药物效应动力学

第三章 药物效应动力学 （Pharmacodynamics） 新乡医学院药理学教研室 刘巨源 TelE-mail:,目标要求： 1.掌握基本概念：不良反应、副反应、后遗效应、停药反应、效能、ED50、LD50、治疗指数、安全范围，亲和力、内在活性、激动药、拮抗药、部分激动药 。 2.掌握：（1）药物作用与药理效应的区别； （2）药物作用的治疗效果及类型； （3）量反应与质反应； （4）药物安全性评价的常用指标； （5）受体的调节。,Drugs,Living organisms,防治作用与不良反应,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,吸收、分布、代谢、排泄,第一节 药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 药物作用（drug action)是指药物对机体细胞的初始作用，有其特异性(如受体作用)和选择性。 药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机体机能方面的改变。 药理效应是机体器官原有生理生化功能的改变。功能提高的称为兴奋；功能降低的称抑制。,选择性产生的基础： 1.药物的分布不同； 2.组织结构不同； 3.生化机能不同。,Atropine MR,Glands Eye Smooth muscle Heart Blood vessel CNS,Block,Selectivity,二、治疗效果 药物作用具有两重性。 （一）治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。 1.对因治疗（etiological treatment) 亦称治本。 2.对症治疗（symptomatic treatment) 亦称治标。 （二）不良反应：,二、治疗效果 （一）治疗作用： （二）不良反应： 凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（drug induced disease）。,1.副反应（side reaction)：亦称副作用，是在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，是药物的固有作用。药理学基础是药物作用选择性低，作用范围广所致。 2.毒性反应（toxic reaction）：主要是剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作用的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。 毒性反应可能立即发生，称急性毒性；也可能长期蓄积后逐渐发生，称慢性毒性，包括特殊毒性（致癌、致畸、致突变）。,口干,唾液分泌,扩瞳,抑制瞳孔括约肌,心率,解除迷走神经对心脏的抑制,解痉,内脏平滑肌松弛,1.副反应（side reaction)：亦称副作用，是在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，是药物的固有作用。药理学基础是药物作用选择性低，作用范围广所致。 2.毒性反应（toxic reaction）：主要是剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作用的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。 毒性反应可能立即发生，称急性毒性；也可能长期蓄积后逐渐发生，称慢性毒性，包括特殊毒性（致癌、致畸、致突变）。,3.后遗效应（residual effect）：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。如镇静催眠药。 4.停药反应（withdrawal reaction)：在治疗过程中突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。 5.变态反应（allergic reaction)：也称过敏反应。严重性与剂量无关；反应性质与药物原有作用无关。 6.特异质反应(idiosyncrasy) ：少数病人对某些药物特别敏感而出现的反应，反应性质与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成正比，如司可林窒息。,药物即毒物，权衡利弊，决定取舍，正确应用。,第二节 药物剂量与效应关系 药物剂量与效应的关系简称量-效关系（dose - effect relationship)，在一定范围内药物作用的强度与剂量成比例。 一、量反应与质反应 1.量反应（graded response)：药理效应是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压、心率、尿量等。 量反应量效曲线,ED50,量反应的几个概念 1.最小有效量（浓度）：也称阈剂量（阈浓度）。 2.最大效应（maximal effect，Emax)：是指药物所能产生的最大效应，也称效能。 3.效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用EC50）的相对剂量或浓度。,剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,达最大效应后增加剂量不再增强效应,最大效应(Emax),药物浓度,效应,量反应的几个概念 1.最小有效量（浓度）：也称阈剂量（阈浓度）。 2.最大效应（maximal effect，Emax)：是指药物所能产生的最大效应，也称效能。 3.效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用EC50）的相对剂量或浓度。,2.质反应（quantal rsponse) ：药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其实验结果用百分率或频数表示。 质反应量-效曲线,频数分布曲线,累加量效曲线,反应数（）,20,40,60,80,100,50,70,100,200,剂量（对数尺度）,ED50,累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线 频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布) 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,质反应的几个概念 1.半数有效量（ED50）和半数有效浓度 (EC50)：能使半数（50）个体产生某一效应的剂量或浓度； 2.半数中毒量（TD50)：观察指标为中毒； 3.半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡的剂量。,二、药物安全性评价 1.治疗指数 （therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50 比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠。 2.安全范围（margin of safety) ED95 与LD5之间的距离 。 3.可靠安全系数（certain safety factor) = LD1 / ED99 若比值1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。,第三节 药物与受体 一、受体研究的由来 二、受体的概念和特性 1.受体（reseptor ) ：受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。 2.配体（ligand) 指能与受体特异性结合的化学物质（递质、激素等）。,3.受体的特性 (1)高度敏感性:只要很低浓度的配体就能产生显著效应； (2)高度立体结构特异性： (3)饱和性 ：数目有限； (4)可逆性：药物与受体间的结合方式主要是通过分子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合。,三、受体与药物的相互作用 (受体占领学说) 1. 质量作用定律：药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。 D（drug）+ R（receptor） DR E(effect) 2.受体与配体结合引起生物效应的条件： （1)亲和力：是指药物与受体相结合的能力。 （2)内在活性：是药物与受体结合后产生生物效应的能力。用表示。,k1,k2,两药亲和力相等时，其作用强度取决于内在活性的强弱。 两药内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。,四、作用于受体的药物分类 1.激动药（agonist) ：即有亲和力，也有内在活性的药物。 1）完全激动药（full agonist) ：内在活性及亲和力都较强（=1）。 2）部分激动药（partial agonist) ：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（ 0 1 ）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。,2.拮抗药（antagonist) ：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（= 0）。 1）竞争性拮抗药（competitive antagonist) 能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。,竞争性拮抗药,2）非竞争性拮抗药 （noncompetitive antagonist) 与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也 降低其最大效应。 主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。,非竞争性拮抗药,二态模型学说（ two-state mode，自学),五、受体类型 1.G-蛋白耦联受体 2.配体门控离子通道受体 3.酪氨酸激酶受体： 4.细胞内受体 ： 5.其他酶类受体：,六、细胞内信号转导（第二信使） 1.环磷腺苷（cAMP） 2.环磷鸟苷（cGMP）：其作用与 cAMP相反。 3.肌醇磷脂（PI） 4.钙离子（Ca2+）,七、受体的调节 （一）受体脱敏（reseptor desensitization) ：长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。 特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变； 非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。,（二）受体增敏(receptor hypersensitization