课件：心衰治疗策略戴闺柱教授.ppt

慢性收缩性心力衰竭 治疗的策略,华中科技大学同济医学院 附属协和医院心血管病研究所 戴闺柱,心力衰竭心脏病最后的大战场 E Braunwald ACC 2003 心力衰竭正在成为 21 世纪最重要的 心血管病症,心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症），引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室射血/充盈功能低下。,对心衰发生发展机制的认识 心衰治疗概念的根本性转变,心衰发生发展的机制, 50年代80年代： 初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力 促发了对循环的不良作用 血液动力学异常与症状相关； 与心衰进展、长期预后、死亡率无关 90年代至今 初始的心肌损伤以后，神经内分泌、细胞因子 系统的长期、慢性激活促进心肌重塑， 引起心室结构、功能的变化 导致心室射血/充盈功能低下,心肌重塑的特征 病理性心肌细胞肥大 伴胚胎基因再表达 心肌细胞的凋亡与坏死 ECM的过度沉积或降解增加 临床表现为： 心肌肌重、心室容量的增加 心室形状的改变（横径增加呈球状）,心衰治疗决策的演变 50年代80年代纠正血液动力学异常 “强心、利尿、扩血管”一直被认为是经典的 “心衰常规治疗” 5060年代 洋地黄；增强心肌收缩力；减慢房颤室率 利尿剂：大大改善水肿 6070年代 血管扩张剂：降低后负荷阻断心衰的正反馈机制CO 降低前负荷减轻肺淤血 7080年代 cAMP依赖性正性肌力药（inodilator） 受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂,大量有对照的、随机双盲临床试验的结果却表明: 正性肌力药和单纯的血管扩张剂 虽有短期的血液动力学效应 长期治疗却增加死亡率和病残率；猝死亦增加 (From hope to hype How we gone astray) (Heart Failure: A prophecy in 2001) 提示：血液动力学效应和降低病死率效应的不一致性 对以血液动力学为治疗终点提出了质疑,神经内分泌拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂和-受体阻滞剂等 治疗早期： 对血流动力学的改变不明显，甚至恶化； 长期应用： 却能逆转心肌重塑；改善心肌的生物学功能； 左室射血分数增加；临床情况改善；提高生活质量 并能成功地降低心衰的死亡率和病残率 地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用， 亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药（DIG试验）,Myocardial injury,Activation of ANS, RAAS endothelin, AVP inflammatory cytokines oxidative stress,Cardiac function,Blockers of ACE aldo, b adren, AT1, ETA, TNF-a, receptors,remodeling hypertrophy apoptosis,Acute (adaptive),戴闺柱,戴闺柱,神经内分泌细胞因子系统的激活与 心肌重塑之间形成恶性循环 阻断神经内分泌细胞因子系统的激 从而阻断恶性循环 是治疗心力衰竭的关键,心衰治疗决策的演变 90年代2001 -修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变： 从短期的、血液动力学/ 药理学措施转变为 长期的、修复性策略、目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质,传统的心衰常规治疗 -强心、利尿、扩血管 已被以 神经内分泌拮抗剂为主的 新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代： ACE抑制剂、受体阻滞剂、利尿剂、 有时加用地高辛,心衰的治疗目标 应不仅仅是改善症状、提高生活质量 更重要的是针对心肌重塑的机制 延缓和逆转心肌重塑的发展 从而降低心衰的死亡率和病残率,已列为标准治疗 或常规治疗的药物 1.利尿剂 2.ACE抑制剂 3.受体阻滞剂 4.地高辛 13联合应用，或14联合应用,利尿剂 有液体滁留的全部心衰患者 ACE抑制剂 全部心衰患者，除非有禁忌征 受体阻滞剂 无液体滁留、病情稳定的全部心衰患者， 除非有禁忌征 地高辛 为缓解症状时加用,ACE Inhibitors - A Cornerstone of the Treatment of Heart Failure Braunwald E N Eng J Med 1991,ACE inhibitors are now considered to be a cornerstone in the management of most forms of heart failure and many forms of cardiac hypertrophy,Braunwald &Bristow Circulation 2000,戴闺柱,ACE抑制剂的作用,作用于RAS的ACE通路，使AI转变成A减少 同时抑制循环RAS和组织RAS 作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，使BK 增加。通过BK-PGI2 NO 通路使 NO 增加,戴闺柱,戴闺柱,39个试验结果总结,戴闺柱,ACE抑制剂 所有心衰患者(包括NYHA I 级无症状患者)均应给予ACE-I 治疗，除非有禁忌症或不能耐受 ACE抑制剂必需无限期的持续应用 根据临床试验结果，建议应用较大剂量 必需从极小剂量开始，每37天剂量加倍， 直至达目标剂量或最大耐受量,戴闺柱,ACE抑制剂,慎用于： 双侧肾动脉狭窄 血肌酐水平显著升高 225.2mol/L(3mg/dl) 高血钾症 5.5mmol/L 低血压( 收缩压 90mm Hg ) 需经处理后再 决定是否给予ACE抑制剂,戴闺柱,ACE抑制的不良反应, 与A抑制有关的不良反应： 低血压、肾功能恶化、钾潴留 激肽积聚有关的不良反应： 咳嗽、血管性水肿,戴闺柱,戴闺柱,ACE抑制剂治疗心衰 每治疗74例可防止1例死亡 ACE抑制剂合并 阻滞剂治疗心衰 每治疗21例可防止1例死亡,戴闺柱,b阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗 b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗(3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加 这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认 为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种 时间依赖性生物学效应。 人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内 源性心肌细胞收缩功能的加强,戴闺柱,美托洛尔 提高扩张型心肌病的左心室射血分数,* P0.05 * P0.0001 # P=0.013 ，与标准治疗比较,Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161,40 35 30 25 20,左心室 射血分数 (),标准治疗 美托洛尔,基线 第一天 第一月 第三月,*,*,#,戴闺柱,b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质。,戴闺柱,n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF 41% (P=0.002) CIBIS II 44% (P=0.001),b 阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析 (Brophy JM等Ann Intern Med 2001),戴闺柱,NYHA 分级与死亡形式,MERIT-HF,死亡率 n=103,NYHA II,其他 24%,其他15%,死亡率 n=232*,NYHA III,心力衰竭 26%,猝死 59%,死亡率 n=27,NYHA IV,其他 11%,戴闺柱,心力衰竭 26%,防止、延缓和逆转心肌重塑：临床试验表明长期应用b阻滞剂412月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状 抗心律失常作用：b 阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率 抗心肌缺血作用：b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物,b 阻滞剂治疗心衰的有利作用,戴闺柱,病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力 药的 NYHA IV 级心衰患者 EF值下降的 NYHA I 级心衰患者 近期心肌梗死的患者,受体阻滞剂,戴闺柱,支气管痉挛性疾病 心动过缓(心率60次/分) II度及以上房室传导阻滞(除非已按装起搏器) 有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用,b阻滞剂的禁忌症,戴闺柱,起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重恒定，（干体重）利尿剂已维持在最合适剂量。 b阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔 12.5mg/日、比索 洛尔 1.25mg/日、卡维地洛 3.125mg 一日二次。每24 周剂量加倍)。 达最大耐受量或靶剂量后长期维持。不按照病人的治疗 反应来确定剂量。,b阻滞剂的起始和维持治疗,戴闺柱,受体阻滞剂的起始剂量和靶剂量,戴闺柱,起始剂量(mg) 靶剂量(mg.day-1) Bisoprolol 1.25 10 (CIBIS II) Metoprolol tartrate 12.5 150 (MDC) Metoprolol succinate CR 12.5/25 200 (MERIT-HF) Carvedilol 6.25 50 (U.S.Study, COPERNICUS),戴闺柱,受体阻滞剂应用时的监测,低血压： 特别是有阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24-48小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量。一般不将利尿剂减量。 液体潴留和心衰恶化： 常在起始治疗3-5天体重增加，如不处理，1-2周后常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。 心动过缓和房室阻滞： 和阻滞剂剂量大小成正比。如：心率55次/分，或出现II、III度房室阻滞，应将阻滞剂减量,受体阻滞剂应用时的监测,应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化 如在受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重: 首先应调整利尿剂和ACE抑制剂用量，以达到临床稳定 如病情恶化需静脉用药时: 可将受体阻滞剂暂时减量或停用 但应尽量避免停用，以免产生反跳 减量过程也应缓慢，每2-4天减一次量，2周内减完 病情稳定后再加量或继续应用 如需静脉应用正性肌力药时: 磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂为合适 因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗。,戴闺柱,利尿剂应与ACE抑制剂、 阻滞剂合用。 利尿剂是标准治疗中必不可少的组成部分 目的是控制心衰患者的液体潴留， 以保证血管紧张素转换酶抑制剂、 -受体阻滞剂的疗效和 减少它们的不良反应。 所有有症状的心衰患者，目前和/或以前有液体潴留者，都必需应用利尿剂。 NYHA心功能级患者并无液体潴留，一般不需应用利尿剂。 利尿剂以最小有效量维持。,利尿剂,戴闺柱,地高辛是惟一被推荐应用于慢性收缩性心力衰竭长期治疗的正性肌力药，但已从主导的、首选药的地位降为辅助用药，应用的目的是改善症状。 应与利尿剂、某种ACE 拮抗剂和 b 阻滞剂联合应用。 地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者，尽管b阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效。 地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用，因 而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA I级患者,洋地黄在心力衰竭治疗中的应用,戴闺柱,单纯的血管扩张剂 由于激活神经内分泌而使： 心衰恶化 增加病死率 已被排除在慢性心衰、 长期的、常规治疗之外 仅适用于短期治疗以缓解症状,戴闺柱,其他药物 (选用于某些病人),醛固酮受体拮抗剂 AII受体拮抗剂,戴闺柱,醛固酮受体拮抗剂,临床试验表明： (RALES、EPHESUS试验) 可降低重度心衰和心肌梗死后 心衰患者的死亡率 对上述心衰患者可考虑应用 推荐剂量：螺内酯 20 mg qd,戴闺柱,A受体拮抗剂 Losartan vs Captopril (ELITE II ,OPTIMAL) Losartan未能表明优于或相等于Captopril 不能耐受ACE-I 时，可代以 ARBs,Val-HeFT试验 (ARB+ACEI vs ACEI), 所有原因的死亡率 （至死亡发生时） ns （p=0.8）,一级终点, 病死率和病残率的联合终点 （至事件发生时） 13.3% （p=0.009）,On behalf of the CHARM Programme Investigators and Committees,Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity,CHARM,CHARM- Added,CHARM- Preserved,CHARM Program,3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic HF,CHARM- Alternative,n=2028 LVEF 40% ACE inhibitor intolerant,n=2548 LVEF 40% ACE inhibitor treated,n=3025 LVEF 40% ACE inhibitor treated/not treated,Primary outcome for overall program: All-cause death,Primary outcome for each trial: CV death or HF hospitalization,HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction. Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.,Mean age (years) 67 64 67 66 Women (%) 32 21 40 32 NYHA class (%) II 48 24 60 45 III 49 73 38 52 IV 3 3 2 3 Mean LVEF 30 28 54 39 Medical history (%) myocardial infarction 61 56 44 53 diabetes 27 30 28 28 hypertension 50 48 64 55 atrial fibrillation 25 26 29 27,Baseline characteristics,Alternative Added Preserved Overall n=2028 n=2548 n=3023 n=7599,CHARM Program,Number at Risk,Number at Risk,Candesartan,Placebo,Candesartan,Placebo,CHARM LVEF 40% (Alternative and Added),All-cause death 0.88 0.79-0.98 0.018 CV death 0.84 0.75-0.95 0.005,HR CI p-value,223/702 260/574 232/643 251/633 483/1276,Placebo better,0.6,0.8,1.0,1.2,Candesartan better,274/711 264/561 275/648 263/624 538/1272,Candesartan,Placebo,P-value for treatment interaction,0.14,0.26,Beta-blocker Yes No,Recommended dose of ACE inhibitor Yes No,All patients,HR, hazard ratio. McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.,CHARM-Added Primary Endpoint by Background Therapy,HR,CHARM-Overall Conclusions,9% reduction in all cause deaths (p=0.055, covariate adj. p=0.032) 12% reduction in CV mortality (p=0.012) 21% reduction in CHF hosp. (p0.0001) 16% reduction in CV deaths or CHF hosp. (p0.0001) Alternative and Added: All-cause death 12% p=0.018 CV death 16% p=0.005,Treatment of a broad spectrum of patients with symptomatic heart failure with candesartan resulted in a:, Val-Heft （n= 5010） 死亡率和病残率的联合终点 13.3% (p=0.009） CHARM added （n= 2548） 心血管死亡和住院的联合终点 15% (p=0.011), Val-Heft 单用valsartan （n=376） 死亡率和病残率的联合终点 44.5% (p=0 .0002） CHARM alternative （n=2028） 心血管死亡和住院的联合终点 23% (p=0.0004),Val-Heft & CHARM（CHF）,A受体拮抗剂 CHARM-alternative,CHARM-added, Val-Heft试验表明: ARBs单用或与ACE-I合用(受体阻滞剂) 对心衰有益 不能耐受ACE-I 或受体阻滞剂时 亦可代以 ARBs,Prevention of the Progression of Heart Failure (CHF NYHA Class II to III Patients),ACE - I not Tolerated,ARB Alt.,-B Not Tolerated,Add -blocker,未证实有效、不推荐应用的药物,间歇静脉滴注cAMP依赖性 正性肌力药 营养药、激素治疗,cAMP正性肌力药的静脉应用,由于缺乏有效的证据，以及考虑到此类药物的毒性， 不主张慢性心衰患者长期、间歇静脉滴注 此类正性肌力药 （OPTIME-CHF） 对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后 心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭 可考虑短期支持应用3-5天 推荐剂量： 多巴酚丁胺：2-5mg kg-1 min-1； 米力农：50mg/kg负荷量， 继以0.375-0.75mg kg-1 min-1,戴闺柱,应尽量避免应用的药物,大多数钙拮抗剂 大多数抗心律失常药 非类固醇抗炎药,钙拮抗剂在心衰治疗中的作用,由于缺乏钙拮抗剂治疗心衰疗效的证据，该类药物不宜用于心衰治疗 考虑用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心衰病人应避免使用钙拮抗剂。 氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性，对心衰生存率无不利影响,对慢性心衰患者，并无应用指征 有报告在重度心衰患者，氧疗反使血液动力学恶化,氧气疗法,长期卧床的去适应状态对心衰患者不利 应鼓励患者作动态运动 稳定性心衰患者，运动锻炼可提高运动耐量 和生活质量 前瞻性、随机、对照、小样本试验结果，（n=99) 能降低死亡率和住院率（Circ 1999） 有认为运动训练可作为一种新的治疗方法,运 动,心 力 衰 竭 病 人 治 疗 流 程 图,有液体潴留的症状和体征,无液体潴留的症状和体征,利尿剂,ACE抑制剂 (NYHA I、II、III、IV 级),b-阻滞剂,(主要为NYHA II、III级),(滴定至病情控制后长期维持) (即肺部罗音消失、水肿消退、 体重恒定),戴闺柱,确定慢性收缩性心力衰竭的诊断 (左室心腔增大，LVEF40%),去除或缓解基本病因和诱因 (瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定) (冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定),判断液体潴留情况,心衰年死亡率： 地高辛 + 利尿剂 12 % ACE I 89 % ACE I + 受体阻滞剂 67 %,2001年美国AHA/ACC心衰指南，根据心衰发展的过程，从心衰的危险因素、易患人群；直至难治性心衰，分成 A、B、C、D四个阶段，提供了从“防”到“治”的全面概念；以及不同阶段的治疗对策。 必须指出：这四个阶段，完全不同于NYHA I、II、III、IV级的心功能分级，是二种不同的概念。,阶段A （ Stage A） 包括心衰的高危、易患人群 目前尚无心脏的结构或功能性异常 也无任何心衰的症状和/或体症 例如：高血压病、冠心病、糖尿病患者； 有应用心脏毒性药物的病史、酗酒史、风湿热史、 或心肌病家族史者 治疗 针对危险因素的控制 易患人群原发病的积极治疗 例如：治疗高血压、降低血压至目标水平；