给药系统的设计与评价D. 沈阳药科大学,2007 2 王浩,侯惠民. 透皮给药系统中的超声促渗技术J国外医药.合成药.生化药.制剂分册, 1997,（05）. 3 房喻,胡道道,崔亚丽. 智能型高分子水凝胶的应用研究现状J高技术通讯, 2001,（03）. 4 朱于村. 促进透皮给药的物理和生化方法J国外医学.药学分册, 1993,（06）. 5 丁迎奎. 中药透皮给药治疗增生性膝关节炎60例J黑龙江中医药, 1998,（04） . 6 张国良,史宗道. 低频超声透皮给药的研究进展J华西药学杂志, 2001,（05）. 7 傅