痛风病的发病病理与病机.doc

痛风病的发病病理与病机人类罹患的关节炎有近百种，唯痛风的病因最清楚。这是一种由于尿酸代谢异常而导致的疾病。痛风是一种核酸代谢障碍引起的疾病。核酸是细胞核内的一种酸性物质，故称之为核酸。核酸由单核苷酸链接而成，是遗传信息的载体，在生命现象中起重要作用。核苷酸由核苷、五碳糖（戊糖）、磷酸组成。核苷酸根据其核苷的化学结构为嘌呤或嘧啶，分为嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸，或根据其五碳糖为核糖或脱氧核糖分为核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸。其中嘌呤在人体内分解代谢的产物最主要是尿酸。尿酸主要由体内核酸的分解代谢产生，通过产生与排泄的平衡、维持在一个稳态。当体内嘌呤分解代谢过旺，尿酸的生成过多或排泄受阻时，可致血尿酸水平升高，进一步引起组织损伤时就产生了痛风。尿酸的化学分子式为2，6，8三氧嘌呤，弱酸性，解离常数pKa5.7。有趣的是，痛风和高尿酸血症是人类所特有的疾病。人类之所以发生痛风是人体缺乏尿酸分解酶的结果。嘌呤分解代谢的最终产物是尿酸，它是一种在体液中溶解度极低的化合物，人类缺乏尿酸分解酶，则不可能将尿酸氧化成可溶的尿囊素，而使人类蒙受结昌型尿酸盐在组织内沉积的威胁。当嘌呤代谢发生紊乱时，就必然会导致尿酸生成过多，从而引起高尿酸血症与痛风。而在其他动物体内有尿酸分解酶，可以将尿酸进一步分解为水溶性的尿囊素。尿囊素易于通过尿液排出体外，故很少在体内蓄积。即使尿囊素产生较多，由于它有良好的水溶性，不产生结晶，也不会沉积在组织内造成损害。嘌呤代谢速度受1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）和谷氨酰胺的量，以及鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节。PRPP和谷氨酰胺受磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶催化生成1-氨基-5-磷酸核糖，为嘌呤代谢的首步反应；腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对它有抑制作用，是负反馈调节之一。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核转移酶和黄嘌呤氧化酶，为嘌呤磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶，是嘌呤代谢过程中的关键酶。痛风发病的先决条件是高尿酸血症。在血液Ph7.4的情况下，血中尿酸以尿酸钠离子形式存在，故高尿酸血症即高尿素钠血症。痛风的一切临床表现，皆由其钠盐从超饱和的细胞外液析出并沉积于组织引起。痛风的肾脏病变除尿酸盐结晶作用，尚有少数病例是由于尿酸本身的结晶沉淀所致，如急性尿酸性肾病。许多尿酸性肾结石，亦系尿酸结晶所致。尿酸在人体组织、器官内生成后释放入血。在血液中，尿酸以两种形式存在：一种为游离型，一种为结合型。结合型的尿酸是与血浆蛋白结合在一起的部分，主要是与血浆白蛋白，少数与-球蛋白结合。游离型尿酸易沉积在组织内，而结合型尿酸须先与蛋白分离为游离型后，才可在组织内沉积。在正常情况下，游离型与结合型保持一定的比例。当血浆蛋白，尤其是白蛋白浓度有明显变化时，可影响结合型尿酸。例如，当血浆白蛋白明显升高时，结合型尿酸也增多。1 尿酸的生理功能 一般认为，尿酸作为嘌呤分解代谢的废物，本身并没有什么生理功能。但近年来，有人提出尿酸可能具有一定的生物作用。灵长类动物在进化过程中，体内尿酸含量明显逐步增加。这种进化的生理意义可能在于尿酸是体内一些有害活性物质的有效清除剂。有害的活性物质包括羟自由基超氧负离子、单态氧及高铁血红素等。实际上，尿酸具有类似维生素C的抗氧作用。有人认为，尿酸、胆红素、维生素C构成人体中三类主要的抗氧化剂。2 高尿酸血症 当血尿酸超过标准就称为高尿酸血症(hyperuricemia)。高尿酸血症的血尿酸浓度可分为相对增高和绝对增高两大类；相对增高是指血尿酸浓度超过正常人群的上限（平均值加2个标准差）；绝对增高是指血尿酸浓度超过尿酸的可溶性。在超饱和状态下，血中的尿酸就会有针状晶体析出。很容易在组织、关节、软组织、软骨、肾内沉积，尤其是关节组织及肾内沉积而造成损害，引起疼痛和功能障碍，最后导致痛风性关节炎或痛风性肾脏病变。当尿酸排泄过多时，易在泌尿道形成尿酸结石。痛风就是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排出减少，致血尿酸增高而引起组织损伤的一种异质性疾病。尿酸为嘌呤代谢的产物，主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤化合物，以及食物中的嘌呤经酶的作用，由黄嘌呤和次黄嘌呤经由黄嘌呤氧化酶连续的氧化过程而形成。在人体，尿酸的来源主要为内源性，大约占总尿酸的80%，而从外源性富含嘌呤或核酸的食物而来的仅占20%。故高尿酸血症的发生，内源性（嘌呤代谢紊乱）较外源性更为重要。尿酸生成增多是指限制嘌呤饮食5天后，如每日尿酸排泄超过3.57mmol(600mg)。外源性嘌呤对体内尿酸贮存亦起相当作用，限制嘌呤饮食可使正常人和原发性痛风病人血尿酸水平下降35.7107mol/L。我国入藏内地居民痛风发病率增加，可能与高原缺氧致红细胞增多、红细胞内腺苷酸磷酸核苷酸转移酶功能紊乱和（或）饮食构成改变、摄入富含嘌呤食物有关。一般认为，由于人类缺乏尿酸酶，所以尿酸是嘌呤代谢的是最终产物，且大部分以尿酸的形式随尿排出体外，仅有很少一部分被分解为尿囊素、氨和二氧化碳。肠道细菌是分解尿酸的主要部位。据报道，人体内也含有一些分解尿酸的酶类，例如绿过氧化物酶（verdoperxidase）和细胞色素-细胞色素氧化酶(cytochrome-cytochrome oxidase)，在生理情况下，它们可在体外分解尿酸。正常白细胞和红细胞在离体条件下，与尿酸较长时间温浴，可使尿酸分解形成尿囊素和尿素。人体内通过此途径而分解尿酸的确切数量尚不清楚，估计不多于体内尿酸代谢池(uric acid pool)的2%。尿酸的排泄血清中的尿酸一部分与白蛋白结合而存在，其余部分以游离形式存在。尿酸的排泄大部分经过肾脏，一小部分由肝脏分解破坏，还有一小部分通过肠道随粪便排出体外。肾脏对尿酸的排泄至关重要，是最主要的排出途径，大约60%70%的尿酸由肾脏排出。肾脏功能正常时，尿酸的肾小管分泌量与血尿酸浓度呈正相关。现在认为，80%左右的痛风患者肾小管尿酸排泄障碍与尿酸分泌不足有关，认为这是导致高尿酸血症的直接原因。肾功能正常的病人，尿酸排泄减少主要是由于肾小管分泌尿酸减少所致，肾小球滤过减少，肾小管重吸收增加亦可能参与。此组疾病属多基因遗传缺陷，但确切的发病机制尚未阐明。一些药物如噻嗪类利尿剂、呋噻米、小剂量乙酰水杨酸、乙胺丁醇、乙醇，以及在饥饿、糖尿病酮症酸中毒、酒精性酮性脂肪酸、乳酸等，均可对肾小管分泌尿酸起竟争性抑制作用而使尿酸排出减少。近年有报道，肾移植后，病人的痛风和高尿酸血症的发病率高，分别为4%10%、30%40%，据分析可能与免疫抑制剂环孢菌素的使用有关。环孢菌素可抑制肾小管分泌尿酸。通过肠道随粪便排出的尿酸约占30%40%。这一途径不重要，但在严重肾功能衰竭时，此途径可能成为尿酸代谢的主要去路。简言之，尿酸在细胞外液的浓度，取决于尿酸生成速度和经肾脏排泄之间的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和（或）排泄减少，或排泄虽不减少但生成超过排泄，均可导致高尿酸血症尿酸值升高的两种情形：其一是体内制造的尿酸太多；另外一种是尿酸排泄不畅。日本人大都是后一种原因所引起的痛风。体内通常蓄积了1200mg的尿酸，每天有一半的尿酸（即600mg）在进行着新旧交替。当这个平衡瓦解时，尿酸积存，就会引起高尿酸血症，最后变成痛风。正常人血清尿酸钠水平在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为339mol/L（5.7mg/d），女性平均值为256mol/L（4.3mg/d）正常血尿酸高限男性为417 mol/L（7.0mg/dl），女性为357mol/L（6.0mg/d）。采用磷钨酸还原法测定，血清尿酸的正常参考值为，男性150420mol/L（2.75.7mg/dl），女性为90360mol/L（1.56.0mg/dl）。采用尿酸酶法测定，血清尿酸的正常参考值为：男性180440mol/L（3.07.4mg/dl），女性150360mol/L（2.56.0mg/dl），儿童120320mol/L（2.05.5mg/dl）。血中尿酸水平的高低受种族、饮食习惯、年龄、体表面积等综合因素的影响。一般而言，尿酸水平随年龄增加而增高，尤以女性绝经期后更为明显。故临床上，以超过上述正常标准或高于同性别正常人均值加两个标准（SD）以上为高尿酸血症，即男性血清尿酸值超过7mg/dl时，女性超过6mg/dl，称为相对性高尿酸血症。急性关节炎发病机制尿酸钠盐微结晶是引起关节组织炎症的重要致病因素。而血尿酸值的急剧波动是引起关节炎急性发作的重要原因。尿酸钠在关节腔内形成微晶体沉淀，引起非特异性关节炎症是个复杂过程，可能是多种因素综合作用的结果。1、尿酸钠微结晶体的形成血液或滑囊液中，尿酸钠浓度达到饱和状态，即出现结晶沉淀。故急性痛风性关节炎发作，与高尿酸血程度呈正相关。（1）蛋白多糖学说。Roberts认为软骨和滑囊液中含有多种蛋白多糖。每个蛋白糖分子，不但占有较大空间，而且带有大量负电荷。蛋白多糖的阴离子间隙可以明显增加尿酸钠的可溶性，从而抑制其结晶的形成。若蛋白多糖分子结构不完整，或经胰蛋白酶消化，同时尿酸盐溶解度降低，即抑制微结晶形成的功能下降，则可能导致急性痛风发作。（2）温度相关学说。人体内中心体温与肢体远端及外周关节腔内温度之间，有一定差度。如足趾、耳缘等温度明显低于中心体温。痛风病人典型的足部关节炎常在夜间发作，即可能与温度降低有关。（3）创伤及其他影响因素。Halz认为结缔组织的机械性损伤是引起发作的促发因素。损伤促使关节腔滑囊表面尿酶盐结晶脱落，引起痛风发作。急性痛风常在宿