感染病例-18慢性病毒EB感染.ppt

感染性病例,2012-11-6,病例摘要-现病史,患儿，男， 5岁，因“间断发热11个月”入院。 患儿于11个月前无明显诱因出现发热，体温达40c，无寒战，伴咽痛、扁桃体肿大，无皮疹、无咳嗽。 当地医院诊断上呼吸道感染，予抗生素及阿昔洛韦治疗后，患儿体温降至正常。,病例摘要-现病史,但此后每20天至1个月左右，患儿反复出现发热，每次持续35天，均予上述治疗好转。 8个月前行腹部b超检查提示患儿肝脾大(具体不详)， 5个月前患儿发热时面部出现散在丘疹样皮疹，无痒感，同时有口腔溃疡。,病例摘要-现病史,于当地查血eb病毒(ebv)ca-igm阴性， ca-igg、ea-igg、na-igg均阳性。 血常规:白细胞22.6 109/l，血红蛋白111g/l，中性粒细胞0.562，淋巴细胞0.346 怀疑传染性单核细胞增多症， 间断应用更昔洛韦治疗体温控制不满意，皮疹及口腔溃疡无明显好转，为进一步诊治转入我院。,病例摘要-个人史及家族史,本患儿为孕1产1， 孕产史及生长发育史无异常， 否认毒物、药物接触史。 否认家族遗传病史， 患儿父母非近亲结婚。 既往体健。,病例摘要体格检查,体温38.4c，呼吸32/min，心率112/min，体重18kg， 发育营养好，颜面部散在痘状丘疹样皮疹。 双侧颈部及腹股沟可触及67枚肿大淋巴结，大者约1cm1cm，小者约0.5cm0.8cm.质软、无触痛。,病例摘要体格检查,咽充血，双侧扁挑体ii度肿大，可见分泌物。 双肺呼吸音粗，未闻及啰音。 心律齐，各瓣膜昕诊区未闻及明显杂音。 腹软，肝肋下2cm，脾肋下2cm，质软，无压痛。 神经系统查体未见异常。,病例摘要辅助检查（1）,血常规:白细胞13109/l，红细胞3.2510i2/l，血红蛋白98g/l，中性粒细胞 0.70，淋巴细胞0.18。 骨髓象:增生明显活跃，粒系增生明显，早期细胞比例略高:红系、巨核系统大致正常。 血生化:大致正常:自身抗体阴性; 抗中性粒细胞胞质抗体(anca)阴性:红细胞沉降率44mm/h; crp 11 mg/l。,病例摘要辅助检查（2）,细胞免疫cd系列: cd30.05(正常值0.550.82)， cd4 0.024(正常值0.250.57)、cd8 0.054(正常值0.130.33)， 均显著减低，b细胞及自然杀伤细胞比例大致正常。 体液免疫ig系列: igg、iga、ige 均升高。 胸部x线片:间质性肺炎。 ebv-igg:阳性，滴度1:2560。,病例摘要辅助检查（3）,颜面皮疹病理:以t细胞为主的淋巴组织增生:免疫组化cd3(+)，cd20 (-)，cdla(-)， cd30(-)，ki67 (40%，+)， cd68(-)，cd56(-)，eb病毒rna (eber) (+)。 腹股沟淋巴结病理:t细胞为主的淋巴组织增生:提示慢性活动性eb病毒感染，eber (+十。 电镜检查:未找到特殊颗粒。,治疗经过入院后先后予患儿更昔洛韦、丙种球蛋白、胸腺素等治疗。 患儿仍间断发热，面部皮疹反复出现，口腔溃疡加重， 白细胞为(1050) x 109/l，且逐渐出现幼稚细胞(0.050.10)。 骨髓象示增生明显活跃，幼稚细胞逐渐增多(0.2150.34)，但形态学难以鉴定其来源。,病例摘要治疗经过,多次行骨髓白血病免疫分型表型混乱，表达b系、t系、髓系抗原。 骨髓组化提示糖原染包(pas)、过氧化物酶(pox)、苏丹黑b、特异性酯酶、非特异性酯酶及非特异性酯酶十naf抑制均阳性。 骨髓病理显示增生极度活跃，幼稚细胞广泛增生。融合基因及原癌基因检测阴性; tcry/tcrs/igh基因重排均阴性。,病例摘要治疗经过,骨髓细胞培养染色体检查提示“ 47， xy， + 8 (8号染色体三体)”。 遂按急性白血病治疗，先后予da+vd， da及vdld方案(d，柔红霉素; a，阿糖胞苷; v，长春新碱; l，门冬酰胺酶)化疗， 患儿临床症状消失，复查骨髓象完全缓解， 下一步准备行造血干细胞移植。家长不同意进一步治疗出院。,病例摘要治疗经过,病例分析病例特点,本病例特点为:学龄儿童，慢性起病，病史迁延。 以间断发热、皮疹、口腔溃疡、肝脾大为主要表现，外周血白细胞增高，幼稚细胞逐渐增多。抗感染治疗效果不佳，化疗有效。 查体见颜面疱状丘疹、口腔溃疡、浅表淋巴结肿大、肝牌大。,医师甲,病例分析病例特点,本病例特点为:辅助检查提示ebv持续感染大于6个月: 颜面皮疹及腹股沟淋巴结病理提示以t细胞为主的淋巴组织增生， 免疫组化提示eber阳性，有eb病毒活动的证据， 根据患儿上述特征，慢性活动性ebv感染(caebv)诊断明确。,医师甲,病例分析病例特点,患儿外周血白细胞、幼稚细胞逐渐增多: 骨髓象增生明显活跃，幼稚细胞逐渐增高，最终大于0.30; 白血病免疫分型表达b系、t系及髓系抗原:组化提示pas、pox、苏丹黑b、特异性酯酶、非特异性酯酶及非特异性酯酶+naf抑制全部阳性， 骨髓细胞染色体检查为“47， 8三体”。 结合患儿病程演变过程诊断急性非淋巴细胞白血病明确。,医师甲,病例分析病例特点,eb病毒感染多发生于儿童期， 绝大多数感染(尤其是儿童)是短暂、轻微且无症状的， 很少留有后遗症。 大多预后良好。 无症状或不典型感染，多见于年幼儿。 显性表现常较轻微，如上呼吸道感染、扁挑体炎、持续发热伴或不伴淋巴结肿大。,医师甲,病例分析病例特点,急性传染性单核细胞增多症(im)为原发性ebv急性感染的典型表现， 出现典型发热、咽炎、淋巴结肿大三联征。 若无并发症，病程一般为24周，偶可延至数月。 少数患者于急性期后发展为慢性ebv感染。,医师甲,病例分析病例特点,此类ebv感染应符合以下条件: 发热，肝脾、淋巴结肿大等活动性症状反复出现或持续数月以上; 缺乏明确的基础疾病: 有特异性的抗ebv抗体，主要是ca-igg、ea-igg、na-igg增高，且病变组织或外用血淋巴细胞可检测到ebvdna; 无其他感染能解释上述症状，即称为慢性活动性eb病毒感染( chronic active epstein-barr virus infection， caebv)。,医师甲,caebv的诊断标准(美国国立卫生研究院修订，表18-1)。 其是一种罕见并常致死的疾病， 是一种与ebv相关的，以慢性疲劳、发热、淋巴结病和(或)肝脾大为特征的疾病， 还可有贫血、皮疹、黄疸、腹泻及对蚊虫叮咬的变态反应。与ebv抗体不正常产生相关。,病例分析病例特点,医师乙,男女均可发病，可发生在任何年龄。 但12岁以下儿童，特别是幼儿期发病最多见。 总体上患者预后不好， 尤其是出现严重并发症者，一半以上患者从首发症状出现后5年内因严重并发症死亡。 主要死因为肝衰竭、心力衰竭、机会性感染等。 临床研究表明，发病年龄在8岁以上者预后较好，临床合并血小板减少者预后更差。 急性或慢性eb病毒(ebv)感染后引起的暴发性ebv阳性t细胞增殖性疾病多发生在亚洲。,病例分析病例特点,医师乙,表18-1 caebv的诊断标准 i.下述情况持续6个月以上 (1)从ebv原发感染开始症状一直持续 (2) ebv抗体滴度异常(包括抗ca-igg1 : 5 120，抗ea抗体1: 640或ebna抗体1: 2),病例分析病例特点,医师乙,ii .主要脏器受损的组织学标志 (1)淋巴结炎 (2)噬血现象 （3)脑膜脑炎 (4)持续性肝 、(5)脾大 (6)间质性肺炎 (7)骨髓增生不良 (8)视网膜炎,病例分析病例特点,医师乙,iii.证实受损组织或外周血中ebv数量增多 (1)受损组织中ebv的dna、rna或蛋臼质增多: (2)外周血中ebv的dna水平增高 诊断caebv需满足上述每一项中的至少1条并除外任何免疫缺陷病(包括hiv感染),病例分析病例特点,医师乙,病例分析发病机制,目前caebv的发病机制主要考虑以下几方面。 宿主免疫异常: ebv是已知的8个人类疱疹病毒之一，它是线性双链dna病毒，目前已有多种疾病被证实与ebv感染有关。 本病的特征在于增殖的ebv除感染b细胞外，还感染t细胞及自然杀伤细胞，研究证实其存在自然杀伤细胞、ebv特异性细胞毒性t细胞(ctl)功能受损等多种免疫异常，,医师丙,病例分析发病机制,ifn-y、il-6、ifn-等介质的释放和激活的t细胞产生的介质导致了ctl免疫失衡， 继之通过fas (cd95)lfas配体和穿孔蛋白/颗粒酶两个主要途径，由ctl细胞和自然杀伤细胞介导的细胞毒性导致严重组织损害， 主要是血管系统损害。 因此认为患儿在免疫功能障碍为最主要的发病原因。,医师丙,病例分析发病机制,可以说caebv实际上属于对ebv的特异性免疫不全状态。感染的细胞逃逸ctl免疫监控，可以扩增并导致慢性感染。 50%有外周血单核细胞(pbmc)染色体畸变，并有更明显的恶变率。 ebv克隆和染色体畸变导致ebv感染细胞克隆扩增，宿主发展为淋巴细胞增殖性痰病， caebv常发展为肿瘤如恶性淋巴瘤。,医师丙,病例分析发病机制,本患儿颜面皮疹、间质性肺炎等组织损害表现，临床存在严重细胞免疫功能紊乱，最终发展为克隆性异常的恶性血液肿瘤，考虑与本因素相关。 (2)穿孔蛋白基因突变:穿孔蛋白基因突变导致失控的淋巴细抱增殖性疾病。穿孔蛋白功能的丧失，t细胞或自然杀伤细胞可能不能控制ebv感染细胞的扩增，导致一个持续的活动性感染。,医师丙,病例分析发病机制,（3) cd40异位表达: cd40l是肿瘤坏死因子(tnf)家族中的一员，主要在激活的t细胞表达，是ebv在宿主细胞存活和转录的重要效应物。cd40导致ebv克隆扩增及caebv患者恶性转化。 (4)遗传因素:有研究证实患儿的免疫学异常与家族因素有一定关系，本症患儿hla-a24阳性的频率极高，性连锁淋巴细胞增殖性疾病(xlpd)的男孩证实存在淋巴细胞激活分子信号相关蛋白sap/sh2dia基因的特异突变，另外本病美国罕见，日本、韩国、中国相对多见，提示本病与遗传相关。,医师丙,病例分析治疗,根据外周血中ebv感染细胞的主要类型，caebv可分为t细胞型和自然杀伤细胞型两种，少见b细胞型和混合细胞型。 但在病程中，感染细胞的主要类型可由t细胞向自然杀伤细胞转化。t细胞型主要表现为发热及高滴度ebv相关抗体。其病理机制主要是t细胞的激活及细胞因子的释放导致了严重的炎症反应及发热。 自然杀伤细胞型主要表现为蚊虫过敏及相应的皮肤损害，骨髓或外周血中大颗粒样异常淋巴细胞增多及ige滴度升高，且其染色体异常者较t细胞型多。,医师丁,病例分析治疗,相对而言，t细胞型caebv预后更不好。 两型均可能发展为t细胞/自然杀伤细胞的淋巴细胞增殖性疾病(lpd)甚至恶性淋巴瘤及白血病。 本例患儿病史迂延，有ebv的持续感染，在ebv持续感染1年左右出现急性白血病表现，且为罕见的急性全髓细胞白血病，骨髓染色体异常，考虑为caebv继发。,医师丁,病例分析治疗,对caebv患者目前缺乏统一有效的治疗方案，尚无令人满意的治疗措施， 最好的治疗是控制疾病进展。 治疗有效的病例多局限在个例，且多为暂时缓解，很少有彻底根治的病例。,医师丁,病例分析治疗,应用阻碍dna多聚酶合成的药物如阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病毒治疗，使病毒载量下降，但作用短暂，停药后病毒载量复又上升。 本例患儿在起病后不久一直间断抗病毒治疗，同样疗效不满意。 有研究表明，慢性活动性eb病毒感染时与裂解感染有关的基因未见表达，提示常规抗病毒药物并不适合，因为这些药物的主要作用是抑制dna聚合酶及病毒在裂解感染时的复制。,医师丁,病例分析治疗,鉴于宿主免疫因素在疾病发生中的重要作用，目前己有、y-干扰素治疗caebv及il-2治疗严重caebv有效的个例报道， 其可促进宿主b细胞分化;增强杀伤细胞和自然杀伤细胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除ebv及ebv感染细胞。 严重病例如合并噬血细胞综合征(hlh)者可应用包括依托泊苷(yp-16)、 激素、环孢素在内的免疫化学治疗，常常可以控制病情。,医师丁,病例分析治疗,近年，国外采用单克隆抗体疗法，输注自体ebv特异性ctl取得了一定效果。这种治疗能安全地唤醒免疫缺陷患者ebv特异细胞免疫反应，改善caebv相关症状及使病毒免疫血清学正常化，被认为是安全、有效的治疗轻/中度caebv的治疗方法。 造血干