选择更安全的降糖之路

选择更安全的血糖达标之路,保定市第一中心医院 张云良,2011年新英格兰 杂志文献,Budnitz et al. New England Journal of Medicine, Nov 24th 2011,美国老年人因药物不良事件急诊入院情况 数据来源于具有代表性的58家非儿科医院，分析2007-2009年12,666例病例，评价哪些药物种类容易发生药物不良事件,Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:21,内分泌科药物成为因药物不良事件 导致的急诊就诊和入院的主要原因之一,血液病药物,内分泌药物,心血管药物,中枢神经系统药物,抗感染药物,抗肿瘤药物,其他药物,不明药物,多重分类,ADE导致的ER就诊（在65岁的患者）,ER就诊和入院例数,导致入院的ER就诊例数,* ADE: 药物不良事件; ER, 急诊室,Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:21,降糖药物是导致急诊就诊和入院 最常见的内分泌科药物,估计入院例数百分比,华法令,胰岛素,口服抗血小板药物,口服降糖药,阿片类药物,抗生素,地高辛,抗肿瘤药物,抗肾上腺素能药物,肾素-血管紧张素抑制剂,镇静或安眠药物,利尿剂,抗惊厥药物,估计入院例数,Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:21,在内分泌药物所导致的急诊就诊中， 94.7%的患者伴有低血糖症状,Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:21,内容简介,美中不足 糖尿病治疗管理中的低血糖 安心之道 减少胰岛素治疗过程中的低血糖风险,低血糖的危险因素,低血糖的一般危险因素:1-3 年龄/糖尿病治疗病程 推迟或遗漏进餐/进餐量少于预计值/体育锻炼 服用降糖药物/强化血糖控制 同时服用其他药物/饮酒 重度低血糖危险因素:4 未察觉的低血糖 睡眠 先前发生过低血糖 有重度低血糖史,1.Briscoe 57:316976,在病程较长的2型糖尿病中， 胰高糖素对低血糖的反应下降,血浆葡萄糖2.5mM时的胰高糖素反应,Segel SA et al. Diabetes 2002,0,20,40,60,80,100,胰高糖素 (pg/ml),非糖尿病 对照组,使用口服药治疗 的2型糖尿病,使用胰岛素治疗 的2型糖尿病,*P= 0.0252,*,健康志愿者低糖钳夹2.8mM，再次诱发低血糖2小时3.0mM,Simon R. et al. Diabetes. 1991, 40(2):223-6,先前1次低血糖发作可使机体对低血糖 的敏感性降低,0,1,2,3,4,5,6,7,血糖 2.8mM时的肾上腺素(nM),0,5,10,15,20,25,30,35,40,血糖 2.8mM时的症状评分,前 后,前 后,*,*,相隔1天测定的反应,*P0.05 *P0.01,强化控制血糖后重度低血糖发生率增加,1. UKPDS Group. Lancet 1998;352:83753; 2. Patel et al; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:256072; 3. Gerstein et al; ACCORD Group. N Engl J Med 2008;358:254559; 4. Duckworth et al. N Engl J Med 2009;360:12939, 降糖试验中需要任何帮助的低血糖。 Conv, 常规治疗; gly, 格列本脲; HR, 风险比; ins,胰岛素; int, 强化治疗; std, 标准治疗,严格血糖控制可降低2型糖尿病患者 低血糖时肾上腺素反应的影响,肾上腺素反应明显的血糖阈值,Korzon-Burakowska A et al. Diabetes Care 1998,0,3.0,4.0,5.0,血浆葡萄糖 ( mmol/l),2型糖尿病患者,非糖尿病对照组,血糖控制差时,严格控制后,4.4mmol/L*,3.7mmol/L,3.5mmol/L*,*与对照组相比P=0.011 *与血糖控制差时相比P=0.005,低血糖对心血管的病理生理学影响,Desouza et al. Diabetes Care 2010;33:138994,CRP, C反应蛋白; IL-6, 白细胞介素 6; VEGF, 血管内皮生长因子,低血糖致死的可能机制,由于心脏复极异常导致高危患者(缺血性心脏病，心脏自主神经病变)心律失常 血栓形成趋势增加/血栓溶解减少 儿茶酚胺导致的心血管改变 心率增加 无症状性心肌缺血 心绞痛和心肌梗死,Desouza et al. Diabetes Care 2010;33:138994,有低血糖事件的T2DM患者发生急性心血管事件的可能性比无低血糖事件的患者高79%,Johnston et al. Diabetes Care 2011;34:116470,风险比,评价期间出现的低血糖事件,年龄65+ vs. 18-34 岁,年龄55-64 vs. 18-34 岁,年龄45-54 vs. 18-34 岁,年龄35-44 vs. 18-34 岁,男性 vs. 女性,周围血管病,慢性肾脏病,糖尿病周围神经病变,糖尿病视网膜病变,既往心血管事件,风险增加,一项回顾性、观察性研究 (n=860,845) 评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性 3.1%的患者在评价期间（1年）曾有低血糖事件 发生急性心血管事件的几率增高79%。,低血糖是糖尿病治疗血糖管理的重要因素。同时，低血糖已成为及时起始及优化胰岛素治疗的重要障碍！,T2DM患者起始胰岛素治疗时机很晚,SU+Met 联合治疗HbA1c 大于阈值所持续的时间(月）,10,20,30,40,50,60,HbA1c7%,HbA1c8%,29.9 M,58.3 M,Brown et al. Diabetes Care 2004;75:1535-40.,即使HbA1c 水平高于目标值， 患者仍需用5年的时间才起始胰岛素治疗,我国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗时 具有病程长，血糖控制差的特点,Dehong Cai.et al, CDS 15th Annual meeting poster. No:PO-003,病程（年）,8.02,8.72,8.78,8.10,6.98,7.44,7.68,HbA1c(%),人胰岛素,胰岛素类似物,其他,基础,预混,基础-餐时,基础,预混,基础-餐时,5,6,7,8,9,10,11,8.90,9.64,9.84,9.14,9.86,10.34,9.23,0,4364例T2DM患者，2种口服降糖药治疗血糖控制不佳 按临床常规起始胰岛素治疗16周，观察其安全性和有效性,低血糖是来自于医生方面 不起始胰岛素治疗的主要原因,Nakar et al. J Diabetes complications. 2007;21:220-6,0,60,80,100,20,40,医生不起始胰岛素治疗 的原因(%),胰岛素使 患者体重增加,害怕发生 低血糖,注射疼痛,害怕血糖 监测时疼痛,来自于患者方面的胰岛素治疗障碍,害怕低血糖 不愿在公共场合注射 害怕降低生活质量 害怕针头/注射疼痛 认为疾病程度越来越严重 缺乏符合个体治疗需求的胰岛素产品,1. Korytkowski et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:S1824; 2. Polonsky et al. Diabetes Care 2005;28:25435; 3. Rubin 57:45778,2型糖尿病患者OAD治疗不达标起始胰岛素治疗的顾虑,他人态度,害怕注 射疼痛,认为OAD 治疗失效,对医生的 依赖性 更高,对针头 注射疼痛 的恐惧,低血糖 风险增加,0,30,35,40,45,50,35.3,36.8,47.7,45.7,42.0,41.3,患者所占百分比（%）,Li Chen.et al, CDS 15th Annual meeting poster PO-173.,对低血糖的恐惧是我国T2DM患者不愿起始胰岛素治疗的原因之一,患者对低血糖的恐惧 随低血糖次数及严重程度的增加而增加,Vexiau et al. Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl. 1):1624,HFS-II, Hypoglycaemia Fear Survey-II,未发生过 低血糖的患者 （n=264）,发生过 低血糖的患者 （n=136）,平均HSF-II焦虑得分,低血糖的严重程度 （n=1984）,无症状性,轻度,中度,重度,平均HSF-II焦虑得分,低血糖更是有效控制血糖的障碍,60% 的患者在过去的12个月中发生过低血糖事件 76% 的患者认为低血糖是患糖尿病最为可怕的一件事情 74% 的医生认为如果没有低血糖发生风险的顾虑，他们会更为积极的治疗糖尿病,Peyrot et al. Diabetes Care 2010;33:2405,医生对发生低血糖 潜在风险的顾虑,患者对发生低血糖 潜在风险的顾虑,内容简介,美中不足糖尿病治疗管理中的低血糖 安心之道减少胰岛素治疗过程中的低血糖风险,良好的血糖控制可降低糖尿病慢性并发症的患病风险,Holman et al. N Engl J Med 2008;359:157789,微血管疾病,心肌梗死,任何糖尿病 相关终点,胰岛素是2型糖尿病重要治疗手段,使用胰岛素后HbA1c 显著改善1 T2DM 患者使用胰岛素后迅速改善血糖控制， 减少27%微血管和大血管病变发生风险2,1. Calvert et al. Br J Gen Pract 2007;57:455460; 2. Simons et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006;114:520526,治疗前,治疗后,平均HbA1c(%),*p0.001 OAD, 口服降糖药; T2DM, 2型糖尿病,2010中国2型糖尿病防治指南 推荐预混胰岛素可作为胰岛素起始治疗方案,/2010中国2型糖尿病防治指南,二甲双胍,磺脲类药物,-糖苷酶抑制剂 或 DPP-IV 抑制剂 或 TZD,预混胰岛素 或 基础胰岛素,GLP-1 受体激动剂,糖苷酶抑制剂 或 DPP-IV 抑制剂 或 TZD,基础-餐时胰岛素,基础胰岛素 或 预混胰岛素,二甲双胍,或,或,或,生活方式干预,/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes,2011 IDF指南同样推荐 预混胰岛素可作为胰岛素起始治疗方案,磺脲类药物 或 -糖苷酶抑制剂,Rodbard et al. Endocr Pract 2009;15:54059,AACE 治疗原则推荐预混胰岛素类似物 可以作为胰岛素起始治疗方案,生活方式干预,可替代的方案为启动预混胰岛素（门冬胰岛素或赖脯胰岛素预混）,各指南肯定了胰岛素类似物的治疗优势,1. /2010中国2型糖尿病防治指南 2. /guidelines/postmeal-glucose 3. Endocr Pract. 2011;17(suppl 2):1-53,我国约有70%的患者以预混胰岛素作为胰岛素起始治疗方案,蔡德鸿等，2011 CDS Annual meeting Poster. NO:PO003,中国T2DM患者起始不同胰岛素治疗的比例,中国数据：OAD治疗血糖不达标的患者起始预混胰岛素类似物治疗可更好的控制血糖,Xiaofeng Lv et al, CDS 15th Annual meeting poster PO-175,预混人胰岛素,预混胰岛素类似物,2,4,6,8,10,10.6,14.9,0,12,7.4*,9.4*,3.2,5.5,10.6,15.1,9.2*,3.6,5.9,7.0*,治疗前 FPG,治疗后 FPG,治疗前 PPG,治疗前 PPG,14,16,*与基线相比P0.001,血糖(mmol/L),中国数据：口服药治疗不达标的患者起始预混胰岛素类似物治疗的安全达标率高于预混人胰岛素,预混人胰岛素,预混胰岛素类似物,10,20,30,40,50,35.9,19.3,40.7,26.3,0,无低血糖发生的 HbA1c 达标率（%）,Xiaofeng Lv.et al, CDS 15th Annual meeting poster PO-175,重度低血糖 (事件/患者/年),口服治疗不达标的患者起始诺和锐 30每日2次治疗 有效降低血糖的同时，极少发生重度低血糖,1. Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:2605 , 2. Yang et al. Diabetes care 2008; 31:852-6, 3. Liebl A et al. Diabetes, Obes29:1254-70.,HbA1c(%),2.8,2.5,0.00,0.01,2.0,0.10,2.6,0.01,1.2,0.00,INTITATE 1,Yang 2,IMPROVE 5,PRESENT 4,PREFER 3,口服治疗不达标的患者起始诺和锐 30每日2次治疗 有效降低血糖的同时，较少发生轻度低血糖,1. Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:2605 , 2. Yang et al. Diabetes care 2008; 31:852-6, 3. Liebl A et al. Diabetes, Obes29:1254-70.,轻度低血糖 (事件/患者/年),HbA1c (%),2.8,2.5,1.2,-3,-2,-1,0,2,4,6,2.0,1.27,3.40,1.94,3.68,2.6,2.80,INTITATE1,Yang 2,IMPROVE5,PRESENT4,PREFER3,人胰岛素30R与诺和锐 30对改善血糖波动的研究,12名2型糖尿病患者 SU其他口服降糖药治疗 HbA1c 7.8% 胰岛素起始剂量为0.3U/kg,诺和锐30组（停用SU）,CGMS(72h）,剂量调整,诺和锐30组,CGMS(72h）,比较T2DM患者使用人胰岛素30R或门冬胰岛素30治疗的血糖波动幅度,Akio Ohta et al. Journal of Diabetes Investigation,2011;2:406-411,研究设计：,研究指标：平均血糖水平（AG）及血糖波动幅度（MAGE）,人胰岛素30R组（停用SU）,人胰岛素30R,与人胰岛素30R相比 诺和锐 30更好的改善血糖波动,一项前瞻性、随机、交叉研究，使用动态血糖监测系统。N=12,AG,MAGE,* P0.05,人胰岛素30R,诺和锐 30,AG: average glucose level MAGE: mean amplitude of glucose excursion,Akio Ohta et al. Journal of Diabetes Investigation,2011;2:406-411,人胰岛素30R,诺和锐 30,预混胰岛素类似物兼顾了治疗安全性和有效性的平衡,预混胰岛素是我国临床最常用的胰岛素起始治疗方案1 相较于预混人胰岛素，预混胰岛素类似物能更好的模拟生理性胰岛素分泌，减少低血糖的发生风险2 预混胰岛素类似物兼顾了治疗安全性和有效性的平衡1,1. Xiaofeng Lv et al, CDS 15th Annual meeting poster Po-175 2. Weyer C et al. Diabetes Care 1997;20(10):16121614,T2DM患者应用诺和锐 30或人胰岛素30R治疗低血糖发生风险的Meta分析,Davidson JA, et al. Clin Ther. 2009;31 (8): 1641-51.,指南充分认可Meta分析的证据级别,2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes. P5.,高质量Meta分析的证据级别是1+， 被指南充分认可,研究目的：应用荟萃分析比较T2DM患者应用诺和锐 30或人胰岛素30R治疗的低血糖发生风险和血糖控制情况 研究终点 主要终点：夜间低血糖事件 次要终点：重度、总体低血糖事件、PPG增幅等,Meta分析的研究目的及终点,Davidson JA, et al. Clin Ther. 2009; 31 (8): 1641-51.,纳入分析的人口统计资料,Davidson JA, et al. Clin Ther. 2009; 31 (8): 1641-51.,该Meta分析共纳入9项随机临床对照研究 患者应用预混胰岛素治疗12周，采用相同的胰岛素治疗方案 共有1674名患者进入分析,Meta分析结果： 诺和锐 30较人胰岛素30R显著降低PPG增幅,* PPG为早、中、晚餐平均值，诺和锐 30 vs. 人胰岛素30R 治疗差异：-0.31; 95% CI: -0.49-0.07; P0.01,Davidson JA, et al. Clin Ther. 2009; 31 (8): 1641-51.,0.81*,PPG增加值 (mmol/L),0.53,2.98,3.27,2.19,2.71,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,人胰岛素30R,诺和锐 30,基线,研究终点,n=421,n=372,Meta分析结果：诺和锐 30较人胰岛素30R夜间低血糖显著降低50%,Davidson JA, et al. Clin Ther. 2009; 31 (8): 1641-51.,Meta分析结果：诺和锐 30较人胰岛素30R重度低血糖显著降低55%,Davidson JA, et al. Clin Ther. 2009; 31 (8): 1641-51.,转为诺和锐 30治疗24周后血糖控制充分改善,FPG(mmol/L),PPG(早餐后)(mmol/L),N=1191,较基线相变化,HbA1c(%),0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,-1.6,-2.2,-3.8,Data from 2011 IDF poster: number 1164,A1chieve中国结果：预混人胰岛素治疗不达标转为诺和锐 30后：血糖控制充分改善,A1chieve中国结果：预混人胰岛素治疗不达标转为诺和锐 30后可减少低血糖发生,低血糖发生率由基线的7.2降低至2.4（事件数/患者*年）,Data from 2011 IDF poster: number 1164,N=1191,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,24周后,研究前,治疗24周后,2.4,7.2,低血糖发生率 （事件数/患者*年）,预混人胰岛素治疗,诺和锐 30治疗,研究前,A1chieve中国结果：预混人胰岛素治疗不达标转为诺和锐 30后：胰岛素用量无明显变化,预混人胰岛素转为诺和锐 30治疗24周，剂量未明显改变,Data from 2011 IDF poster: number 1164,N=1191,0.0,0.2,0.4,0.6,0周,胰岛素使用剂量（U/kg）,24周,研究前,0.53,0.52,0.56,预混人胰岛素,诺和锐 30,诺和锐 30,2型糖尿病发病机制存在东西方差异，因此，临床应选择针对我国2型糖尿病患者细胞功能减退的合理治疗方案。 预混胰岛素类似物可以很好地模拟生理性胰岛素分泌，并降低低血糖风险。,A1chieve中国结果：针对中国2型糖尿病预混胰岛素类似物兼具有效性、安全性,诺和锐 30具有更广泛的使用人群及更灵活的给药方案,在2型糖尿病患者中，本品的推荐起始剂量为早餐前6单位，晚餐前6单位。 本品每日一次使用时，晚餐前12单位。 可通过每日两次给药方案的早餐前剂量分到早餐前和午餐前给