DNA生物学的“建筑材料”——生物学家埃里克·温弗里谈DNA独特的化学特性.doc

DNA：生物学的“建筑材料”生物学家埃里克温弗里谈DNA独特的化学特性方陵生/编译电子计算机的威力人所尽知，但涉及到与物理世界有关的复杂任务比如某种昆虫的构成还得寄望于对DNA的深入研究。曾于2000年获得“麦克阿瑟天才奖”的埃里克温弗里（Erik Winfree），一直在潜心研究存储遗传生命信息的DNA；而人类的细胞正是利用这类遗传分子的信息来构建蛋白质，形成了我们的身体结构并做着与生命存在相关的几乎所有工作。目前，温弗里正在利用DNA独特的化学特性，旨在使其像计算机那样来处理信息（被称为DNA分子计算或DNA分子编程的新颖学科），甚至以DNA分子为“脚手架”构建起有用的结构。不久前，温弗里就其对生命起源的理解以及DNA的化学特性对未来可能产生的影响，接受了发现杂志资深编辑斯蒂芬卡斯（Stephen Cass）的采访。埃里克温弗里旨在对分子进行编程卡斯：您所从事的研究领域是生物分子计算，具体是些什么呢？温弗里：对于不同的研究者来说，具体研究对象也有所不同。对于我来说，意味着去弄明白这样的问题，即化学系统也可以进行信息处理，也可以通过设计去执行和完成多种任务。我的一个研究思路就是类推法：我们可以设计出执行各种信息处理任务的计算机，当这些计算机与电子机械控制系统连接在一起时，往往能够发挥出特殊的作用。例如，你可以从一台摄像机获得输入信息，你也可以将信息输出到电动机上。生物分子计算的目标是要开发出用于化学系统和分子级别的类似控制方法，研究如何对一组分子进行编程以及执行一系列的指令。卡斯：您是如何开始对这一新颖而奇特的研究领域产生兴趣的？温弗里：我对生物学和计算机之间的联系开始感兴趣是在1980年代初期，那时我正在上高中。我当时在苹果II型电脑上学习编程，同一时期我还阅读了一些书籍，如理查德道金斯（Richard Dawkins）的自私的基因，这些东西在我的大脑里逐渐融合起来，并就如何对生物系统进行编程让我产生了浓厚的兴趣去做进化所做的事情。我对与生物学有关的一切都很感兴趣，特别是与神经科学有关的。譬如大脑是如何工作的？同时我对各种算法也产生了兴趣。在芝加哥大学我修习了数学和理论计算机科学，在加州理工学院读研究生时，对机器人技术的神经网络产生了兴趣。后来我对南加州大学计算机科学家伦纳德阿德尔曼（Leonard Adleman）关于DNA计算的研究进行了陈述，这是对分子系统和计算机之间联系的一种全新思路。这不仅仅是理论科学家的事，在这个领域内，你完全可以将分子算法的理论付诸实施，并在实验室中加以测试。卡斯：在您的家族中，您不是第一个获得“麦克阿瑟奖”的人，您的父亲亚瑟温弗里（Arthur Winfree）1984年以将应用数学应用到生物学上的成就获得该奖项。他是如何影响您的？ 温弗里：在我成长的过程中，他不是一位获奖者，只是一位父亲，也许是一位有些古怪的父亲。他喜欢将各种东西展示给我们看，使我养成了一种从不轻信任何事情的习惯，因为父亲总是让我们要有自己的看法，培育我们独立思考的能力。我小时候遇到的许多父亲的朋友，最终他们也都成为了“麦克阿瑟奖”的获得者，所以在我成长的过程中，他们独创性的思维方式在我看来是很正常的。卡斯：这些“麦克阿瑟奖”获得者一直在影响着你，是吗？ 温弗里：我与他们的交往有些是出于偶然，有的则不是。我曾在数学家斯蒂芬沃尔弗拉姆（Stephen Wolfram，开发了很有影响力的数学软件包）手下工作了一年，在此之前，我是在和父亲一起参加的一次麦克阿瑟会议上与他相遇的，这算不上是偶遇。而我的博士生导师约翰霍普菲尔德（John Hopfield）则是我偶然遇到的“麦克阿瑟奖”获得者，我想这大概是因为我特别留意那些真正令我尊敬的人。我在普林斯顿大学也待过一段时间，在那里认识了迈克尔埃洛维兹（Michael Elowitz），他教给了我一些关于显微镜的知识，埃洛维兹在2007年成为“麦克阿瑟奖”获得者。还有和我在一个实验室的博士后保罗罗斯蒙德（Paul Rothemund），后来也获得了这一奖项。编程语言的基本元素卡斯：这种不拘一格的社会交往理念，在您领导下的加州理工学院实验室里是否也有所体现？温弗里：在我的实验室里，我一直鼓励非常独立的工作态度，部分原因是我的成功在很大程度上得益于我的导师给了我很多自由发挥的机会。回想起古希腊哲学家们在一起讨论问题时，他们每个人都畅所欲言自己的见解。所以，每当有学生来到我的实验室后，我总要说：“好吧，说说你的计划，告诉我下周你准备做些什么。”有时候对于他们来说，这是一个痛苦的过程。他们要花的往往不是一个星期，而是一个月，甚至是一年或者两年，才会真正搞清楚自己感兴趣的到底是什么。虽然这个过程可能会有痛苦，但我觉得这比分配他们去做某项具体研究而他们自己却不知道自己真正喜欢的是什么要好得多。卡斯：真正的生物系统利用蛋白质来处理大部分工作，但您实验室里的研究对象则是DNA，这是为什么？温弗里：蛋白质要比DNA复杂得多，然而DNA更具可预测性，拥有极其庞大的功能范围，有点像一个纳米级的“垒高拼装玩具”，比用蛋白质更容易拼装。在某种意义上来说，我们所做的事情并非创新。生物学家有这样一种假设，即曾经存在着一个RNA（核糖核酸）的世界（RNA是DNA的一种单链近亲，在生物细胞中，RNA在DNA与蛋白质工厂之间起转换作用）。纵观地球生命史，很可能在蛋白质进化之前存在着这样一个RNA的世界。当时RNA既是一个信息存储系统，又是一种活性元素，执行着细胞内的大部分功能。这告诉我们，利用核酸我们可以做许许多多事情，无论是RNA还是DNA。卡斯：那么，利用DNA编程技术可以完成哪些任务？温弗里：DNA编程拥有令人振奋的前景，从计算机模式中我们可以看到各种不同的分子系统。在计算机科学家看来，这些计算是一套最基本的运算法，通过这些基本运算法可产生获得系统级的各种功能。譬如，数字电路设计者以简单的逻辑门作为最基本的逻辑表达式，利用它们形成电路并执行复杂的功能；而你的电脑也是利用这些指令来进行操作的。但就计算机科学而言，却可以有着许许多多不同的计算模式。我的主要研究兴趣之一是寻找适合于分子系统的计算模型。在过去的4年中，我们进行了一系列化学反应的实验：分子A加上分子B的分子反应生成分子C，或X加上C形成A，等等。传统上，化学反应式已被用作解释我们在大自然中所见到的东西的描述性语言；而我们则是将其作为一种编程语言的基本元素，一种我们想要获得的某种行为方式的表达方式。当你能够将分子的一部分从某处移到另一处时，就像利用计算机算法语言来处理数据一样。在分子世界里，数据结构实际上是一种物理结构（譬如在DNA分子里），如果想要从DNA中产生些什么，可被看作是修改一个数据结构。我们所面临的挑战就是，以这种编程语言去编写程序；而执行程序却要用到真正的分子，这已在一些实验中有所展示。我们非常有兴趣想知道的是，在这方面我们究竟能走多远？我们还在考虑如何提取和控制分子，并如何将其折叠成某个特殊的结构。2006年，保罗罗斯蒙德（Paul Rothemund）利用DNA编程技术，构建了在显微镜下可观察到的“笑脸”，在这方面迈出了第一步；再有就是分子级的发动机，所有这些都展示了以DNA系统构建的基本形式。由200个DNA短链构建的“笑脸” 可编程的晶体生长过程卡斯：从理论上来看，这听起来确实很有吸引力，但控制分子的现实意义是什么呢？温弗里：化学与生物系统结合产生的智能疗法将拥有令人兴奋的前景，而这一理念是建立在计算机科学基础上的。要达到这样的目标，我们需要区分传感器、执行器以及信息处理单元。在宏观尺度上，我们对这样的概念都很熟悉，即传感器和执行器都是针对物质世界的，但信息处理单元却是从物质世界中分离出来的，完全只是一种抽象符号。譬如0和1，信息处理单元并不关心0和1的意思是什么，只是对其机械地进行处理。智能疗法则需要许多传感器和执行器协作，需要与生物系统建立起多种有意义的接口，譬如检测疾病和操纵分子，以达到治疗的作用当然实际做起来很困难。但我们的希望是，有一天我们能够建立起一个与各种传感器和执行器连接起来的DNA处理单元，以作出各种决策。譬如药物要以哪些细胞为靶子，或需要产生什么样的化学物质。目前来说，这些还只是一种美妙的设想，包括我自己在生物医学的研究方面也还有很长的路要走。卡斯：利用生物分子计算技术“生长”出设备或机器的前景如何？其可行性如何？温弗里：这一设想同样可以通过DNA编程来完成，其中的一部分工作需要用一些链接到DNA的可通过化学方法改变的物质。链接蛋白质、碳纳米管，或量子点（510纳米的纳米荧光颗粒）到DNA的特定位置是一整套的化学过程，这意味着，如果你可以利用DNA建立起一个脚手架，然后用化学方法进行处理，你就能获得一些有用的结果。譬如，与DNA连接起来的碳纳米管可以成为某种导电电路；然而要构建起这样的DNA脚手架，你必须让它与来自DNA片断的“瓷砖”自行组装起来，并让“瓷砖”按照你的设计方案以某种规则结合在一起，这基本上就是一个可编程的晶体生长过程。你可以放入一个包含有编制程序的晶体（放入DNA“瓷砖”或其他材料）中，这些晶体会根据程序要求构建出你所需要的东西。这一研究之所以令人兴奋，因为它是一种纯粹的非生物的生长过程，但却拥有许多生物学的特征。我一直习惯于DNA为终级生物分子，很难想象可以用非生物的方式来驾驭它。但实际上，将生物构成成分用于非生物目的的做法也是人类由来已久的一个传统。譬如，现在我面前就有一个木制结构书桌，但树并不会自行长成书桌、船只或者房屋等东西，虽然这些东西都是我们用树木做成的。可以这么说，用DNA编程来为我们的许多目的服务，是延续了人类孜孜不倦地技术开发的传统；而令我们感觉似乎有些奇怪的，是因为我们与DNA的所有联系都是生物学上的意义的。遗传分子DNA卡斯：当您把DNA看作是一种技术形式，是否会从根本上改变您对人类或者对生命的看法？温弗里：以这种方式来使用DNA，当然有可能会对生命究竟是什么产生某种不一样的看法。这是一个令哲学家们经常为之担忧的话题，因为他们将无法为生命找到一个令人满意的定义；而生物学家通常没有这么多的顾虑。如果你采取还原论者看问题的方法，生命现象只是一种机制；而我们感兴趣的一切都是由能够做许多有趣事情的分子构成的DNA是承载信息的分子，尤其还是可编程的。我们可以对DNA分子进行设计，使其起到像“与门”、“或门”、电机或催化剂那样的作用，生命更像是以化学编程语言编制出来的软件，一些最新的发现使得这一观点更容易被人们所接受。必须得建立容错机制卡斯：将您的惊人想法转变为现实的最大障碍是什么?温弗里：我希望能够让分子按人类的想法运作！对于纯理论计算机科学毕业的人来说，一开始就从事实验室工作是很困难的。做一个有资料可依但涉及许多化学反应的DNA实验是一回事，然而建立一个虽只有3或多种化学反应、但未完全达到预想结果的系统却是另一回事。如何进行DNA编程在理论上我们还有许多事情要做，但目前我们非常关注并投以大量研究时间的却是如何执行的问题，我们的研究受到了诸多的限制。譬如，在我们设计“分子元件”时有可能会产生各种各样的干扰，以DNA为基础的“元件”有可能会互相冲突，有时还会出现某些本不应该出现的反应。卡斯：您打算如何解决这些问题？ 温弗里：我们需要建立容错机制，至于如何出错我们目前还不清楚。为什么生物系统处于不断地生长和摧毁的过程中，揣测的理由之一就是，蛋白质只有这么做，才能永远拥有新鲜而不是陈旧的分子，这也是应对干扰的一个潜在解决方案。另一个问题是，如果有许多分子“元件”，它们的运作可能会非常的缓慢。卡斯：是否有什么办法与计算机技术结合，以加快生物分子计算的运行？温弗里：我们不会与电子计算机领域展开竞争，我们所做的是完全不同的事情。可以想象，要构建出结构像苍蝇或昆虫生物体那样复杂的新颖的工具或设备，难度会有多大？在我看来，要制造出这样的东西，就需要让它们能够“生长”，这是生物体的生长方式，从生物生长的时间表来看，通常需要数小时或数天，并需要让它们在适当的时间里生长出结构的不同部分。卡斯：大概还需要多久,可以将DNA编程设计的复杂系统和治疗方法付诸实际应用?温弗里：一年前我心里就有了一个计划，当时我浏览到一篇有相当影响力的论文，是关于DNA计算和纳米技术的。说的是纽约大学的内德西曼（Ned Seeman）在1980年用大约32个核苷酸建立了一个系统（将分子连接在一起形成DNA片段），开创了这一研究领域。从那时开始，人们连接核苷酸分子的数量呈指数级增长，有一篇新的论文描述了一个大约有1.4万个核苷酸系统。DNA分子设计中的核苷酸数目大约每3年翻一番，经过6次翻倍后大约需要20年时间将能够达到100万个核苷酸，这相当于一个细菌基因组所拥有的核苷酸数目。尽管这一数目构成的系统并不一定能够让我们做成什么事，但它告诉我们，为了提高速度，我们需要掌握它的复杂性。我们需要像计算机科学的发展那样去掌握日趋复杂的系统，让生物领域内的这些系统运作起来。这将是一个极大的挑战，很可能需要在理念上有一个突破，这就是为什么我对这一领域情有独钟的原因。资料来源：Discover责任编辑：则 鸣温弗里名片阿米巴变形虫是一种最低等的生物，然而它们操纵分子的本领却令任何一位人类工程师都