遗传学染色体病课件

Chromosome disease,第八章 染色体病,染色体病：由染色体畸变所引起的疾病。 人类的单倍体染色体组上由2.5-3.0万个结构基因，平均计算，每条染色体上有上千个基因。 各染色体上的基因有严格的排列顺序，各基因间的比邻关系也较恒定。 人类的24号染色体形成24个基因连锁群。,第一节 染色体畸变,物理因素,化学因素,生物因素,一、染色体畸变的诱因,二、染色体畸变的类型,染色体数目异常(numerical aberration),染色体结构异常(structural aberration),人类的精子或卵子各含有一个染色体组（23），为单倍体（n）。 人类的体细胞具有两套染色体（232），为二倍体（2n)。 染色体数目偏离正常核型数目（2n=46），或虽然染色体数目是46但为假二倍体的核型，即构成染色体数目。,染色体数目异常,染色体数目畸变,（一）、整倍性(euploid)改变,染色体数目成倍增加或减少，导致多倍体或单倍体。,三倍体(triploid)：3n69,三倍体(triploid)： 全身性的三倍体是致死性的，很难活到出生。出生后能够存活者一般是二倍体和三倍体的嵌合体（3n/2n），其主要症状为智力和身体发育障碍并有性别模糊的外生殖器等。,整倍体(euploid),三倍体(triploid)：3n69,染色体数目成倍增加或减少，导致多倍体或单倍体。,形成原因,双受精 - 双雄受精(diandry)或双雌受精(digyny),染色体数目畸变,双雄受精,双雌受精,四倍体(tetraploid)：4n92 临床上罕见，到目前为止，只发现了一例伴有多发畸形的四倍体活婴和一例四倍体和二倍体的嵌合体的病例报告。,整倍体(euploid),染色体数目成倍增加，导致多倍体(polyploid),三倍体(triploid)：3n69,染色体数目畸变,核内有丝分裂(endomitosis),四倍体(tetraploid)：4n92,形成原因,核内复制(endoreduplication),整倍体(euploid),染色体数目成倍增加，导致多倍体(polyploid),三倍体(triploid)：3n69,染色体数目畸变,双倍染色体(diplochromosome),四倍体以上的多倍体未见报道。 三倍体和四倍体胎儿容易发生自发性流产的主要原因是在胚胎细胞有丝分裂时形成了三极或四极纺锤体，使细胞中的染色体数目不等的分散3个或4个赤道板上，造成分裂后期染色体的分配紊乱，导致子细胞染色体不平衡，从而干扰了胚胎的发育。,返回,细胞内个别染色体数的增加或减少，形成非整倍体。,（1）亚二倍体：二倍体基础上少数几条减少。 常见类型：单体型(monosomy)（2n 1)。 极大多数（98%）流产，少数可以成活。 （2）超二倍体：在二倍体基础上少数几条的增加。 常见类型：三体型（trisomy) (2n+1)。 这种变化 可以成活 ,涉及较大染色体时流产。,（二）、非整倍性(aneuploid)改变,染色体数目畸变,（1）染色体不分离(non-disjunction),减数分裂不分离(meiotic non-disjunction ) ： 减数分裂时，某一对同源染色体或姐妹染色单体不分离而同时进入一个子细胞中三体和单体。,非整倍体改变的形成机制,非整倍体(aneuploid),染色体数目畸变,减数分裂不分离,减数分裂后期的不分离,减数分裂后期的不分离,有丝分裂不分离(mitosis non-disjunction) 有丝分裂 不分离嵌合体（47/45；46/47/45；46/47）,（2）染色体丢失(meiotic loss) 减数分裂过程中由于纺锤丝或着丝粒功能障碍或者染色体行动迟缓，染色体不能随其它染色体一起进入子细胞，其结果该配子缺少一条染色体，正常受精后便形成亚二倍体。 有丝分裂发生染色体丢失嵌合体（46/45）。,非整倍体改变的形成机制,非整倍体(aneuploid),染色体数目畸变,减数分裂染色体丢失,三、染色体畸变的描述,核型的描述按人类细胞遗传学命名的国际体制 （1) 染色体数目畸变核型的描述： 用“+”或“-”说明增加或减少的染色体 例：47，XY，+21；46，XX，+13，-14. （2）染色体结构畸变核型的描述,简 式：,染色体结构畸变核型的描述,46，XX，del (1) (q21) 46，XY，inv (1) (p22p34),对染色体的结构改变，只用其断裂点来表示。描述内容包括：染色体总数,性染色体组成,畸变类型符号,受累染色体序号,断裂点的区带号。,详 式：,46，XX，del (1) (pter q21:) 46，XY，inv(1) (pter p22 : p34 p22 : p34 qter),对染色体的结构改变用重排染色体区带的组成来表示。 、项内容仍然适用，第项内容增加描述畸变染色体带的组成。,染色体结构畸变核型的描述,染色体结构畸变： 染色体本身结构的破坏或重排。 染色体结构畸变发生的基础： 染色体断裂及断裂后的重排。 衍生染色体(derivative chromosome).,四、染色体结构畸变,缺失 (deletion，del)：,染色体结构畸变的类型,染色体部分片段的丢失称为缺失。 分为：末端缺失、中间缺失,缺失(deletion，del),末端缺失(terminal deletion),简式 46，XX，del (4) (q27) 详式 46，XX，del (4) (pter q27：),4q13,中间缺失(interstitial deletion),缺失(deletion，del),简式 46，XX，del (4) (q13q25) 详式 46，XX，del (4) (pter q13:q25 qter ),重 复 (duplication，dup),缺失的效应 部分单体型(partial monosomy)，导致流产或致病。,染色体结构畸变的类型,某一染色体片段出现两份或两份以上，便构成重复。,重复(duplication，dup),正向重复,反向重复,倒位(inversion),重复的效应 部分三体型(partial trisomy)，有害遗传效应相对较小。,染色体结构畸变的类型,一条染色体上两个断裂点之间的片段倒转180度重新接合，称为倒位。 分为：臂内倒位、臂间倒位,倒位(inversion，inv),臂内倒位(paracentric inversion),4q13,简式 46，XY，inv (4) (q13q24) 详式 46，XY，inv(4) (pter q13 : q24 q13 : q24 qter ),臂间倒位(pericentric inversion),倒位(inversion，inv),4p14,简式 46，XY，inv (4) (p14q21) 详式 46，XY，inv(4) (pter p14 : q21 p14 : q21 qter ),倒位(inversion，inv),倒位(inversion，inv),倒位(inversion，inv),倒位的效应 原发性的倒位只造成基因顺序的改变，故不产生异常的表型效应。 倒位携带者：带有倒位染色体表型正常的个体称为倒位携带者。减数分裂同源染色体配对过程中，形成特有的倒位圈，在倒位圈内如果发生交换，则形成带有染色体缺失或重复的异常配子。,倒位携带者,易位(translocation， t),倒位(inversion),重复 部分三体型(partial trisomy),缺失 部分单体型(partial monosomy),染色体结构畸变的类型,染色体发生断裂后，片段转移到另一条染色体上。 常见形式： 单向易位、相互易位、罗伯逊易位,单向易位：又称为转位（transposition） 一条染色体片段转移到另外一条染色体上连接。 可转移到另一条染色体末端，亦可转移到另一条染色体中间连接。,易位(translocation，t),相互易位(reciprocal translocation) 两条染色体分别发生一次断裂，相互交换片段后重接。 这是临床上较常见的染色体畸变，已发现的相互易位核型达600种以上。,易位(translocation，t),相互易位(reciprocal translocation),简式 46，XY，t (4；20) (q25；q12) 详式 46，XY， t (4；20) (4pter 4q25 :20q12 20qter；20pter 20q12:4q254qter),易位(translocation，t),相互易位(reciprocal translocation),易位(translocation，t),相互易位(reciprocal translocation),罗伯逊易位(robertsonian translocation) 两个近端着丝粒染色体之间通过着丝粒融合形成的易位称为罗伯逊易位。 罗伯逊易位是较常见的染色体畸变，在活婴中的发生率为1/1100，主要发生D组的染色体特别是13和14号之间。,罗伯逊易位(robertsonian translocation),易位(translocation，t),罗伯逊易位(robertsonian translocation),易位(translocation，t),易位的效应： 易位如果仅有位置的改变而没有明显的染色体片段的增减，对个体的发育一般无明显影响，这种易位称为平衡易位。 具有易位染色体但表型正常个体称为平衡易位携带者。据调查，一般人群中易位携带者的比例可达2，机250对夫妇中就有一个。 这样的个体在配子发生过程中由于同源染色体间的配对、交换和分离，会产生出带有异常染色体的精子和卵子，使后代中出现染色体异常。,易位(translocation，t),相互易位携带者,联会,罗伯逊易位携带者,易位(translocation，t),环状染色体(ring chromosome),易位(translocation),倒位(inversion),重复 部分三体型(partial trisomy),缺失 部分单体型(partial monosomy),染色体结构畸变的类型,环状染色体(ring chromosome，r),环状染色体(ring chromosome，r),简式 46，XY，r (2) (p21q31) 详式 46，XY， r (2) (p21 q31 ),环状染色体(ring chromosome，r),环状染色体(ring chromosome，r),等臂染色体(isochromosome),环状染色体(ring chromosome),易位(translocation),倒位(inversion),重复 部分三体型(partial trisomy),缺失 部分单体型(partial monosomy),染色体结构畸变的类型,等臂染色体(isochromosome，i),等臂染色体(isochromosome，i),简式 46，X， i (Xq) 详式 46，X， i (X) (qter cen qter),双着丝粒染色体(dicentric chromosome),等臂染色体(isochromosome),环状染色体(ring chromosome),易位(translocation),倒位(inversion),重复 部分三体型(partial trisomy),缺失 部分单体型(partial monosomy),染色体结构畸变的类型,双着丝粒染色体(dicentric chromosome，dic),简式 45，XY，dic (6；11) (q22；p15) 详式 45，XY，dic(6；11) (6pter6q22:11p1511qter),嵌合体(mosaic)：具有两种或两种以上核型细胞系的个体称为嵌合体。,嵌合体,染色体数目异常嵌合体的形成机制,染色体不分离(non-disjunction),有丝分裂不分离(mitosis non-disjunction),嵌合体个体中各细胞系的类型和数量的比例，取决于发生染色体不分离的卵裂时间的早晚。,46/47/45 嵌合体个体,47/45 嵌合体个体,有丝分裂染色体不分离,嵌合体(mosaic)：具有两种或两种以上核型细胞系的个体称为嵌合体。,嵌合体,染色体数目异常嵌合体的形成机制,染色体不分离(non-disjunction),有丝分裂不分离(mitosis non-disjunction),染色体丢失(loss)或后期延迟(anaphase lag),有丝分裂丢失(mitosis loss),有丝分裂染色体丢失,46/45 嵌合体个体,染色体畸变,染色体 数目畸变,染色体 结构畸变,嵌合体,整倍体,非整倍体,多倍体,单倍体,三倍体,四倍体,超二倍体,亚二倍体,假二倍体,缺失,重复,倒位,易位,环状染色体,双着丝粒染色体,等臂染色体,双雄受精 双雌受精,核内复制 核内有丝分裂,减数分裂染色体不分离和染色体丢失,有丝分裂染色体不分离和染色体丢失,染色体病一般具有的临床特征为： 生长发育迟缓和智力低下； 先天性多发畸形； 性染色体除上述特征外，还有生殖器异常或畸形。 分类：常染色体病、性染色体病,第二节 染色体病,第二节 染色体病,一、常染色体病,常染色体病（autosomal disease）是由于122号常染色体数目异常或结构畸变而引起的疾病。,先天愚型(21三体综合征，Down syndrome),（1）发病率及临床特征 新生儿中的发病率为1/8001/600。发育迟缓、智力低下、呈特殊面容：眼距宽、眼裂小、外眼角上斜、内呲赘皮明显、常有斜视；头部小而圆，枕部扁平、耳小且低位，鼻呈扁平状，舌大外伸，常流涎；四肢较短，通贯手，掌纹常有特殊改变；约50%的患者伴有先天性心脏畸形；男性患者常有阴睾；女性患者常无月经。,先天愚型,（2）核型特征 21三体型（约占92.5%）： 有典型的临床表现。 核型：47，XX（XY），+21,产生原 因： 父母之一配子发生时减数分裂过程中出现不分离的结果，大多数是母亲卵子形成过程中发生了21号染色体不分离（95%）；父亲精子形成中发生21不分离而致该病约占5%。,母亲年龄（35岁）是影响发病率的重要因素。,研究发现：,表6-2 母亲孕龄与Down综合征发病率的关系,母亲孕龄与Down综合征发病率的关系 其发病率随母亲年龄增高而增高,易位型（约占5%）： 有典型的临床表现。 常见核型： 46，XX（XY），-14，+t（14；21）（p11；q11）,易位型：占5 46, XX(XY), 14, t(14q21q) 1、突变而来； 2、由平衡易位携带者亲代传来： 45, XX(XY), 14, 21, t (14q21q),常染色体病,先天愚型(21三体综合征，Down syndrome),21三体型：占95，47, XX(XY), 21,嵌合型：占12，46 ,XX(XY) /47, XX(XY) , 21,未发现,未发现,流产,易位型患者,平衡易位携带者,正常人,同源易位：45, XX(XY), -21, -21, +t(21q21q),21/21易位型患者,21单体流产,嵌合型（约占2.5%）： 临床症状可以很典型，也可以很轻，主要取决于正常细胞与异常细胞之间的比例。 核型： 46，XX（XY）/47，XX（XY）， +21 原因：正常的受精卵在胚胎发育早期卵裂过程中，发生21号染色体的不分离。,21号染色体由51106bp组成，约长46cm，包含6001000个基因，占整个人类基因组的1.7 % 。 现已将DS的24种特征定位在21号染色体的6个小区域，其中2个区域尤为关注： D21S55：表达13种特征的最小区域 D21S55MX1：表达6种外貌特征的最小区域 D21S55 在DS的发病机制中起重要作用，在21q22.2跨0.43kb。D21S55及21q22.3远端被称为DS 关键区(DCR)。,常染色体病,先天愚型(21三体综合征，Down syndrome),分子遗传学：,外周血培养，染色体检查核型分析(确诊) 产前诊断： 获取绒毛膜细胞或羊水细胞进行染色体检查 其他检测方法: （1）利用21号染色体上短串联重复序列（STR）进行诊断。 （2）引物原位标记技术进行诊断。,常染色体病,先天愚型(21三体综合征，Down syndrome),产前诊断、治疗和预防,（1）主要临床特征：,生长发育障碍 小眼，眼距宽，内眦赘皮 小口，腭弓窄，唇裂或腭裂 先天性心脏病(95 ) 特殊握拳姿势；摇椅样畸形足,群体发病率约0.120.30 占1/8 0001/3 500新生儿。,常染色体病,18三体综合征(Edwards syndrome),嵌合型：占10，46 ,XX(XY) /47， XX(XY) 18,（2）核型特征： 18三体型：占80，47, XX(XY), 18,易位型：比较少见，主要是18号与D组染色体的易位,中枢神经系统严重发育缺陷 发育迟缓，严重智力低下 小眼或无眼，眼距宽，内眦赘皮 唇裂或腭裂 预后不佳，45在出生1月内死亡,（1）主要临床特征：,群体发病率约0.070.20 新生儿中的发病率约为1/25000 女性明显多于男性,常染色体病,13三体综合征(Patau syndrome),（2）核型特征： 13三体型：占80，47, XX(XY), 13,易位型：46，XX（XY），14，t(13q；14q) 双亲之一是平衡易位携带者时，绝大多数胎儿均流产死亡，产出患儿的风险不超过5或1 。如果双亲之一为13q13q易位携带者，由于只能产生三体或单体的合子，流产率达100。,嵌合型：46 ,XX(XY) /47， XX(XY) 13,猫叫样哭声，随年龄增长而消失 智力低下，发育迟缓，满月脸 眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮 腭弓高，下颌小 先天性心脏病(20),（1）主要临床特征：,发病率1/50,000 女性患者多于男性患者,常染色体病,5p综合征(猫叫综合征，Cri-du-chat syndrome),（2）常见核型： 46，XX（XY），del(5)(p15.1),第二节 染色体病,一、常染色体病,性染色体病（sex chromosomal disease）是由于性染色体（X、Y）数目异常或结构畸变引起的疾病。 主要临床特征: 性发育不全或多发畸形；不 育；智力低下,二、性染色体病,1942年，Klinefelter首先描述， 1956年，发现病人的X 染色质呈阳性，1959年，证实患者核型。,性染色体病,先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter syndrome),（1）发病率及临床特点： 男性为1/1 000-1/800，群体为0.60-0.80。患者为男性表型，青春期后出现临床异常。特征为身材高大，睾丸小，曲细精管呈玻璃样变性，无精子产生，阴茎短小；患者阴毛呈女性分布，无须，无喉结；约有25%的患者有乳房发育；部分患者智能轻度低下。,性染色体病,先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter syndrome),（2）核 型： 46，XXY（占80%以上），有典型临床表型。 大部分是由于母亲卵子发生的减数分裂过程中，X染色体不分离，形成了有24条染色体（+X）的卵子，与Y精子受精后所致。随母亲年龄增长，生这类患儿的风险会增高。父亲精子发生过程中X和Y染色体不分离也可导致该病，但少见。,嵌合型：（约15%）， 46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY 临床症状较轻。 由于正常受精卵在早期卵裂过程中，X染色体不分离。 如嵌合体的一侧睾丸发育正常，可具有生育力。,1938年，Turner首先描述,1954年，发现患者的 X 染色质呈阴性,1959年，Ford证实患者核型为45，X,发病率女性为1/35001/2500，群体为0.390.50，在新生女婴中的发病率约为0.20.4，但在自发流产胚胎中Turner综合征的发生率可高达7.5。,性染色体病,性腺发育不全(Turner syndrome，Turner综合征),（1）临床特点： 在女性新生儿中约占1/2500，在成年女性中约占1/3500。女性患者，卵巢呈条索状，无滤泡形成，原发性闭经，子宫发育不良；乳腺发育差，乳头间距宽，外生殖器幼稚，阴毛、腋毛稀少；患者身材矮小；后发际低，颈短且颈部皮肤呈蹼状、小颌、内呲赘皮、上睑下垂、肘外翻等。,性染色体病,性腺发育不全(Turner syndrome，Turner综合征),（2）核型： 典型核型：45，X （60%） 有典型临床表现。 大部分是由于父亲精子发生的减数分裂过程中，X、Y染色体不分离。 嵌合体： 45，X/46，XX 临床症状较轻。 这是由于正常受精卵在早期卵裂过程中，发生了X染色体的丢失。,X染色体结构异常核型： 46，XXq-；46，XXp-；46，X，I（Xq）；46，X，i（Xp） 具有不同核型的患者按X染色体改变部位的不同其表型和临床症状表现出一定的差异，身材矮小主要是由于X染色体短臂的单体性所决定的，而卵巢发育不全等症状则是同长臂的单体性有关，Xp11片段对卵巢的发育很重要。,XYY综合征（又称为超雄） （1）临床表现： 患者表型为男性且基本正常。主要特征有身材高大，常在180cm以上，而且发病率随个体身高增加有升高的倾向。大多数XYY的个体性征发育正常，有生育能力；少数个体性腺发育不全，隐睾、缺乏生育能力；智力正常或轻度低下，多数有性格和行为异常。患者易兴奋，性情较为暴躁，自控能力差，易发生攻击性行为。,（2）核型核型： 47，XYY 形成原因：XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离导致精子中有两条Y染色体，与含一条X染色体的卵子结合而成。,XXX综合征（又称为超雌） 核型为47，XXX或多X。 发病率为1/1250。XXX女性大多数表型正常，但智力稍低，其内外生殖器官、性功能及生育能力基本正常；少数个体会出现月经减少、继发闭经过早绝经等现象。4X个体一般出现生理和智力方面异常，而5X患者则有严重的发育畸形和智力损害。一般带有的X染色体的数目越多，身体发育畸形和智力损害越严重。,核型： 47，XXX,X三体综合征,X四体综合征,真两性畸形,假两性畸形,两性畸形,两性畸形（hermaphroditism）:即性别发育畸形，患者的性腺、外生殖器、副性征具有不同程度的两性特征。,现将两性特征模糊者也列入两性畸形之列。,群体患病率为0.09,约40%的患者卵巢、睾丸各在一侧；约40%患者一侧为卵睾丸，另一侧为卵巢或睾丸；约20%患者两侧均为卵睾丸,核型：57%为46，XX；12%为46，XY；5%为46，XX/46，XY或其他异常,真两性畸形,真两性畸形（true hermaphroditism）患者体内兼有睾丸和卵巢两种性腺组织，其外生殖器不同程度地介于两性之间，其外表可为男性或女性。,真两性畸形,男性假两性畸形,女性假两性畸形,假两性畸形,假两性畸形（pseudohermaphroditism）患者只有一种性腺，但其第二性征和外生殖器却有不同程度的异性化畸形。,假两性畸形个体的染色体核型与其表现型常常一致。核型一般正常，大多为基因问题，常表现出单基因遗传特性。,核型为46，XX；性腺为卵巢。,先天性肾上腺皮质增生症（CAH） 最常见的女性假两性畸形 常染色体隐性遗传 分为5种类型；95%为型21-羟化酶缺陷,假两性畸形,女性假两性畸形,核型为46，XY；性腺为睾丸。,雄激素不敏感综合征(AIS)，又称为睾丸女性化综合征 最常见的男性假两性畸形；呈XR遗传。 雄激素受体突变，导致对雄激素不敏感而产生表形女性化 雄激素合成障碍，又称为特发性男性假两性畸形，属于先天性肾上腺皮质增生症； Smith-Lemili-Opitz综合征，为胆固醇合成酶缺陷，呈AR遗传。,假两性畸形,男性假两性畸形,脆性X染色体综合征,脆性X染色体(fragile X chromosome，Fra X)综合征,1943年，Martin、Bell发现X连锁智力低下,1969年，Lubs发现长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”X染色体,后来，Sortherland 证明细丝位于X染色体长臂2区7带（Xq27）。,群体发病率约为1/2 500，男性发病率为1/1 5001/1 000（外显率80%），女性发病率为1/2 000（外显率30%）。 在所有男性智力低下患者中约10%20%为本病所引起。,脆性X染色体(fragile X chromosome，Fra X)综合征是一种主要表现为智力低下的疾病，是发病率仅次于Down综合征的智力低下性疾病。,脆性X染色体综合征,主要表现为智力低下，特殊面容，前额突出，大头，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳朵，高腭弓，大嘴，唇厚，下唇突出。男性