课件：β-内酰胺类抗生素.ppt

第三十五章 -内酰胺类抗生素,曾 嵘 湖南中医药大学,1.掌握青霉素G的抗菌谱和抗菌机制，理化特性和药动学特点及临床应用和不良反应。 2.熟悉半合成青霉素的分类、代表药，掌握各类药的特点。 3.熟悉头孢菌素类的分类及代表药，掌握各代头孢菌素类的作用特点。 4.熟悉非典型内酰胺类药物的作用特点，掌握内酰胺酶抑制剂及常用的联合制剂组成。,学习目的与要求,1.青霉素G和头孢类的抗菌作用机制。 2.青霉素G的化学性质；青霉素G的特点。 3.青霉素G的抗菌谱、临床应用。 4.青霉素G的不良反应：过敏反应、赫氏反应等。 5.过敏性休克的防治。 6.半合成青霉素的分类、代表药名称、药理作用特点。 7.头孢菌素类抗生素的分类及各类药物的药理学特点比较。 8.非典型内酰胺类抗生素的分类及代表药。 内酰胺酶抑制剂有哪几种？,重点,该大类药物的抗菌机制、耐药机制、抗 菌谱、临床适应证及合理选择用药。,难点,第一节 概 述,内酰胺类抗生素主要包括青霉素类与头孢菌素类，具有共同的化学结构和作用机制。化学结构中均具有一个-内酰胺环，青霉素类基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），头孢类为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）；属于繁殖期杀菌剂，临床具有抗菌活性强、毒性低、应用广泛等特点。,【化学结构】,头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,青霉素类： 6-氨基青霉烷酸 6-APA,-内酰胺环,-内酰胺环,内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）,1.作用于细菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)，抑制转肽酶活性，阻止黏肽的交叉连接，阻碍细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解。 2. 触发细菌自溶酶活性。,一、抗菌作用机制,二、作用特点,1.毒性小（对人、哺乳动物毒性低，对真菌无效）。 2.繁殖期杀菌剂（繁殖期大量合成细胞壁）。对静止期细菌作用弱。 3.对G+的作用较强，对G-菌作用弱。（G-细胞壁黏肽含量低、胞浆渗透压较低）,4.对不同菌敏感程度不同 各种细菌PBPs数量、种类和分子量差异较大，不同的-内酰胺类抗生素所结合的PBPs各不相同；如金黄色葡萄球菌有4种PBPs，大肠杆菌至少有7种PBPs。 5. 不宜与四环素、氯霉素、大环内酯类等速效抑菌药合用。（降低-内酰胺类抗生素疗效）。,二、作用特点,三、耐药机制,1.产生水解酶（ -内酰胺酶 ） 使该类抗生素结构中的-内酰胺环水解开环，失去抗菌活性。 2. 与药物结合，阻止药物进入细胞。 耐药菌产生的-内酰胺酶与某些耐酶抗生素结合，使其停留在胞浆膜外间隙中而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。又称“牵制机制”。,3.改变PBPs结构（药物与靶点的亲和力减弱） 改变PBPs结构或 合成新的PBPs 与PBPs亲和力 增加PBPs合成量 结合减少而失去抗菌作用,三、耐药机制,4. 改变细菌膜通透性 通过基因突变，改变膜孔蛋白结构，使该类抗生素进入菌体的量大大减少，达不到有效浓度而耐药。 5. 增加药物外排 细菌胞浆膜上存在主动外排系统（一组跨膜蛋白），耐药菌通过增强此组跨膜蛋白外排功能而加速该类抗生素的外排。,三、耐药机制,6.缺乏自溶酶，减少菌体自溶。,三、耐药机制,有时细菌耐药性产生可由2种或2种以上机制联合所致。,第二节 青霉素类,青霉素类抗生素包括天然的青霉素和半合成的青霉素。 天然的青霉素 由青霉菌培养液中提取获得，临床以性质较稳定，作用强、产量高、毒性低、价廉的青霉素G为代表。,半合成青霉素是针对天然青霉素不耐酸、不耐酶、窄谱、对铜绿假单胞菌无效、对革兰氏阴性菌无效等不足而合成的抗生素。,半合成青霉素,耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 抗革兰阴性杆菌青霉素类,半合成青霉素的分类,一、天然青霉素类,【来源与化学】 有机酸，常用其钠盐或钾盐。 水溶液极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且不耐热，在室温中放置24 h大部分降解失效，晶粉性质稳定，室温下保持数年仍有抗菌活性。故临床使用粉针剂。 应用时新鲜配制成水溶液并立即使用。,青霉素G（苄青霉素）,给药剂量 用国际单位U表示 青霉素G钠1670 U1 mg， 青霉素G钾1598 U1 mg， 半合成青霉素均以g或mg为剂量单位。,吸收 不宜口服(被胃酸破坏)、宜肌注、0.51h达药峰浓度，有效血药浓度可维持46小时。 分布 广泛分布于各组织间液中。房水和脑脊液、前列腺液中的含量较低，炎症时，透入量提高并达有效浓度。,【体内过程】,排泄 青霉素G主要以原型经肾排泄 肾小管 90%分泌排出 肾小球 10%滤过排出 新生儿和婴儿因肾功能发育不完全，对青霉素清除率低，半衰期和持续时间均较成年人长。 长效制剂 ：普鲁卡因青霉素（双效西林）或 苄星青霉素（长效西林），肌注，缓慢释放，用于轻 症和预防给药。,【抗菌谱】 “一杆二球三螺旋”,1.G+ 球菌 溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌及不耐酶的金葡菌、表皮葡萄球菌等。 2.G+杆菌 白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、难辨梭状芽胞杆菌等。 3.G- 球菌 脑膜炎双球菌、淋球菌 4.对螺旋体（梅毒、钩端、回归热螺旋体）、鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度敏感。,4.少数G-杆菌 方便记忆： “链葡螺放白肺炭”（廉颇落荒白灰滩）,【抗菌谱】,1.不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄、过敏。 2.对铜绿假单胞菌等多数革兰阴性杆菌无效。 3.对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。 4.金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、淋球菌对该药极易产生耐药性。,【缺点】,首选治疗： 敏感的革兰阳性球菌、阴性球菌、革兰阳性杆菌及螺旋体所致感染。 溶血性链球菌：扁桃体炎、咽炎、蜂窝组织炎、丹毒、猩红热等； 草绿色链球菌：心内膜炎； 肺炎球菌：大叶肺炎、支气管肺炎、中耳炎等； 脑膜炎奈瑟菌：流行性脑脊髓膜炎。,【临床应用】 肌内注射或静脉滴注,首选治疗：放线菌病、炭疽病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热、鼠咬热等。 破伤风、白喉、气性坏疽等，与抗毒素血清合用治疗。,【临床应用】,回归热,由回归热螺旋体经虫媒传播引起的急性传染病，临床特点为周期性高热伴全身疼痛、肝脾肿大和出血倾向，重症可有黄疸。根据传播媒介不同，可分为虱传回归热（流行性回归热）和脾传回归热（地方性回归热）两种类型。,梅 毒,由苍白螺旋体引起的传染病。主要通过性交传染，是性传播疾病 。 梅毒、结核、麻风并列为世界三大慢性传染病。,钩端螺旋体,钩端螺旋体病简称钩体病。是由致病性钩端螺旋体引起的自然疫源性急性传染病。其临床特点为高热、全身酸痛、乏力、球结膜充血、淋巴结肿大和明显的腓肠肌疼痛。重者可并发肺出血、黄疸、脑膜脑炎和肾功能衰竭等。,猩红热,猩红热是由乙型溶血性链球菌所致的急性传染病。临床特征为发热、咽峡炎、全身有弥漫性鲜红色皮疹和疹退后明显的皮肤脱屑。,急性扁桃体炎,与磺胺嘧啶合用首选治疗脑膜炎。 风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道和生殖泌尿道手术或某些操作时，可用青霉素G预防感染性心内膜炎的发生。,【临床应用】,1变态反应 青霉素类最常见的不良反应，有过敏性休克、药热、荨麻疹、剥脱性皮炎、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。 任何剂量的青霉素都可引发过敏反应，以过敏性休克最为严重。,【不良反应】,1. 变态反应,有过敏性休克、药热、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等，这是其降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物所致。,过敏性休克症状： 呼吸困难、循环衰竭、中枢抑制,防治： 1.询问家族史、过敏史 2.皮试30min（100500单位） 3.初次使用、用药间隔1天以上或换批号必须做皮试 4.避免饥饿时注射 5.用药后观察30min 6.用肾上腺素抢救（皮下或肌注0.51mg)，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药。,肾上腺素抗过敏性休克机制,2.赫氏反应 治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。 3.其他神经毒性 肌内注射 局部疼痛、红肿或硬结 鞘内注射 蛛网膜炎和严重脑病 大剂量全身用药 肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统功能障碍。 .电解质紊乱 大剂量静脉注射可导致水、电解质紊乱。,【不良反应】,青霉素G在治疗梅毒、钩端螺旋体病、鼠咬热或炭疽时，可出现症状加剧现象，称赫氏反应（Herxheimer reaction）。可能因大量螺旋体被杀死后释放的物质所致。一般于治疗后的68 h开始出现反应，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等。,赫氏反应,与氨基苷类抗生素合用可增效，但不能混合于同一容器内静脉给药，会导致疗效降低； 与磺胺类、大环内脂类、四环素类、氯霉素类等抑菌药合用可产生拮抗作用； 氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，禁止联合使用；,【药物相互作用】,丙磺舒、吲哚美辛、乙酰水杨酸与-内酰胺类抗生素竞争肾小管的主动分泌，使-内酰胺类抗生素排泄减慢、作用时间延长。 青霉素G钾或钠不宜与重金属，特别是铜、锌和汞联合使用，因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环而影响青霉素G的抗菌活性。,【药物相互作用】,二、半合成青霉素类,以天然青霉素中的6-APA为基本结构，在R1位连接不同的侧链，生成多种人工半合成青霉素。,半合成青霉素类,半合成青霉素类分类,（一）耐酸青霉素类 （二) 耐青霉素酶的青霉素类 （三）广谱青霉素 （四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 （五）主要作用于革兰阴性菌的青霉素类,常用药物： 青霉素V（phenoxymethypenicillin，苯氧甲青霉素，penicillin V） 非奈西林（pheneticillin，苯氧乙青霉素） 丙匹西林（propicillin，苯氧丙青霉素） 阿度西林（azidocillin） 环己西林（ciclacillin） 海巴明青霉素V （hydrabamine penicillin V）,（一）耐酸青霉素类,药动学：耐酸，口服吸收好，60%经十二指肠吸收。不耐酶，对产青霉素酶的菌株无作用。 抗菌谱：与青霉素G相似，抗菌活性略弱于青霉素G。 临床：主要用于轻中度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和感染复发的预防。 不良反应：与青霉素G相似。,耐酸青霉素类特点：,常用药物： 苯唑西林（oxacillin） 第一个耐酶青霉素 氯唑西林（cloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin） 萘夫西林（nafcillin，新青霉素）,（二）耐青霉素酶的青霉素类,耐酶，耐酸，可口服，也有注射制剂。口服给药食物可影响吸收，宜空腹或饭后2小时服用 主要以原型从肾脏排泄。 抗菌谱及抗菌活性：对革兰阳性菌的作用不及青霉素G，对革兰阴性杆菌没有明显作用。,耐青霉素酶的青霉素类特点：,临床：产青霉素酶的金黄色葡萄球菌感染，以双氯西林、氟氯西林作用较强。 不良反应：与青霉素G有交叉过敏反应，少数患者口服后可有胃肠道反应，如嗳气、恶心、腹胀、腹痛等。,耐青霉素酶的青霉素类特点：,常用药物： 氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素） 阿莫西林（amoxicillin，羟氨苄青霉素） 匹氨西林（pivampicillin，吡氨青霉素） 美坦西林（metampicillin） 海他西林（hetacillin，缩酮青霉素) 酞氨西林（talamcillin） 匹氨西林(pivampicillin) 巴氨西林(bacampicillin)等。,（三）广谱青霉素类,抗菌谱、抗菌活性：对革兰阳性和阴性菌均有杀菌作用，与青霉素G疗效相当但抗菌谱广。 耐酸，不耐酶：可口服，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌所产生的酶不稳定。对耐药金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等引起的感染无效。,广谱青霉素类特点：,临床：敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染及伤寒、副伤寒、脑膜炎、心内膜炎。 不良反应：药热、皮疹，少数患者出现二重感染或转氨酶升高或白细胞降低等。,广谱青霉素类特点：,常用药物： 羧苄西林（carbenicillin，羧苄青霉素） 磺苄西林（sulbenicillin） 替卡西林（ticarcillin，羧噻吩青霉素） 呋苄西林（furbenicillin，呋苄青霉素） 阿帕西林（apalcillin） 阿洛西林（azlocillin） 哌拉西林（piperacillin，氧哌嗪青霉素） 美洛西林（mezlocillin）,（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,抗菌谱 对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强，对其他革兰阴性菌和革兰阳性菌也有作用。 哌拉西林对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌作用强于羧苄西林、替卡西林，还对脆弱类杆菌和多种厌氧菌敏感。,特点：,临床：主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌、肠道菌引起的各种感染，如菌血症、肺炎、烧伤后的感染和对青霉素G和氨苄西林耐药的尿道感染等。,不良反应：胃肠道反应、药热、皮疹等。 使用注意：羧苄西林常与庆大霉素联合应用，但应注意不能混合于同一容器中，以免影响疗效。,常用药物 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin）,（五）主要作用于革兰阴性菌的青霉素,抗菌特点： 窄谱，对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶稳定，对肠杆菌科和其他一些革兰阴性菌有较好的抗菌作用，对革兰阳性菌作用较差，对绿脓杆菌和嗜血性流感杆菌、肠球菌等无效。 临床：用于敏感革兰阴性菌所致的尿路和软组织感染的治疗。,不良反应：胃肠反应和一般过敏反应。 使用注意：匹美西林可口服，食物可促进本品的吸收，宜在饭后服用。,半合成青霉素作用比较,第三节 头孢菌素类,头孢菌素类抗生素是在头孢菌素C被酸水解产生的7-氨基头孢烷酸（7-ACA）上修饰连接不同的侧链而生成的一族半合成抗生素。与青霉素G比较具有化学结构相似、抗菌谱更广、抗菌机制相同、耐酸、耐青霉素酶、过敏反应较少等特点。,概 述,优点：（与青霉素G相比） 抗菌谱（广谱）青霉素 抗菌活性青霉素 对-内酰胺酶的稳定性高 过敏反应青霉素 较好药动学特点,应用：对青霉素G治疗无效的感染，如产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌所致的多种严重感染。 分类：头孢菌素类抗生素发展迅速，产品繁多，目前临床以时间先后及其抗菌作用特点进行分类，共分为一、二、三、四代头孢菌素类。,头孢菌素分类,分类,代 表 药 物,一 代,二 代,头孢噻吩iv、头孢氨苄po,头孢孟多、头孢呋辛iv 头孢克洛po,头孢拉定 iv/po,头孢他啶、头孢曲松iv 头孢克肟po、头孢地嗪,三 代,四 代,头孢匹罗、头孢吡肟iv,第一代： 供注射用的药物： 头孢噻吩（cefalothin，先锋霉素） 头孢噻啶 （cefaloridne，先锋霉素） 头孢唑啉（cefazolin，先锋霉素） 头孢拉定（cefradine，先锋霉素） 头孢乙腈（cefacetrile，先锋霉素） 头孢匹啉（cefapirin，先锋霉素） 头孢替唑（ceftezole）,头孢类抗生素分类及药物,第一代： 可口服的药物有： 头孢拉定（cefradine） 头孢氨苄（cefalexin，先锋霉素） 头孢羟氨苄（cefadroxil） 头孢沙啶（cefroxadine）。,头孢类抗生素分类及药物,第二代： 供注射用的药物： 头孢呋辛（cefuroxime） 头孢孟多（cefamandole） 头孢替安（cefotiam） 头孢尼西（cefonicid） 头孢雷特（ceforanide） 供口服的药物： 头孢呋辛酯（cefuroxime axetil） 头孢克洛（cefaclor）,头孢类抗生素分类及药物,第三代： 供注射的药物： 头孢噻肟（cefotaxime） 头孢曲松（ceftriaxone） 头孢唑肟（ceftizoxime） 头孢地嗪（cefodizime） 头孢他啶（ceftazidime） 头孢哌酮（cefoperazone） 头孢匹胺（cefpiramide） 头孢甲肟（cefmenoxime） 头孢磺啶（cefsulodin）,第三代可供口服的药物有： 头孢克肟（cefixime） 头孢特仑酯（cefteram pivoxil） 头孢他美酯（cefetamet pivoxil） 头孢布烯（ ceftibuten ） 头孢地尼(cefdinir) 头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil ）,头孢类抗生素分类及药物,第四代： 供注射的药物： 头孢匹罗（cefpirome） 头孢吡肟（cefepime） 头孢噻利（cefoselis） 头孢利定（cefelidin） 头孢唑兰（cefozopran）,头孢类抗生素分类及药物,吸收：部分头孢菌素类在酸性环境中稳定，胃肠道吸收良好，可口服，如：头孢氨苄、头孢拉定、头孢克肟、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢布烯等。 多数头孢菌素类需肌内或静脉注射给药，头孢噻吩、头孢匹林肌注因引起明显疼痛，仅供静脉注射。,【体内过程】,分布：穿透力强，能透入各种组织，包括易透过胎盘，在滑囊液、心包积液中达较高浓度。第三代头孢菌素大多能透入房水，还能透过血脑屏障在脑脊液中达有效浓度，也可分布于前列腺；头孢哌酮、头孢曲松、头孢匹胺在胆汁中浓度高。,【体内过程】,排泄：头孢哌酮和头孢曲松主要经过肝胆排泄，大部分药物多经肾排泄，在尿中浓度高，肾功能不全者应注意调整剂量。 动力学：多数头孢菌素t1/2较短，一般为0.52.0 h，头孢曲松半衰期较长，可达8 h。,【体内过程】,【作用机制】,头孢菌素类抗生素抗菌机制同青霉素类，能与细菌细胞膜上的PBPs结合，抑制细菌细胞壁黏肽的合成而杀菌。,第一代： 对革兰阳性菌，包括对青霉素敏感和耐药的金黄色葡萄球菌的作用强于第二、三代（对金黄色葡萄球菌产生的-内酰胺酶的稳定性强）。对革兰阴性菌的作用弱于第二、三代（对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定）。对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效。组织穿透力差，对肾脏有一定毒性。,【作用特点】,第二代： 对包括产酶金黄色葡萄球菌在内的革兰阳性球菌作用相似或弱于第一代，强于第三代。对革兰阴性杆菌作用较第一代强（对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶较第一代稳定）。对厌氧菌有一定作用，对铜绿假单胞菌无效。对肾脏的毒性低于第一代。,【作用特点】,第三代： 对革兰阳性菌的抗菌活性不及第一、二代。对革兰阴性菌作用强（对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定），包括肠杆菌属、铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强的作用，对流感杆菌、淋球菌也有良好的抗菌活性。组织穿透力强，体内分布广，血浆t1/2长。基本无肾毒性。,【作用特点】,第四代： 对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有强效，对-内酰胺酶高度稳定，对耐第三代头孢菌素的革兰阴性杆菌仍有效。对肠杆菌属、沙雷氏菌属、摩根杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌作用均强于第三代头孢菌素。无肾毒性。,【作用特点】,第一代：对G+作用强，对G-作用差，绿脓杆菌、厌氧菌无效，有肾毒性。 第二代：增强对G-作用，耐酶，绿脓杆菌无效，厌氧菌有效，肾毒性低于第一代。 第三代：抗菌作用及抗菌谱增加，对G-作用抗菌谱更宽，绿脓杆菌、厌氧菌有效，对淋球菌有良好的作用，耐酶，无肾毒。 第四代：对G+球菌作用增强，对耐第三代头孢的G-杆菌有效，对绿脓杆菌等作用强大。无肾毒性。对酶高度稳定。 第三、四代： t1/2长，分布广，穿透力强，各组织中达有效浓度。,分 类,一代,二代,三代,G+ 菌,G 菌,肾毒性,铜绿假 单胞菌,+,+,-,+,G菌感染,+,+,-,+,耐 酶,应用,-,G-菌感染,+,重症耐药G-菌,+,+,+,-,【药理作用及特点】,厌 氧,-,+,+,四代,+,+,+,三代耐 药感染,+,+,+,+,第一代：主要用于G所致呼吸道和尿路感染以及皮肤、软组织感染等。 临床常用：头孢噻吩及头孢唑啉。 特点：头孢噻吩抗金黄色葡萄球菌作用最强，对金葡菌释放的-内酰胺酶稳定；头孢唑林与头孢噻吩抗菌谱相似，但血药浓度较高，且半衰期较长。,【临床应用及特点】,第二代：主要用于治疗敏感菌（G-)所致的呼吸道感染、胆道感染、菌血症、尿路感染和腹腔、盆腔感染。,【临床应用及特点】,第三代：主要用于敏感菌（ G 、G- ）所致尿路感染和肺炎、脑膜炎、骨髓炎、败血症等严重感染及铜绿假单胞菌引起的感染。 头孢曲松（菌必治）、头孢噻肟、头孢地嗪：以杀灭大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯杆菌等G-为主，对G也有作用。 头孢哌酮和头孢他啶：杀灭铜绿假单胞菌为主，亦包括其他G-杆菌。,【临床应用及特点】,第四代：主要用于耐第三代头孢菌素的革兰阴性杆菌和耐药金黄色葡萄球菌所致的严重感染。,【临床应用及特点】,1.过敏反应 较少，主要表现为皮疹及荨麻疹、发热等，偶见过敏性休克。与青霉素类抗生素有交叉过敏现象。 2. 肾毒性 第一代（如头孢噻啶、头孢噻吩）大剂量可出现肾小管坏死。第二代头孢菌素肾毒性低于第一代。头孢类低于氨基苷类和多黏菌素类抗生素的肾毒性。,【不良反应】,3.肝胆排泄的药物如头孢哌酮可导致腹泻甚至二重感染。 4.第二代的头孢孟多和第三代的头孢哌酮可引起低凝血酶原症或血小板减少。,【不良反应】,第一、二代头孢菌素与氨基糖苷类或多黏菌素类等具有肾损害药物合用，可加重肾损害； 部分药物如头孢孟多、头孢替坦、头孢哌酮等与乙醇同用可产生“酒醉样”反应，应用该类药物在治疗期间或停药后3日内应忌酒。,【药物相互作用】,第四节 其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类,常用药物： 为硫霉素（thienamycin，沙纳霉素）的衍生物 硫霉素（thienamycin，沙纳霉素） 亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素） 美罗培南（meropenem，美平） 帕尼培南（panipenem，克倍宁）,亚胺培南/西司他汀（泰能）、美罗培南（美平） 【临床应用】 G+/G-的需氧和厌氧菌及MRSA（耐甲氧西林金葡菌）所致重症感染。对军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体无效。 特点：广谱、强效、耐酶、分布广泛、毒性低。不耐酸，不能口服。,革兰阳性菌、革兰阴性菌所致的尿路、皮肤软组织、呼吸道和妇科等各种感染，特别适合多种细菌的混合感染以及厌氧菌和需氧菌的混合感染；适用于粒细胞缺乏等各种免疫缺陷患者感染、严重院内感染及多重耐药菌感染。,【临床应用】,亚胺培南在体内易在近端肾小管刷状缘被去氢肽酶水解失活，临床常与肽酶抑制剂西司他丁等量配比制成复方制剂，称为泰能（tienam）。 美罗培南对肾小管二肽酶不敏感，可单用。 帕尼培南与倍他米隆等量配伍使用，倍他米隆可减少帕尼培南在肾组织的蓄积，减少其肾毒性。,【临床应用】,常见有轻微的胃肠反应、药疹、静脉炎、一过性肝脏氨基转移酶升高；剂量过大可引起癫痫发作。,【不良反应】,多为头霉素的衍生物 头孢西丁钠（cefoxitin sodium） 头孢替坦（cefotetan） 头孢美唑（cefmetazole） 头孢米诺（cefminox） 头孢拉宗（cefbuperazone）,头霉素类常用药物,药动学：分布广泛，腹腔液和胆汁中浓度均高于同期血浓度，合用丙磺舒可延长血浆半衰期，以原型从肾排泄。 抗菌作用：抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌作用强大，对-内酰胺酶高度稳定，因此对耐青霉素的金黄色葡萄球菌及头孢菌素耐药菌有较强活性，铜绿假单胞菌对本品高度耐药。,头孢西丁钠（cefoxitin sodium）,临床应用： 该药用于治疗厌氧菌和需氧菌所致的盆腔、腹腔及妇科的混合感染。 常见不良反应：皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等；与氨基苷类合用可增加肾毒性。,头孢西丁钠（cefoxitin sodium）,指化学结构中7-ACA上的S被O取代的一类抗生素。 代表药： 拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef）,氧头孢烯类（oxacephalosporins）,拉氧头孢、氟氧头孢 分布：广泛，脑脊液、胆汁中浓度高 作用：抗菌谱及抗菌活性=第三代头孢；耐酶 临床：敏感菌所致的尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症等 不良反应：低凝血酶原症或血小板减少，严重出血,氨曲南、卡卢莫南 抗菌作用：窄谱，抗需氧G菌（铜绿假单孢菌、流感杆菌），对脑膜炎球菌、淋球菌有效。 特点：耐G杆菌-内酰胺酶、低毒、不易耐药。 应用：敏感G需氧菌感染如淋病、腹腔与盆腔感染。 不良反应：皮疹、转氨酶升高、消化道反应。,单环-内酰胺类,本身抗菌活性低，不单用。与各种革兰阳性菌和阴性菌产生的-内酰胺酶结合成不可逆复合物，对-内酰胺酶有强大的抑制作用。 1. 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸） 阿莫西林/克拉维酸安灭菌 替卡西林/克拉维酸泰门丁,附：-内酰胺酶抑制药,2. 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 氨苄西林/舒巴坦优力新 头孢哌酮/舒巴坦舒普深 氨苄西林/舒巴坦舒他西林 3.三唑巴坦（tazobactam，他唑巴坦） 对-内酰胺酶抑制作用最强,南京医科大学药理教研室 汪红仪,1. -内酰胺类抗生素的分类，列举代表药名。 2. 头孢菌素分为几代？试叙各代头孢菌素的特点。 3. -内酰胺类抗生素的抗菌机制是什么？ 4. 简述青霉素类致过敏性休克的防治措施。,思考题,-内酰胺类抗生素分为青霉素类和头孢菌素类，青霉素又分为天然青霉素、半合成青霉素。头孢菌素类抗生素分为4代。具体代表药物有： 天然的青霉素类：青霉素G 半合成的青霉素类：耐酸青霉素（青霉素V） 耐酶青霉素：甲氧西林、氟氯西林、 广谱青霉素：氨苄青霉素、阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱抗生素：羧苄西林、磺苄西林 抗革兰氏阴性杆菌青霉：美西林、替莫西林,参考答案：,1.-内酰胺类抗生素的分类，列举代表药名。,头孢菌素类抗生素 第一代：头孢噻吩、头孢拉定 第二代：头孢呋辛、头孢孟多 第三代：头孢曲松钠、头孢他啶 第四代：头孢匹罗、头孢唑兰,1.-内酰胺类抗生素的分类，列举代表药名。,参考答案：,头孢菌素类抗生素分为4代，各自特点如下。 一代头孢：对革兰阳性菌（耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌属除外），包括对青霉素敏感和耐药的金黄色葡萄球菌的作用强于第二、三代（对金黄色葡萄球菌产生的-内酰胺酶的稳定性强）。对革兰阴性菌的作用弱于第二、三代（对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定）。对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效。组织穿透力差，对肾脏有一定毒性。,2.头孢菌素分为几代？试叙各代头孢菌素的特点。,参考答案：,第二代头孢菌素对包括产酶金黄色葡萄球菌在内的革兰阳性球菌作用相似或弱于第一代，强于第三代。对革兰阴性杆菌作用较第一代强（对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶较第一代稳定）。对厌氧菌有一定作用，对铜绿假单胞菌无效。对肾脏的毒性低于第一代。,2.头孢菌素分为几代？试叙各代头孢菌素的特点。,参考答案：,第三代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌活性不及第一、二代。对革兰阴性菌作用强（对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定），包括肠杆菌属、铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强的作用，对流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌也有良好的抗菌活性。组织穿透力强，体内分布广，血浆t1/2长。基本无肾毒性。,