课件：胰岛素抵抗及其相关疾病.ppt

胰岛素抵抗及其相关疾病 中日友好医院 杨文英,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病 胰岛素抵抗与心血管疾病 胰岛素抵抗与疾病死亡 胰岛素抵抗的其它表现 胰岛素增敏剂的临床应用,1American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314; 2Beck-Nielsen H 75:6679.,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素的生物作用受损1 2型糖尿病的主要病理生理缺陷2 是2型糖尿病的病因3 是一系列心血管危险因子的原因4 发生与遗传和环境因素有关,0,20,40,60,80,100,General population,IGT,Type 2 diabetes,Hypercholesterolemia,Hypertriglyceridemia,Low HDL-cholesterol,Hyperuricemia,Hypertension,Prevalence of insulin resistance (%),胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发病率,Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649.,. WHO （1999）关于代谢综合征的工作定义,基本要求： l 糖调节受损或糖尿病及/或 l 岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下） 尚有下列2个或更多成份： l 动脉压增高140/90mmHg l 血浆甘油三酯增高1.7mmol/L及/或 l 低HDL-C，男性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2 微量白蛋白尿20微克/分或白蛋白/肌肝30mg/g,. NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标,具备下列3个或更多指标 l 空腹血糖110mg/dl l 血压130/85mmHg l 甘油三酯150mg/dl l HDL-C 男性102cm，女性88cm,胰岛素抵抗综合征,高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等) 多囊卵巢综合征,“经典的”描述 “扩充后”的描述,Carbohydrate,Glucose (G),Insulin (I),I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,I,G,Pathophysiology of type 2 diabetes,Increased lipolysis,Decreased glucose uptake into muscle and adipose tissue and increased hepatic glucose output,Hyperglycemia,Insulin resistance,-cell dysfunction,Elevated circulating FFA,glucotoxicity,lipotoxicity,Insulin resistance and -cell dysfunction are linked,2 型糖尿病的病因,胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷,进展为2型糖尿病患者的代谢状况,两者均异常 (54%),胰岛素抵抗; 胰岛素分泌正常 (28.7%),两者均增长 (1.5%),胰岛素分泌下降; 胰岛素敏感,(15.9%),(n=195),Haffner et al. Circulation 2000;101:975980.,随访: 7年,Adapted from Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.,Insulin resistance,Low insulin secretion,0,10,20,30,40,50,60,Percentage of converters,The incidence of type 2 diabetes at baseline by insulin resistance and insulin secretion,16,28.5,54,1.5, , , , ,Insulin resistant,Insulin sensitive,San Antonio Heart Study: baseline status for insulin resistance and insulin secretion in those converted to type 2 diabetes during 7-year follow up n = 195,Modified formORahilly BMJ 1997;314:955,Type 2 diabetes-The interaction between declining -cell function and increasing insulin resistance,0 25 50 75 100,-cell function,Insulin resistance,Late onset,Late onset,MODY,Age,Early onset,aging,0 5 10 15 20 25,80 60 40 20 0,Cumulative risk of diabetes,Years of follow-up,Low Si-low Sg (父母是糖尿病的后代初访 血糖正常),Low Si-High Sg,High Si-low Sg,HighSi-High Sg,不同胰岛素敏感性人群糖尿病在25年间的累积发病率,Martin et al.Lancet 1992,54,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病的自然病程,遗传易感性,环境因素,其它因素：,营养,肥胖,体力活动减少,IGT,高血糖,糖尿病发生,并发症,残废,死亡,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,HDL,-,C,TG,动脉粥样硬化,高血糖,高血压,微血管病变,失明,肾衰,冠心病,截肢,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗: 遗传性的与获得性的影响,遗传性,获得性,少见突变 胰岛素受体 葡萄糖转运子 信号蛋白 常见形式 大量未经确认的,较少运动 饮食过量 老龄化 用药 高血糖 FFA升高,胰岛素抵抗,游离脂肪酸 在型糖尿病发病机理方面所起的作用,胰岛素分泌受损,游离脂肪酸 =高血糖,被FFA恶化,被FFA恶化,被FFA恶化,葡萄糖摄取减少,肝脏产生 葡萄糖增多,饲养期间SD大鼠空腹血 FFA 变化,* * * *,高脂组与正常组比较 * P0.05,饲养期间SD大鼠空腹血糖变化,*,高脂组与正常组比较 * P0.05,SD大鼠静脉葡萄糖耐量试验 血胰岛素变化曲线,*,*,*,高脂组与正常组比较 * P0.05,脂肪毒性与 胰岛素抵抗,异位脂肪沉积与 IR,脂肪肝 IR 肌肉TG,Figure 1. Correlation between measurements of IMCL by 1H MRS and the rate of insulin-stimulated glucose disposal (Rd) in NGT individuals who underwent a hyperinsulinemic-euglycemic clamp.,不同分组SD大鼠胰岛素钳夹结果,正常个体,脂肪萎缩性 糖尿病患者,肥胖的 糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者 +罗格列酮,N游离脂肪酸,游离脂肪酸,游离脂肪酸,“盗脂”,VLDL,N VLDL,N 血糖,VLDL,血糖,胰岛素抵抗,血糖,胰岛素增敏,胰岛素敏感性正常,肝脏,肝脏,肌肉,肝脏,脂肪细胞 分化 皮下 内脏,肌肉,肌肉,Lipotoxic disease: Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36,3/15/2019,流行病学研究,高甘油三酯血症是2型DM发病的独立危险因素,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病 胰岛素抵抗与心血管疾病 胰岛素抵抗与疾病死亡 胰岛素抵抗的其它表现 胰岛素增敏剂的临床应用,2型糖尿病超过75%的死亡与心血管疾病相关 胰岛素抵抗是心血管疾病独立的危险因素 胰岛素抵抗与多数心血管疾病危险因素密切相关代谢综合症（也称为胰岛素抵抗综合症） 在发展为2型糖尿病的20-30年前已经出现胰岛素抵抗-50%的新近诊断的2型糖尿病病人已经具有心血管疾病,胰岛素抵抗-2型糖尿病与心血管疾病的联系,1Gray RP 121:812.,胰岛素抵抗,内皮功能障碍,加速动脉粥样 硬化的发生,心 血 管 疾 病,2型糖尿病,IGT,高胰岛素血症,b-细胞失代偿,微血管并发症,中心性肥胖,高血压,血脂异常,纤溶系统异常,多囊卵巢综合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,Diabetes is a cardiovascular disease,A.H.A. Scientific Statement (Circulation 1999; 100: 1134-1146),ATP-III冠心病危险性等同因素 (CHD Risk quivalents),动脉粥样硬化疾病的其他临床形式(外周血管疾病、腹主动脉瘤、症状性颈动脉疾病) 糖尿病 主要冠脉事件的危险性等于已确诊的冠心病 心肌梗塞和冠脉事件死亡的10年危险性20% 导致10年冠心病危险性20%的多重危险因素,JAMA，2001，285：2486 - 2497,Mortality from CVD is high in type 2 diabetes,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,20,40,60,80,100,No diabetes and no previous MI (n = 1,304) Diabetes and no previous MI (n = 890) No diabetes and previous MI (n = 69) Diabetes and previous MI (n = 169),Survival (%),Year,Haffner SM, et al. N Engl J Med 1998; 339:229234.,MI: myocardial infarction Error bars indicate 95% CI,San Antonio心脏研究： 胰岛素抵抗增加与心血管风险增加相关,心血管风险的比数比 (95% CI),五分位数 5,五分位数 4,五分位数 3,五分位数 2,0,1,2,3,4,5,HOMA IR五分位数,HOMA-IR 与8年心血管风险之间的关系 2500 DM,Adapted from Hanley AJ, et al. Diabetes Care 2002; 25:11771184.,HOMA-IR五分位数 根据年龄、性别、种族、LDL、甘油三酯、HDL、收缩压、吸烟、酒精摄入量、运动休闲时间以及腰围进行调整P (trend) = 0.0185,心血管疾病危险因素,高胰岛素血症 Plasma insulin (pre- and early diabetes),高血糖 AGEs, circulating AGE derivatives,凝固状态 Fibrinogen, PAI-1, tPa,内皮功能障碍 PAI-1, cellular adhesion molecules,氧化应激 Oxidized LDLs and F2-isoprostanes,炎症 C-reactive protein (CRP) Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9),脂质紊乱 FFA, TG, small dense LDL HDL, large less-dense LDL,腹部肥胖 WHR, FFA, TNF, Resistin adiponectin, II-bhydroxy steroid,Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247.,动脉粥样硬化危险因素与胰岛素抵抗之间的关系,中心性（内脏）肥胖,中心性肥胖是2型糖尿病的强预测因素，与胰岛素抵抗相关1 中心性肥胖是冠心病主要的危险因素2,1Bjorntorp P 321:215224.,Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432.,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积 area (ml/m2),18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2),葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),Women Men,内脏肥胖与胰岛素抵抗相关,P 0.0001,2型糖尿病脂质紊乱特征,2型糖尿病脂质特征与心血管的风险增加相关 保护性的 HDL-胆固醇下降l1 甘油三脂升高1 游离脂肪酸浓度升高2 小而致密的、致动脉粥样硬化的LDL颗粒增加3 总体 LDL水平相对没有变化1 总胆固醇/HDL的比值增加1,1Pyorala K, et al. Diabetes Care 1997; 20:614620. 2Paolisso G 22:562568.,英国前瞻性糖尿病研究 （UKPDS）,19771991 2693例2型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄2565岁，空腹血糖7mmol/L。所有资料齐全，追踪观察8年（中位时间）。 每3个月临床随访一次。 观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心 绞痛伴心电图异常）； 致死性或非致死性心肌梗死； 致死性心肌梗死。,UKPDS终点结果,冠心病 280例（10.4%) 致死性或非致死性心肌梗死192例(7.1%) 致死性心肌梗死 79例(2.9%),多因素分析后危险因素模式,HDL预测心血管危险性,退伍军人高密度脂蛋白研究 (VA-HIT): 6% HDL 22% 心梗或冠心病死亡 31% 甘油三酯 对结局没有预测价值,Adapted from Miller M. Am J Cardiol 2000; 86 (Suppl 1):2327.,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病 胰岛素抵抗与心血管疾病 胰岛素抵抗与疾病死亡 胰岛素抵抗的其它表现 胰岛素增敏剂的临床应用,Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.,Control,Diabetes,Ratio 2.5,Ratio 2.2,Ratio 2.1,Whitehall Study,Mortality rate (deaths per 1,000 patient years),Paris Prospective Study,Helsinki Policemen Study,Mortality rate is twice as great in patients with diabetes,Cardiovascular Disease Mortality,Metabolic Syndrome: Total and CV Mortality in Middle-Aged Men in Kuopio Heart Study,Lokka, H-M, et al JAMA 2002; 288: 2709-2716,All-Cause Mortality,Cumulative Hazard (%),RR indicates relative risk; CI, confidence interval. Median follow-up (range) for survivors was 11.6 (9.1-19.7) years,No. at Risk Metabolic Syndrome,Yes 866 852 834 292 No 288 279 234 100,Yes 866 852 834 292 No 288 279 234 100,Follow-up, g,Follow-up, g,RR (85% CI) 2.13 (1.64-3.61),RR (85% CI) 3.55 (1.96-6.43),Metabolic Syndrome,Yes,No,Metabolic Syndrome,Yes,No,How Deadly is the “Deadly Quartet”? A Post-CABG Evaluation,Sprecher, et al JACC 2000; 36: 1159-1165,No. of Risk Factors,Male,Female,Years,1.0,Survival,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,No. of Risk Factors,Years,1.0,Survival,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,Deadly Quartet Risk Factors = obesity, diabetes, hypertension, hypertriglyceridemia,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病 胰岛素抵抗与心血管疾病 胰岛素抵抗与疾病死亡 胰岛素抵抗的其它表现 胰岛素增敏剂的临床应用,胰岛素抵抗 与 PCOS 胰岛素抵抗 : PCOS发病中起早期、中心作用,多囊卵巢综合征的临床表现,不育和月经紊乱 月经稀发 50% 闭经 20% 雄激素增多 胰岛素抵抗综合征 型糖尿病（发生机率增加7倍） 心血管疾病（发生机率增加倍） 高甘油三酯血症、血脂紊乱、高血压和中心性肥胖,（一）月经改变 （二）LH/FSH23或T高；和或A高。 E2水平相当于中卵泡期水平 （三）B型超声可见卵巢体积增大，包膜回 声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵 泡，10个，其直径2-8mm, 间质回 声增强 从严格诊断标准，应具备以上三项异常,PCOS的诊断,PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体 后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚 Dunaif 等研究体外培养PCOS妇女皮肤 成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细 胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷 高胰岛素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性 或通过刺激垂体 LH 分泌使卵巢雄激素分泌 增加。,胰岛素信号转导途径缺陷,PCOS:易感疾病,PCOS: 与 胰岛素抵抗、 高雄激素血症 有关,2型糖尿病 血脂紊乱 子宫内膜癌,PCOS: 风险肯定 或极可能增高的疾病,PCOS: 风险可能增高的疾病 高血压 心血管疾病 妊娠糖尿病 妊高症 卵巢癌,治疗PCOS的新途径 改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂,PA1-1在纤溶系统的途径中的作用,组织纤溶酶原激活物(t-PA),1型纤溶酶原激活物抑制剂,纤溶酶原, 纤溶酶活性, 血栓形成,颈动脉粥样硬化的危险性和 PAI-1水平相关,发生动脉硬化的机率比,2nd,1.0,1.5,1.2,1.6,3rd,4th,PAI-1的四种水平,1st,1.2,1.4,1.6,1.0,ARIC Study Circulation 91, 284, 1995,胰岛素抵抗和 PAI-1,PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用 在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高 降低PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用,主要内容,胰岛素抵抗与糖尿病 胰岛素抵抗与心血管疾病 胰岛素抵抗与疾病死亡 胰岛素抵抗的其它表现 胰岛素增敏剂的临床应用,PPAR 与胰岛素敏感性,PPAR,RXR,PPAR agonist,基因转录,蛋白合成,Retinoic acid, 葡萄糖摄取增加 游离脂肪酸释放减少,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,PPAR晶体结构,PPAR,噻唑烷二酮类药物,PPAR激活增加胰岛素的活性,PPAR,RXR,PPAR 拮抗剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,罗格列酮：单药治疗/联合治疗 对血糖控制的疗效 对血脂.血压等的效果,HbA1c 平均变化(%),FPG 平均变化(mg/dl),FPG,n = 91 Baseline HbA1c = 10.2 %, Baseline FPG = 266.4 mg/dl (14.8 mmol/l) Drug-naive patients were treated for 26 weeks RSG 4 mg/day,Goldstein B & Salzman A. EASD 1999. Poster 861.,罗格列酮：对控制不佳病人的疗效,2.3,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,HbA1c,63,80,60,40,20,0,与安慰剂相比的变化:,0.0,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,RSG 8 mg/day,格列苯脲,罗格列酮：持续的空腹血糖、 HbA1c下降,n = 392,平均 FPG (mg/dl),52,0,12,16,26,38,120,160,200,2,4,8,6,治疗周,*,*P = 0.033 vs glyburide (52 weeks),0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,平均 HbA1c (%),6.5,n = 391,治疗周,Error bars = SE,140,180,Adapted from Charbonnel B, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A114A115. Abstract 0494 + poster.,二甲双胍与罗格列酮联合应用26周对血糖的影响,-1.2,-0.8,-0.4,0,0.4,0.8,1.2,MET + placebo n = 113,MET + RSG 4 mg/day n = 116,MET + RSG 8 mg/day n = 110,Baseline HbA1c: placebo = 8.6%; RSG 4 mg/day = 8.9%; RSG 8 mg/day = 8.9% n = 348 *P 0.001 compared with placebo + MET,HbA1c 平均变化(%),1.2%,Adapted from Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283:16951702.,Error bars = 95% CI,罗格列酮与二甲双胍联用对肥胖/非肥胖病人HbA1c 的影响,月,0,3,6,9,12,15,18,HbA1c (%),0.0,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,BMI 25 kg/m2 (n = 116),BMI 2530 kg/m2 (n = 100),BMI 30 kg/m2 (n = 125),Error bars = SE,Jones T, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A191, Abstract 735.,罗格列酮与二甲双胍联用 18 月治疗,Mean change in HbA1c (%),SU + placebo,SU + RSG 2 mg/day,SU + RSG 4 mg/day,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,*,*,Baseline HbA1c: placebo = 9.2%; RSG 2 mg/day = 9.2%; RSG 4 mg/day = 9.2% n = 574 *P 0.0001 compared with placebo + SU,1.0%,罗格列酮/磺脲类26周对HbA1c的影响,1.0,Adapted from Wolffenbuttel BHR, et al. Diabet Med 2000; 17:4047.,Error bars = 95% CI,Raskin P, et al. Diabetes Care 2001; 24:12261232.,Insulin + placebo (baseline HbA1c 8.9%; n = 103),Insulin + RSG 4 mg/day (baseline HbA1c 9.1%; n = 106),Insulin + RSG 8 mg/day (baseline HbA1c 9.0%; n = 103),与对照比较,与基线水平比较,Error bars = SE,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,HbA1c与基线水平的变化 (%),P 0.0001,P 0.0001,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,Mean change from insulin group in HbA1c (%),P = 0.2032,P 0.0001,P 0.0001,1.5,罗格列酮/胰岛素联合应用对HbA1c的控制,Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432.,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积 area (ml/m2),18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2),葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),Women Men,内脏肥胖与胰岛素抵抗相关,P 0.0001,12,10,8,6,4,2,0,2,4,基线水平的变化 (%),n = 16,n = 12,P = 0.036,P = 0.69,0,5,10,15,20,25,n = 14,n = 10,P = 0.652,P = 0.695,0,5,10,15,20,25,30,基线水平的变化 (cm2),n = 14,n = 10,P = 0.559,P = 0.022,基线水平的变化 (cm2),Data shown at 16 weeks,罗格列酮对脂肪分布的影响,安慰剂,RSG 8 mg/day,Carey DG. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A68.,肝内脂肪 (MRS),腹内脂肪面积 (MRI),皮下脂肪面积 (MRI),罗格列酮使内脏脂肪下降,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,内脏脂肪下降 (cm2),Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35.,病人接受治疗4个月,二甲双胍 2 g/day (n = 12),罗格列酮8 mg/day (n = 11),n = 45 Baseline HDL = 46.6 mg/dl Patients were treated with RSG 8 mg/day,治疗周,平均 HDL (mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,Error bars = SE,20 %,罗格列酮对HDL的长期影响,GlaxoSmithKline. Data on file.,罗格列酮：对基线高/低水平HDL长期的影响,HDL-l 35 mg/dl,月,HDL (mg/dl),25,30,35,40,45,HDL 35 mg/dl 基线水平,月,HDL (mg/dl),30,35,40,45,50,55,60,32%,18%,0,24,基线水平 n = 139,24月 n = 129,0,24,基线水平 n = 479,24月 n = 455,Adapted from Cobitz A, et al. DALM 2001. Abstract and poster.,根据HDL基线水平高/低区分的罗格列酮治疗人群:,n = 229 n = 231 n = 231,罗格列酮对HDL亚型的影响,0,5,10,15,20,Total HDL,HDL2,HDL3,RSG 8 mg/dayz治疗8周后的变化 (%),Baseline: HDL = 39 mg/dl; HDL2 = 6.1 mg/dl; HDL3 = 33 mg/dl Week 8: HDL = 41 mg/dl; HDL2 = 6.8 mg/dl; HDL3 = 34 mg/dl,Adapted from Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952.,Error bars = SE,Austin MA, et al. JAMA 1988; 260:19171921.,男性,性别调整后,女性,小而致密的LDL减少 心血管疾病的危险,0.1,心梗的相对危险,1,10,小而致密的LDL 增加心血管疾病的危险,小而致密的LDL增加心血管危险,Error bars = 95% CI,罗格列酮对LDL颗粒的影响,n = 234,50,Rf 0.2632,Rf,0.2632,0,10,20,30,40,60,70,80,病人百分数%,入选研究,RSG 8mg/day 治疗8周,Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952.,Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952. Cheng-Lai A 2:326333.,罗格列酮对糖尿病脂质紊乱有正面影响,HDL 持续增加至32% 增加 HDL2 颗粒的比例 小而致密的LDL减少 对甘油三酯的中性作用 TC/HDL, LDL/HDL的中性作用,Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20582064.,收缩压,舒张压,与格列苯脲相比，24小时动态血压的变化(mm Hg),3,2,1,0,1,2,3,4,RSG (8 mg/day) n = 63,格列苯脲 (mean 10.5 mg/day) n = 66,5,n = 203, 52 weeks * P 0.05 compared with glyburide,*,*,Error bars = SD,罗格列酮：2型糖尿病治疗超过52周对血压的影响,微量蛋白尿的严重程度与心血管死亡密切相关,生存率,月,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,0,n = 2,431 Overall: P 0.001 A vs B: P 0.013 A vs C: P 0.001 B vs C: P 0.001, 150 mg/l (A), 150300 mg/l (B), 300 mg/l (C),Miettinen H, et al. Stroke 1996; 27:20332039.,尿蛋白:,罗格列酮对白蛋白/肌酐比值的影响,所有病人 (n = 121),格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/day),RSG (8 mg/day),30,25,20,15,10,5,0,ACR的平均变化 (%),ACR 52周时的平均变化(%),60,50,40,30,20,10,0,35,Error bars = 95% CI,40,45,70,80,52 weeks,Adapted from Bakris G. J Hum Hypertens in press.,基线微量蛋白尿的病人 (n = 30),Freed MI, et al. Diabetologia 1999; 42 (Suppl. 1):A230 and poster 866.,-60 40 20 0 20,所有病人 安慰剂 (n = 132) 罗格列酮 4 mg/day (n = 142) 罗格列酮 8 mg/day (n = 145),基线水平的平均变化 (%),*P 0.005 vs baseline ACR: albumin creatinine ratio,*,罗格列酮对基线水平有/无微量蛋白尿患者白蛋白/肌酐比例的影响,微量蛋白尿病人 安慰剂（n = 33) 罗格列酮 4 mg/day (n = 36) 罗格列酮 8 mg/day (n = 35),总结： 罗格列酮有效降低胰岛素抵抗综合症,胰岛素抵抗降低 提供持续、有效的血糖控制 高胰岛素血症下降 血压下降 脂质紊乱改善 HDL增加，尤其是LDL2颗粒增加 大而有浮力的LDL增加 脂质分布改善 微量蛋白尿降低，内皮功能改善,纤维蛋白溶解：纤溶酶原激活剂的抑制剂1 (PAI-1),凝血因子的增加与胰岛素抵抗综合症相关 2型糖尿病血小板聚集和粘附增加 PAI-1的增加与心血管疾病相关 急性心梗病人PAI-1 活性增加,Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267.,Thgersen AM, et al. Circulation 1998; 98:22412247.,心梗的相对危险度 (compared with PAI-1 5.8 g/l),PAI-1 (range, g/l),4,0,3,2,1, 5.8,5.97.9,8.013.5, 13.6,PAI-1增加，纤维蛋白溶解的抑制剂，预测心血管疾病的危险,n = 234 P = 0.002 for trend,2型糖尿病PAI-1增加,PAI-1 antigen (ng/ml),35,0,30,25,20,15,10,5,正常葡萄糖耐量,葡萄糖耐量异常,2型糖尿病,Adapted from Festa A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:562568.,Error bars = SE,n = 1,551 *P 0.001 for all comparisons,*,*,*,Adapted from Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267.,26周的平均变化 (%),罗格列酮对PAI-1的效果,SU + PBO,SU + RSG 8 mg/day,PAI-1 活性,40,30,20,10,0,10,20,30,40,n = 114 *P = 0.006 compared with placebo,*,Error bars = 95% CI,Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.,C反应蛋白的重要性,是心血管疾病的危险因素 预测未来的心肌梗死 预测不稳定性心绞痛的不良临床结局 2型糖尿病进展的危险因素 CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强,Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247.,Mean log C-reactive protein,1.6,0,0,1,2,3,4,代谢异常的数目,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.6,Error bars = SE,CRP与胰岛素抵抗综合症密切相关,n = 1,008 All comparisons P = 0.0001 except 2 vs 4 P 0.005 and 3 vs 4 P = ns,P 0.001 P values are for tests of trend across quintiles,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,CRP or LDL五分位数,1,2,3,4,5,LDL-cholesterol,CRP,基线CRP/LDL-cholesterol水平 第一次心血管事件的相对危险,Adapted from Ridker PM, et al. N