医药卫生16抗癫痫药和抗惊厥药课件

第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药,长治医学院药理教研室 李文媛,2,2019/3/24,目的要求,掌握苯妥英钠的药动学、作用、作用机理、用途和不良反应 掌握各类癫痫的首选药物 掌握抗癫痫药治疗原则及选药 熟悉卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、地西泮、氯硝西泮、丙戊酸钠抗癫痫作用方面特点 熟悉硫酸镁不同给药途径给药的作用、用途,3,2019/3/24,患者，30岁，不明原因突然出现意识丧失，四肢抽搐，口吐白沫，2分钟后患者抽搐停止继而转为昏睡状态，脑电图异常，半小时后患者清醒，医院诊断为癫痫。但当时只予对症治疗，未予抗癫痫药治疗，随后患者的癫痫开始频繁发作，医生给予苯妥英钠0.1，3次/天,睡前加服25mg，症状控制。患者坚持服用苯妥英钠1年，期间未发生癫痫，但患者出现小脑平衡失调，说话迟钝，且牙龈明显增生等反应，患者自行停药，一周后癫痫频繁发作，医生再次给予苯妥英钠治疗，监测苯妥英钠血药浓度为16ug/ml，故进行换药，在继续运用苯妥英钠的同时加用卡马西平0.1g,3次/日,治疗期间监测卡马西平的血药浓度,当浓度达到8ug/ml时,苯妥英钠开始逐渐减量,半年后苯妥英钠全部停用,患者癫痫控制,也为出现任何不适的感觉.,4,2019/3/24,问题,1.治疗期间为何要将苯妥英钠换为卡马西平 2.抗癫痫药合理应用的原则? 3.苯妥英钠的不良反应有哪些,如何防治?,5,2019/3/24,癫痫（epilepsy）： 由多种原因引起的长期反复发作性的大脑功能失调。 特征：发作时大脑局部病灶神经元突发性的异常高频放电并向周围组织扩散，出现短暂的大脑功能失调。 病理：放电部位及涉及范围不同，临床表现不同。,6,2019/3/24,病因： 原发性:(病因未明)，30% 40%与遗传有关。 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等致。 治疗： 长期用药，以减少或防止发作，但不能根治。,7,2019/3/24,癫痫的分型,8,2019/3/24,9,2019/3/24,10,2019/3/24,癫痫发作时EEG异常改变,11,2019/3/24,作用方式： 直接抑制病灶神经元的异常放电。 防止病灶异常放电的扩散。 作用机制: 增强脑内GABAA受体功能 抑制电压依赖性钠离子通道 抑制T-型电压依赖型钙离子通道,癫痫防治：长期服用抗癫痫药控制症状,12,2019/3/24,抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英钠。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。 近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,13,2019/3/24,苯妥英钠 卡马西平( 酰胺咪嗪 ) 乙琥胺 丙戊酸钠 苯巴比妥 地西泮,常用抗癫痫药,14,2019/3/24,体内过程 强碱性，刺激性大，p.o.吸收慢而不规则，610天达有效稳态浓度（1020ug/ml)，生物利用度个体差异大 i.v.用于持续状态（给药速度要慢） 不肌注（刺激，组织坏死） 血浆蛋白结合率8590，全身分布 消除速率与血浆浓度有密切关系 10ug/ml-一级动力学，t1/2624h 10ug/ml-零级动力学，t1/220 60 h 注意：剂量个体化；最好血浓监测,苯妥英纳 (phenytoin sodium；又名大仑丁，dilantin),15,2019/3/24,临床应用 抗癫痫 强直阵挛性发作-首选药 局限性发作有效-首选药 失神性-无效, 有时甚至使病情恶化 治疗外周神经痛 三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用） 抗心律失常 室性，特别是强心苷中毒（首选）,16,2019/3/24,不良反应,胃肠道反应 对胃粘膜有刺激性，恶心、呕吐 神经系统反应 与剂量有关（10ug/ml 有效控制） 20ug/ml 眩晕、复视、共济失调等 40ug/ml 精神错乱;50ug/ml 昏睡、昏迷 过敏反应 粒细胞缺乏，血小板减少，再障,巨幼RBC贫血(抑制二氢叶酸还原酶，补甲酰四氢叶酸) 4. 慢性毒性反应 齿龈增生 20%，多见青少年，胶原代谢改变引起 低钙血症 加速VitD代谢 小儿可引起软骨症。 其他 静注快-急性心肌毒性，心率失常血压下降等； 妊娠早用药-可致畸胎；,17,2019/3/24,卡马西平( 酰胺咪嗪 ),作用机理 膜稳定作用，能降低神经细胞膜对Na和K的通透性，从而降低细胞的兴奋性，延长不应期 能降低GABA氨基转氨酶活性减少GABA的转化提高脑内突触内GABA浓度降低其兴奋性。 临床应用 抗癫痫 大发作和单纯局限性发作-首选 小发作和复合性局限性发作-有效 治疗外周神经痛 疗效优于苯妥英钠 抗燥狂抑郁 控制癫痫的精神症状；对锂盐无效的躁狂 抗利尿,18,2019/3/24,乙琥胺（ethosuximide） 儿童用药46d达稳态血药浓度 抑制T型Ca2通道抑制3Hz异常放电 应用 仅对小发作有效，疗效稍差氯硝西泮，但副作用少，常为首选药，对其他型癫痫无效。 不良反应 常见 胃肠反应； 精神症状（焦虑、抑郁多动、精神不集中） 偶见 粒细胞减少、再障贫血。,19,2019/3/24,丙戊酸钠（sodium valproate） 广谱抗癫痫药，各种类型癫痫有效 失神小发作 乙琥胺，但有肝毒性，不作为首选 非典型小发作 氯硝西泮 大发作 苯妥英钠和卡马西平 精神运动型发作：疗效相似卡马西平。 大发作合并小发作：首选药 机制：不抑制病灶高频放电，阻止放电扩散 抑制Na+通道，降低膜兴奋性： 抑制GABA代谢，增加合成，GABA升高 不良反应：常见胃肠道症状，有肝毒性（40），孕妇禁用（致畸）,20,2019/3/24,苯二氮卓类,地西泮（diazepam）是控制癫痫持续状态的首选药。显效快且较其它药安全，缓慢静注。 硝西泮（nitrazepam）对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效。 氯硝西泮（clonazepam）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受。,21,2019/3/24,苯 巴 比 妥（phenobarbital，鲁米那，luminal） 作用 抑制病灶异常放电与扩散（主要增强GABA介导Cl-内流，膜超极化，降低兴奋性） 减少Ca2依赖性神经递质释放 用途 除小发作外都有效不作首选药（中枢抑制） 癫痫持续状态次选（静脉，常用戊巴比妥钠）,22,2019/3/24,1.开始药物治疗的指针 无明确病因的一年内发作2次或2次以上者; 有明确病因且病因不能消除的(脑肿瘤、 脑意外） 第一次发作者 首次发作表现为癫痫持续状态者,抗癫痫药的临床应用一般原则,23,2019/3/24,2.根据癫痫类型选药 大发作 苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等 癫痫持续状态 地西泮首选（iv） 精神运动性发作 卡马西平、苯妥英钠等 小发作 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西 泮等,24,2019/3/24,3.剂量 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始 加量直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。 由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量，使不良反应不太严重又能控制症状。,25,2019/3/24,4.方法 癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的给药方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现反跳现象。,26,2019/3/24,5、停药,大发作完全控制两年以上才减量，减量不少于一年。 小发作完全控制一年以上才减量，减量不少于6个月。 精神运动性发作，需要长期用药。 因为突然停药是诱发癫痫再次发作的主要原因，故：一般剂量越大，减药越慢。,27,2019/3/24,注意：长期用药应警惕毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血象，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。,28,2019/3/24,惊厥是中枢神经过度兴奋所致， 表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等） 常用药物 地西洋（iv） 、巴比妥类、水合氯醛、 硫酸镁,抗惊厥药,29,2019/3/24,硫酸镁（magnesium sulfate）,特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。 口服 导泻利胆 泻药(驱虫、排毒)，十二指肠胆汁引流 注射 抗惊厥、降压 主要用于产前子痫等惊厥 机理：外周作用：钙镁拮抗 骨骼肌、血管平滑肌松驰 中枢作用：抑制 直接扩张血管 注意