左炔诺孕酮宫内释放系统的临床应用.ppt

左炔诺孕酮宫内释放系统 临床应用,讨论的目的：,LNS-IUS作用的基本原理 LNS-IUS临床的应用（六个疾病） LNS-IUS放置的注意事项,曼月乐的发展历程,1969年：提出设想 1970年：福特基金会与赫尔辛基大学开始合作研究 1970年：赫尔辛基大学任命Dr.Luukkincn为研究负责人 1970年：ICCR加入该项研究项目 超过10，000妇女上市前临床实验 1990年：曼月乐在芬兰上市 2000年：曼月乐通过FDA批准 现在：100个以上的国家上市使用，超过850万妇女使用,发 表1300篇余学术论文,曼月乐 -左炔诺孕酮宫内释放系统,左炔诺孕酮宫内释放系统 含左炔诺孕酮52mg 释放速率20ug/天 使用年限5年,LNG-IUD :左炔诺孕酮20微克/天,避免穿孔和损伤 有利复原 方便取出,19mm（纵形管内含52mg左炔诺孕酮）,32mm,尾丝,T形塑料支架 聚乙烯+钡酸盐,曼月乐的作用机理,局部作用 使宫颈粘液变稠 抑制精子在子宫和输卵管的活力，阻止受精 抑制子宫内膜生长内膜萎缩，并使内膜对雌激素不起反应,曼月乐的作用机理,对子宫内膜的影响表现在 内膜腺体萎缩，间质水肿及蜕膜样变 血管管壁增厚，螺旋小动脉被抑制 毛细血管血栓形成,曼月乐的作用时间,在3个月内子宫内膜萎缩 这种变化可持续5年更换 更换新的曼月乐后，子宫内膜的萎缩持续 曼月乐取出后30天，子宫内膜恢复正常，月经恢复,曼月乐的应用适应证,治疗功能失调性子宫出血和月经过多 降低子宫子宫肌瘤及子宫腺肌症的发生 防止子宫切除 预防子宫内膜增生 改善子宫内膜异位症的症状 乳腺癌术后三苯氧胺治疗中子宫内膜的保护作用,LNG-IUS治疗 功血及月经过多的研究,功血是指非全身、非生殖系统的器质性病变引起的异常子宫出血 月经过多时至连续多个规则月经周期的失血量（menstrual blood loss,MBL）过多 治疗方法有：口服止血药、口服孕激素、口服避孕药、放置LNG-IUS、子宫内膜切除及子宫切除,LNG-IUS和止血药比较,LNG-IUS和炔诺酮比较,Irvine GA et al. Br J Obstet Gynaecol,1998,105:592-598.,不同药物治疗月经过多 痛经的年花费比较,Radesic Sharma, AU 241-245,LNG-IUS与内膜切除术比较,曼月乐 LNG-IUS 只需放置入宫腔底部 无需特殊的手术 同时达到避孕目的 对腺肌症有治疗作用 5年平均花费低 保存生育能力 可以取代子宫切除术,内膜切除术 手术存在并发症 手术需要内窥镜技术 宫内/宫外孕 腺肌症仍然是问题 5年花费高，有复发 丧失生育能力 增加子宫切除术的可能,在疗效相同的前提下 药物治疗应当优先于手术治疗,子宫内膜消融/切除术,一项随机试验比较了LNG-IUS与热球消融术（TBA）的疗效 两种治疗均可降低MBL，并改善QoL 治疗12和24个月时， LNG-IUS组MBL显著低于TBA组 24个月时，35%的LNG-IUS组妇女闭经 LNG-IUS的费用低于子宫内膜消融/切除术,Busfield e al, BJOG 113;257-263,2006,LNG-IUS或子宫切除术 治疗月经过多的费用（5年）,随访5年后，曼月乐组的全部医疗保健费用（直接+间接费用）比子宫切除术组低40%,费用（RMB）,LNG-IUS治疗 功血及月经过多的优缺点,英格兰国民健康保险制度调查因月经过多进行子宫切除的例数（1989-2003）,手术例数（单位：千）,YEAR,Reid Mukri BMJ 330 938-9, 2005,NICE指南,2007年1月，英国国家健康和临床质量管理研究所（National institute for Health and Clinical Excellence, NICE), 基于流行病学、生理学、研究和治疗方面的最新研究结果，并对证据进行评估，同时考虑了患者和医疗专业人员的观点和利益，出版了月经过多诊疗指南，旨在帮助医师和患者做出最有益的决策。,NICE指南,指南推荐意见： 月经过多应该被认为对妇女的生活质量产生重要的影响，任何干预措施应该力求改善月经过多对生活质量产生的影响,NICE指南对ING-IUS的介绍,LNG-IUS是一种子宫内的长效孕激素是惟一已批准的使用5年的避孕方法。 LNG-IUS的效应是局部性的，激素性的，包括阻止子宫内膜增生和宫颈粘液增厚，并在少数妇女抑制排卵。 必需由有资格的临床医生放入和取出。 LNG-IUS不仅被批准作为一种避孕器具，还被批准用于特发性月经过多的治疗，并作为HRT治疗方案中的孕激素成分。,NICE指南-药物治疗,如果该患者适宜药物治疗，且激素或非激素治疗均可接受，则应按下述顺序选择治疗： 1.（LNG-IUS）:预期需要长期（至少12个月）使用 2.氨甲环酸或非甾体抗炎药（NSAIDS）或口服避孕药（COCs） 3.月经周期第5-26天口服炔诺酮或注射长效孕激素,曼月乐治疗 子宫肌瘤的研究,观念转变,以前 现在,由于宫腔形态改变，子宫肌瘤常为放置 IUD的禁忌症,放置LNG-IUS对子宫肌瘤有治疗作用 可减少阴道出血量 预防和纠正贫血 减小肌瘤体积（？）,研究目的及方法（一）,研究目的 评价曼月乐对子宫肌瘤大小、出血量、铁蛋白及血红蛋白含量的影响（随访12个月） 试验设计 67人参与者 自身前后对照研究 放置3，6，12个月后分别进行临床和超声检测,Grigorieva V, et al, Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas Fertil Steril 2003; 79(5);1194-8,患者年龄20-45岁 子宫大小12周妊娠 肌瘤的直径至少2.5cm，或者有多个肌瘤存在时至少一个肌瘤的直径1.5cm,Grigorieva V, et al, Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas Fertil Steril 2003; 79(5);1194-8,研究目的及方法（二）,结果（一）出血量变化,97,32,22,16,PBACs Score,P0.001,P0.001,P0.001,Grigorieva V, et al, Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas Fertil Steril 2003; 79(5);1194-8,结果（二）肌瘤以及子宫体积变化,Grigorieva V, et al, Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas Fertil Steril 2003; 79(5);1194-8,曼月乐治疗子宫肌瘤相 关出血的临床研究小结,放置曼月乐一年后 85%的患者月经过多的问题得到了解决 85%-铁蛋白水平恢复至正常 95%-血红蛋白水平恢复至正常 随访的一年中 没有怀孕的报告 没有与曼月乐相关的严重不良事件发生,Grigorieva V, et al, Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas Fertil Steril 2003; 79(5);1194-8,NICE指南,LNG-IUS治疗子宫肌瘤相关月经过多的建议 当子宫平滑肌瘤直径小于3cm，没有引起腔畸变时，应当考虑药物治疗。 如果病史和检查表明药物治疗是恰当的，并且激素或非激素治疗都可接受，如果期望长期使用的话，应首先考虑应用LNG-IUS治疗A 使用LNG-IUS的妇女应当考虑到出血方式的预期变化，尤其在月经周的前几天内，并且可能持续6个月以上。因此她们应当考虑坚持至少6个周期以观察治疗的效果。,LNG-IUS治疗 子宫腺肌病的研究,曼月乐对子宫腺肌病 的治疗作用国外研究,Bragheto 等为29位24-46岁经MRI诊断为子宫腺肌症的患者放置了LNG-IUS，这些患者均有月经过多和痛经的症状。随访6个月后，结果显示：,Bragheto AM, et al Contraception 2007,曼月乐对子宫腺肌症 月经的影响国外研究,月经模式的改变 随访时间 闭经 月经过少 点滴出血 规则月经 3个月 1 4 19 5 6个月 8 9 10 2,Bragheto AM, et al Contraception 2007,曼月乐对子宫腺肌病 疼痛的影响国外研究,VAS评分,Bragheto AM, et al Contraception 2007,疼痛明显缓解,曼月乐对子宫腺肌病 的治疗作用国内研究,何淑明等为42例诊断为子宫腺肌症的患者宫内 放置ING-IUS，随访22个月。结果显示： 月经血量显著减少,占使用前月经量的百分率（%）,P0.001,P0.001,P0.001,100,43,27,16,9,何淑明等 中华妇产科杂志 2005,曼月乐对子宫腺肌病 的治疗作用国内研究,子宫体积明显缩小,子宫体积 （ml）,(P0.05),143,115,何淑明等 中华妇产科杂志 2005,曼月乐对子宫腺肌病的 治疗作用国内研究,结果还显示： 42例患者的痛经症状均得到显著缓解，甚至完全消失 20例贫血患者的血红蛋白自治疗前的（8614）g/L 恢复至治疗后的（1248） g/L,何淑明等 中华妇产科杂志 2005,曼月乐对子宫腺肌病 的治疗作用总结,月经量降为放置前的21% VAS由7513降至1111 子宫体积：缩小，但无统计学意义 子宫动脉平均搏动指数：明显下降 放置3年后，子宫体积、VAS、月经失血量评分显著增加，目前尚不能解释该现象，可能与宫腔内LNG减少有关,曼月乐治疗 子宫内膜异位症的研究,EM治疗指南RCOG,英国皇家妇产科学院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG ）1929年创立，前身是不列颠妇产科学会 现拥有英国及全球83个国家或地区的11000名会员,EM治疗指南RCOG,RCOG的Green-top指南系列是在ROCG的指南和审核委员会(Guidelines and Audit Committee)的领导下，严格遵照循证医学证据制订而成并不断更新 旨在为妇产科医师对特定疾病的临床诊治工作提供指导和建议,EM治疗指南RCOG,A级证据，a类证据 LNG-IUS能够缓解EM的疼痛症状 有文献对两个随机对照临床试验和3个前瞻性的观察进行了系统综述 虽然这些试验纳入病例略少，患者差异较大，但仍以较好的证据显示LNG-IUS能够缓解EM的疼痛症状，疗效能维持3年以上,EM治疗指南RCOG,A级证据，a类证据 有小型的随机对照临床研究，在对EM患者进行腹腔镜手术后放置LNG-IUS，为期一年的随访结果显示，LNG-IUS可显著降低中、重度痛经的复发危险,曼月乐治疗EM的机制,LNG直接减少病灶中的E2受体，导致异位的内膜萎缩，减少月经量 LNG使子宫动脉阻力增加，减少子宫血流量 减少子宫内膜中PG的产生，缓解痛经症状 LNG经淋巴或血液途径到达腹膜，是腹膜保持高水平，作用于腹膜病灶 可维持体内雌激素的正常水平,何淑明等 中华妇产科杂志 2005,随机对照临床研究,多中心、随机对照临床研究 纳入82例18-40岁（平均30岁）有慢性盆腔痛（CPP）症状的EM患者，有/无痛经，治疗前视觉模拟疼痛评分（VAS）均3 随机分组，39例放置LNG-IUS，43例GnRH-a治疗 随访6个月,随机对照临床研究 LNG-IUS和GnRH-a,VAS 得分,随机对照临床研究 LNG-IUS与对照组,纳入40例无生育意愿的经产EM患者，因中、重度痛经而行腹腔镜手术切除异位灶 随机分组，20例术后立即放置LNG-IUS，20例术后观察 了解1年后痛经复发比例及对治疗的满意程度,Vercelini P, et al, Fertil Steril, 2003,随机对照临床研究 LNG-IUS与对照组,腹腔镜术后1年，LNG-IUS可以阻止1/3患者的中、重度痛经复发（绝对危险性下降35%，95%CI，9%61%）,P=0.03 RR=0.22,Vercelini P, et al, Fertil Steril, 2003,随机对照临床研究 LNG-IUS与对照组,VAS中位下降值,Vercelini P, et al, Fertil Steril, 2003,随机对照临床研究 LNG-IUS与对照组,对治疗满意的患者比例（%）,Vercelini P, et al, Fertil Steril, 2003,随机对照临床研究 LNG-IUS与对照组,在LNG-IUS组其中18例完成了1年随访的患者中，月经模式改变为,Vercelini P, et al, Fertil Steril, 2003,LNG-IUS对阴道 直肠隔内异症的疗效,对11例阴道直肠隔患者用LNG-IUS一年后 痛经、盆腔痛、性交痛明显改善 病灶缩小,随机对照临床研究 总结,LNG-IUS可以阻止1/3患者的中、重度痛经复发 与GnRH-a 比较，VAS均下降，效果相同 痛经、盆腔痛、性交痛有效 月经减少、闭经、点滴出血 对治疗的满意度达75% 病灶有所缩小,曼月乐 在激素替代中的研究,LNG对子宫内膜的作用,研究显示，LNG-IUS分别与皮贴雌激素，2mg戊酸雌二醇及1mg醋酸炔诺酮配伍使用1到5年，经内膜活检，子宫内膜均为萎缩和非活性状态，间质为假蜕膜样改变，无一例内膜异常增生,HRT中使用LNG-IUS的 相关安全性问题,绝经期妇女激素替代对有子宫者应联合应用雌激素，但妇女健康启动（WHI）的研究显示，联合应用雌孕激素增加乳癌和心血管疾病的风险，而单独应用雌激素则不增加该风险，故2007年国际绝经协会关于绝经后激素治疗之最新推荐认为子宫内给予孕酮，是一种适当合理的给药途径,HRT中使用LNG-IUS的 相关安全性问题,目前尚无HRT中人群使用LNG-IUS乳腺癌发生的报道。尽管还需要长期研究绝经后妇女使用LNG-IUS对乳腺癌，血脂及凝血系统的影响，LNG-IUS对激素治疗的局部孕激素作用有很重要的前景,LNG-IUS对乳腺癌术后 三苯氧胺治疗的 内膜保护作用,曼月乐对于围绝经期女性的内膜保护,对于围绝经期女性的益处 : 可有效避孕 带来额外的健康益处 (改善月经过多及痛经) 雌激素治疗时，曼月乐局部释放孕激素的作用可提供可靠的内膜保护（需要时）,对122例绝经后乳腺癌患者使用三苯氧胺的随机对照研究,80%,40%,60%,20%,100%,91%,75%,LNG,对照组,内 膜 萎 缩 率,Endometrial protection from tamoxifen-stimulated changes by a levonorgestrel-releasing intrauterine system; a randomised controlled trail, Lancet, 2000, 356;1711-1717,LNG-IUS对 子宫内膜增生 子宫内膜癌的影响,内膜病理改变：置环36个月就能使增生过长的子宫内膜逆转为分泌期内膜，间质细胞发生蜕膜样变。粘膜和上皮层缺乏活性。 局部的药物浓度：是血浆中的1000倍，全身副作用大大降低，而局部作用明显增强。 对子宫内膜单纯性增生、复杂性增生、不典型增生有效率为100%。对早期子宫内膜癌也有治愈报道。,LNG-IUS对子宫内膜的作用,LNG-IUS与其他孕激素给药途径相比成功率较高，尤其是年轻有生育要求、不愿手术或健康状况比较差的患者，但必须长期治疗，治疗过程中要严密监测包括超声和内膜活检。其间，仍需定期（半年至一年）行内膜活检，以确认子宫内膜没有恶变。,LNG-IUS对子宫内膜的作用,LNG-IUS对内膜增生 的作用,与安宫黄体酮患者的对比显示（随访3个月）,Endometrial protection from tamoxifen-stimulated changes by a levonorgestrel-releasing intrauterine system; a randomised controlled trail, Lancet, 2000, 356;1711-1717,自身对照内膜厚度（mm） 使用前：10.20.8 使用后：5.80.3 （P0.0001）,Bragheto AM, et al Contraception 2007,LNG-IUD对子宫内膜的作用,目前关于LNG -IUS 对子宫内膜增生症的治疗作用尚缺乏RCT研究。现有文献表明，LNG-IUS 导致一种“化学性子宫切除”，对单纯增生、复杂增生及非典型增生的