EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗.ppt

egfr基因突变状态指导下 的nsclc治疗,尽管最初雄心勃勃， 但吉非替尼在iii期研究中没能显示获益,isel lancet 366, 2005,需要合理选择患者的策略.,v1532 j clin oncol 26, 2008,对于未经选择的nsclc人群,由于isel的阴性结果，在西方国家中吉非替尼未得到推荐作为二线治疗,即使在日本观察到不少吉非替尼治疗的良好缓解者，但未显示与多西他赛的非劣效性,takano, j clin oncol 26, 2008,对于不同的egfr突变状态，egfr-tki的疗效存在着巨大差异,egfr突变引发了一次重大变革,egfr突变阴性,egfr突变阳性,吉非替尼获得批准后，日本每年有超过10000例患者获得了更长的生存期,最初，临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群,mok, nejm 2009,ipass (iressa pan asia study：易瑞沙泛亚洲研究）,吉非替尼治疗egfr突变阴性 患者是无效的,ipass揭示egfr突变是最好的标记物,吉非替尼应该只用于egfr突变的nsclc患者,egfr突变nsclc的iii期研究也获得成功,吉非替尼 卡铂/紫杉醇 orr 74% 31% 中位pfs 10.8 m 5.4 m hr (95%ci) 0.30 (0.22-0.41) p值* 0.001,inoue, asco2011,nej002 maemondo, n engl j med 2010,关于生活质量和毒性，吉非替尼也优于化疗,疼痛和呼吸困难 (体格检查分类),日常功能 (生活健康幸福分类),nej002研究的生活质量分析yoshizawa, esmo2010,在nej002研究中，吉非替尼组的严重毒性 ( 3度) 更少见(41% vs 72%).,考虑到大量获益，egfr突变的nsclc强烈推荐一线吉非替尼。,晚期nsclc (非肿瘤急诊),应首先检测egfr突变,突变阳性,突变阴性,突变未知,应选择吉非替尼 或化疗,ps 0-2,根据目前的日本指南,2011 nccn指南推荐所有nsclc患者进行检测 中国版nccn指南与美国版nccn指南的区别： 除了腺癌、大细胞癌和未分类的nsclc患者，中国版nccn 指南要求鳞癌也要进行egfr突变检测,egfr-tki的风险-获益平衡相当重要！,mitsudomi, cancer sci, 2007,为了改善平衡，必须进行egfr突变检测,poor ps,由一些公司检测，周期为1-2周 几乎100%的样本能得到“敏感”突变(外显子19缺失，g719s/c/a，l858r)与“耐药”突变(t790m)的结果 国家健康保险承担检测费用 (200美元/1次) (患者只负担费用的0-30%).,在日本，egfr突变检测已被公认为是常规实践,data source: az japan internal survey,2007,2011,所有nsclc中，egfr检测的比例,通常，我们选择什么方法并没有关系 理想状态下，egfr突变检测最好选择细胞学样本,goto, esmo2010, #382,satouchi, esmo2010, #385,突变检测的验证研究,细胞学样本,每种方法都 达到 100% 成功率！,不同方法间观察到很小的差异,组织学样本,能避免假阴性结果的理想egfr检测步骤,诊断性样本 (如支气管冲洗， 胸腔积液，痰液等),样本送至实验室,因样本质量差而 无法评估 (1%),“egfr未知”患者使用标准化疗 (强烈推荐再次进行egfr检测),egfr 突变阴性,egfr 突变阳性,已诊断的样本 (如手术标本、活检标本等),标准化疗,吉非替尼,肿瘤组织目前最可靠的标本 - 外科手术标本 - 小活检标本 其它样本： 外周血（血浆、血清、循环肿瘤细胞） 细胞学 （胸水、痰液细胞学） 支气管刷检物,仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用,用于egfr突变检测的标本,对检测方法有相应要求，组织标本及dna质控尤其重要,标本因素对egfr突变检测的影响 -组织标本种类-,nature review 2007, 7:169,nsclc中egfr酪氨酸激酶区突变种类,标本采集及病理评估,dna 抽提及质控,检测报告,egfr突变检测,arms,测序法,其它方法,egfr突变检测流程,遗传异质性,对检测方法敏感度有较高要求,标本因素对egfr突变检测的影响 -肿瘤组织特点-,me-pcr/ sequencing,o,= transfer product /add reagent/ open tube,pcr: real-time detection,pcr,clean-up,sequencing rxn,capillary sequencing,pcr,pcr,clean-up,sequencing rxn,capillary sequencing,pcr,hetero- duplex,capillary electro- phoresis,arms & pna-lna clamp,pcr/ sequencing,nested pcr/ sequencing,pcr/ hrma/ dhplc,pcr/ rflp,pcr,rflp,electro- phoresis sizing,pcr,pcr,clean-up,sequencing rxn,capillary sequencing,rflp,o,o,o,o,o,o,o,o,o,o,o,o,taqman,clean-up,o,clean-up,o,clean-up,o,o,o,o,pcr,surveyor cleavage,dhplc sizing,o,confirmation by sequencing,pcr/ surveyor,pcr,clean-up,pyro- sequencing rxn,pyro sequencing,o,o,1,2,3,4,5,6,steps,7,突变检测的各种方法：流程与敏感度,confirmation by sequencing,o,confirmation by sequencing,o,o,o,1%,10%,3-10%,10%,3-12%,2030%,2030%,1%,pcr: real-time detection,10%,测序法与arms法比较,f hirsch, et al. jco 2006 c zhu, et al. jco 2008 t mok, et al. discovery med 2009,经典研究中的突变检测： 测序法与arms法,两种方法检测结果与egfr-tki疗效的关系 orr与dcr,egfr突变检出率: arms法29%；测序法14%,tbna样本的egfr突变检测需要敏感方法 arms法比测序法更适合tbna样本,经支气管细针穿刺(tbna)样本的 egfr突变检测,horiike a, et al. chest 2007; 131(6): 1628-1634,小 结,为了实现egfr-tki合适的个体化治疗，对所有晚期 nsclc患者进行egfr突变检测已经成为全球标准 无论年龄与体力状态如何，推荐egfr突变的晚期nsclc患者一线接受吉非替尼治疗。最佳治疗应首先使用！,了解你的标本 - 新鲜/冰冻组织ffpe组织 - 手术标本小活检标本 选择合适的方法 -