课件：ESC血脂指南2--不同人群的降脂治疗.ppt

ESC/EAS血脂控制指南 -不同人群的降脂治疗,裘毅刚,一、家族性高脂血症,1、家族性混合性高脂血症 2、家族性高胆固醇血症 3、家族性高脂蛋白血症 4、家族性脂蛋白脂酶缺乏症 5、其它类型的脂蛋白代谢的异常,1、家族性混合性高脂血症（FCH）,发病率约为1/100 早发CAD的重要因素 表现为LDL-C和/或TG的升高 多基因和环境因素共同作用的结果,1、家族性混合性高脂血症（FCH）,诊断FCH： combination of apo B 120 mg/dL + TG 1.5 mmol/L(133 mg/dL) with a family history of premature CVD 他汀治疗有助于降低FCH的CV风险,2、家族性高胆固醇血症,是一种常染色体显性遗传性疾病 。 临床表现：高胆固醇血症，特征性黄色瘤，如肌腱黄色瘤、皮肤黄色瘤；角膜弓；早发冠心病和阳性家族史等 。 LDL-R和Apo B的基因突变，导致功能障碍或异常，血浆TC升高。 分为纯合子型和杂合子型：,纯合子型FH患者症状明显，而且极其罕见，发病率为百万分之一。患者几乎没有正常的LDL-R，血清TC水平很高，一般在18.l31.1mmolL之间。 纯合子 FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺 动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。,杂合子型FH患者症状则较轻，在人群中并不少见，发病率为1/500。这类患者LDL-R数目仅为正常数目的一半左右，故其TC水平较正常人明显升高，大部分患者TC水平为6.815.8mmolL。患者常常过早发生冠心病。,HeFH诊断标准,治疗措施,生活方式干预： 饮食控制：生长中的小孩每日卡路里脂肪尽量小于30。含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有益降低血中胆固醇。 远离烟草 药物治疗：他汀，或与胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂连用 早期发现并干预atherothrombotic disease,3、家族性高脂蛋白血症,发病率较低，常染色体隐性遗传，多数为Apo E2的纯合子（CM和IDL代谢）。 家族性高脂蛋白血症并不完全是由纯合子Apo E2所致，常伴有其它的脂代谢紊乱，如：HTG, diabetes mellitus, obesity, or hypothyroidism TC和TG均明显升高，CAD风险极高，动脉粥样硬化速度高于一般人群。,A simple screening test for familial dysbetalipoproteinaemia is to measure the ratio of apo B to TC. If this is 0.15 (using g/L for apo B and mmol/L for TC) familial dysbetalipoproteinaemia is highly likely. 治疗：fibrate and statin。,4、家族性脂蛋白酯酶缺乏症,脂蛋白酯酶基因突变，纯合子或复杂杂合子致LPL缺陷。 LPL缺陷使CM和VLDL代谢障碍，TG levels 15 mmol/L(1330 mg/dL) TG代谢障碍同样可见于apo C2 ，apo CIII and apo A5的基因缺陷。 Familial LPL deficiency is a rare cause of severe HTG which may cause severe disorders of the pancreas.,5、其它类型的脂蛋白的基因异常,Abetalipoproteinaemia：steatorrhoea, neurological and other complications analphalipoproteinaemia：absent levels of HDL-C lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency：very low levels of HDL-C,二、儿童,1、高脂肪、高热卡食物、过多饮用含糖饮料和运动过少是造成儿童肥胖的两大主要原因。 2、肥胖是儿童发生高血脂、高血压、糖尿病以及代谢综合征等疾病的重要病理基础 3、儿童高脂血症最重要的治疗是饮食控制 4、仅在家族性高脂血症时需要降脂药物治疗 5、尽管他汀是HeFH治疗的有效的药物，但仅在10-18岁的HeFH患儿中谨慎使用。,三、女性,目前许多关于降脂治疗在心血管疾病的临床研究，但仅有少数的研究包括女性或包括的女性比率偏少，也没有单独报道女性获益的结果。 CTT荟萃分析结果显示男性和女性的降脂治疗的获益相似。,（一）一级预防,在无冠心病的高CV风险人群中，男性降脂治疗的获益是显著的，而在女性人群缺乏直接的循证医学证据。 最近一项Meta研究显示：在无冠心病的高风险女性人群，他汀治疗降低总死亡率12%，而且女性与男性无显著性差异。 他汀适用于高CV风险的女性的一级预防。,（二）二级预防,已经有较多的RCTs研究证实了降脂治疗在女性冠心病患者的益处。 Walsh et al的Meta分析共入选了8272例女性CAD患者，他汀治疗使CV死亡率下降26%，MI下降29%，总CAD事件降低20% CTT Meta分析也显示无论男性或女性，降脂治疗的获益是相似的。,慢性肾病（CKD）患者,2. 霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629,1. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,“心”与“肾”：高度相关的两个脏器 CVD与CKD相互影响,0 1 2 3 4 5 6 时间 (年),0.20,0.10,0.05,0,发生主要心血管事件的患者比例 *,0.15,CKD 患者 (n=3,107),eGFR正常患者 (n=6,549),*冠心病死亡、非手术相关性非致死性心梗 心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中,Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.,TNT-亚组分析：CHD合并CKD患者 发生首次主要心血管事件的风险升高,35%,P.0001,肾功能不全增加 ACS患者院内死亡和院内出血事件,院内死亡率,院内出血事件发生率,P=0.0013,P=0.0509,院内死亡率(%),院内出血率(%),来自“关爱于心，关注于行”项目调研结果,Mercado N, et al. Am J Cardiol 2008;102:11511155,EXCITE研究入选5,835名PCI术后患者，使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和 心血管事件的相关性，共随访210天/7个月。,蛋白尿,无蛋白尿,死亡风险增加,183% (P0.001),随访天数,死亡风险,3%,2%,1%,0%,0,30,60,90,120,150,180,1.1%,2.9%,蛋白尿也与CVD患者的预后密切相关,210,2010大规模荟萃分析 eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关,入选14项尿蛋白/肌酐(ACR) 测量研究 (n=105,872)；7项eGFR测量研究 (n=1,128,310),Lancet 2010; 375: 207381,eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关,常用的肾功能监测手段,血清肌酐 (SCr) 24小时肌酐清除率 核素 (DTPA)GFR 基于SCr的公式法估算eGRF Cockcraft-Gault公式 (140-age) x 体重 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl) MDRD公式 1.86 x Scr-1.164 x 年龄-0.203 x 0.74(女性),Circulation 2006;114:1083-1087;,估算 GFR(ml/min),估算 GFR,血清肌酐,血清肌酐(mmol/L),年龄,Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20,许多CKD患者未被正确检出 eGFR是更敏感的肾功能评估指标,及早发现CKD，临床中需早期通过估算 肾小球滤过率(eGFR)评估肾功能,霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629,肾功能不全 （通过测定血清肌酐）,62.6%,肾功能不全 （通过eGRF）,4.01%,临床中常通过测定血清肌酐评估肾功能，这使肾功能不全的临床检出率极低。,美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐,对成人心血管病患者，应使用MDRD公式计算eGFR作为评估CKD的指标。若eGFR60ml/min/1.73 m2，则视为异常。(Level of Evidence: IB),Circulation 2006;114:1083-1087;,对CHD合并CKD的患者，不恰当的临床干预会增加心血管并发症，同时加速CKD进展1 避免使用有潜在肾损害的药物， 造成二次打击； 尽量选择有肾脏保护作用的药物； 。,1. Circulation 2006;114:1083-1087;,尽早发现CKD 优化临床干预 保护肾功能,VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.,未使用他汀 （n=704）,其他他汀 （n=97）,立普妥 （n=783）,-5.2%,12%,P0.0001 vs. 基线,P0.0001 vs. 基线,P=0.003 vs. 基线,肌酐清除率变化百分比 (）,4.9%,12,9,0,6,3,-3,-6,GREACE-肾功能亚组证实： 立普妥治疗能显著延缓肾功能减退,MDRD评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min),P0.0001,( 5.6%),( 8.3%),P0.0001,( 1.4%),( 3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,阿托伐他汀 10 mg (n=3,977),阿托伐他汀 80 mg (n=3,988),10,eGFR,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,TNT-肾功能亚组： 阿托伐他汀显著改善肾功能，强化治疗作用更显著,加阿托伐他汀,不加阿托伐他汀,Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.,尿蛋白排泄率 (UPE) 改变,肌酐清除率 (CrCl) 改变,在RAAS作用基础上， 阿托伐他汀显著减少蛋白尿，延缓肾病进展,抑制肾小球系膜细胞增殖,Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576,抑制TGF-生成，并减少细胞外基质,抑制MCP-1生成 (减少巨噬细胞浸润),减少炎症反应和氧化应激,改善足细胞损伤,对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用,改善肾脏血管疾病,他汀具有肾脏保护作用的可能机制,European Heart Journal 2011;32:17691818,新指南将中重度CKD单列，提出积极的治疗建议，指出他汀同时具有心肾获益，这在既往指南中没有,指南对中重度CKD患者的治疗推荐 (2-4级，GFR 15-89mL/min/1.73m2),糖尿病患者,DM：冠心病等危症,DM是最常见的代谢性疾病,其中90%以上为2DM. DM对健康的危害主要是心血管疾病. 死于糖尿病患者80有动脉粥样硬化 75为冠状动脉粥样硬化 25为脑动脉或周围血管病 75住院的糖尿病患者并发有动脉粥样硬化 50新诊断的2型糖尿病者有冠心病,DM：冠心病等危症,糖尿病者发生首次AMI后的早期和晚期死亡率都明显高于非糖尿病者（2倍）。 合并糖尿病的冠心病患者PCI和CABG术后疗效明显差于非糖尿病者。 女性糖尿病者在绝经期前患冠心病的危险性相对增加。,DM：冠心病等危症,10年内CVD危险 20% 患CHD后死亡率高 心肌梗死急性期死亡率高 心肌梗死后死亡率高,无心梗病史的糖尿病患者和无糖尿病的心梗患者有同样高的心梗危险,0,10,20,30,40,50,60,7年致死性或非致死性心梗发病率,冠心病+糖尿病： 动脉粥样硬化更严重、更弥漫,冠状动脉狭窄程度重 病变部位更弥漫 动脉粥样硬化进展趋势更快 病变更趋复杂化,与单纯冠心病患者相比，冠心病合并糖尿病患者有如下特点：,为什么糖尿病患者心血管死亡风险更高？ 糖尿病血脂异常特点,TG LDL-C 小而密的LDL-C HDL-C,以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素，其中小而密LDL-C-C 最危险。,Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51,冠心病危险增加的百分比(%) LDL-C 1 mmol/L 57 HDL-C 0.1 mmol/L -15 收缩压 10 mmHg 15 HbA1c 水平 1% 11,Adapted from Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.,这些数据支持在糖尿病患者中可通过降低LDL-C来减少CHD危险。,UKPDS LDL-C 是糖尿病患者最强的冠心病危险预测因子,DM降脂治疗的必要性,目前证据提示:减少DM心血管病的发病率和死亡率不能仅靠降糖治疗,而要综合地进行抗AS治疗,其中调节血脂亦是重要治疗措施之一. 仅仅血糖控制未能完全地消除糖尿病患者过 高的冠心病危险性 血脂治疗对降低糖尿病及非糖尿病患者的心 血管危险性同样有效,GREACE-DM亚组：立普妥平均24mg/日显著 降低冠心病+糖尿病患者心血管事件和死亡率,冠脉死亡,主要冠脉事件,所有死亡,卒中,所有事件或死亡,事件降低%,Vasilios G, et al. Angiology. 2003:54;679-690.,313名糖尿病合并冠心病患者，随机接受立普妥10-80mg或常规治疗，随访3年,P=0.049,P=0.042,P=0.002,P=0.046,P=0.0001,-52,-62,-59,-68,-59,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,CARDS：入选无CVD病史的糖尿病患者， 他汀显著降低心血管事件风险,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗、不稳定性心绞痛、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,主要终点事件 37% P=0.001,迄今唯一专门针对糖尿病患者的他汀研究,年龄40-75岁之间 2型糖尿病无CVD病史 LDL-C 3.1mmol/L(119mg/dL) 合并至少一项下列情况： 高血压、微量蛋白尿、大量蛋白尿、视网膜病变,患者基线特征：,立普妥 治疗,Lancet 2010; 376(9753): 16701681,即使基线LDL-C2mmol/L，也能从他汀治疗中获益,积极 vs. 常规,他汀 vs. 对照,所有研究,最新CTT(2010)汇总分析： 他汀的心血管获益与基线LDL-C水平无关,2011 ADA指南推荐： 需使用他汀治疗的糖尿病人群,DM+CVD,DM无CVD，40岁+CVD危险因素,DM无CVD，40岁,DIABETES CARE, 2010;33(S1):S11-S61,无论基线LDL-C水平,无论基线LDL-C水平,LDL-C 100 mg/dl或合并多个危险因素,危险因素包括：高血压、低HDL-C、吸烟、CHD家族史,ESC指南对糖尿病患者的治疗推荐,European Heart Journal 2011;32:17691818,ACS和PCI患者,ACS患者近期死亡风险高,ACS患者 30-天死亡率,10.0,6.0,4.0,2.0,0.0,0,5,10,15,20,25,30,进入CCU后的天数,累积死亡率 (%),8.0,男性 (n=1198),女性 (n=546),Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.,CCU=coronary care unit.,PCTA术后：心血管事件危险性仍很高,100,80,60,40,20,0,1,0,3,2,5,4,7,6,9,8,11,10,12,术后年数,MACE：主要不良心血管事件,Roygrok PN et al. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1669-1667,无MACE的受试者（）,死亡 死亡/心梗 死亡/心梗/CABG 死亡/心梗/CABG/再次PTCA,ACS患者综合管理,1、急性期/围手术期用药的规范管理 他汀类药物 抗血小板药物 血管扩张药物 2、长期二级预防 A 抗凝、抗血小板、ACEI、抗心绞痛 B 血压、-blocker C 降脂、戒烟 D 降糖、饮食控制 E 患者教育、体育锻炼,ACS/PCI患者他汀干预策略,1, 尽早强化他汀治疗，显著改善近期预后 MIRACL： 早期（入院1-4天）强化他汀与常规治疗相比治疗在16周即显著减少心血管事件 NAPLES I： 早期（术前3天）他汀治疗显著降低围手期心肌梗死,MIRACL： 他汀（立普妥）强化降脂仅16周即显著减少心血管事件,P=0.048,阿托伐他汀80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),16,累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,曲线在1个月就分离,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,2, PCI术前负荷量他汀，显著改善近期预后,NAPLES II ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS： PCI术前给予阿托伐他汀，显著增加无心脏事件存活率,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无主要心脏不良事件的存活率（）,PCI: percutaneous coronary intervention,95%,83%,1.3（0.36-4.8） 3.6（1.1-10.4） 4.2（2.1-12.2） 0.75（0.44-2.8） 0.88（0.59-3.9） 0.12（0.05-0.50）,0,2,3,4,1,5,NSTEMI,LVEF40%,b-a受体拮抗剂,受体阻滞剂,ACEI,阿托伐他汀,30天内发生主要心脏不良事件比值比（OR）,ARMYDA-ACS多因素分析显示： PCI术前阿托伐他汀治疗使术后主要心脏事件降低88%（PCI术后30天）,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,3 长期强化他汀治疗，显著改善远期预后,PROVE-IT IDEAL-ACS,IDEAL-ACS：他汀强化治疗5年，显著降低ACS患者死亡和主要心血管事件,立普妥,辛伐他汀,随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,10,20,30,40,50,60,18% RRR,P=0.04,0,死亡和主要心血管事件（）,PCI术前他汀预治疗 显著降低围术期心梗和心肌损伤,ARMYDA,ARMYDA-ACS,ARMYDA-RECAPTURE,NAPLES I,NAPLES II,72% P=0.025,围术期心梗,74% P=0.001,围术期心梗 +心肌损伤,46% P=0.025,围术期心梗 +心肌损伤,49% P=0.012,围术期心梗,40% P=0.014,围术期心梗,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Sciascio GD, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Briguori C, et al. European Heart Journal (2004) 25, 18221828. Briguori C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009,ESC指南推荐：ACS患者,鉴于临床研究和荟萃分析均支持常规早期启动强化他汀治疗，故而推荐ACS入院后1-4天内即启动大剂量他汀治疗，LDL-C治疗目标值1.8mmol/L(70mg/dl)。,European Heart Journal 2011;32:17691818,ESC指南推荐： PCI人群,在既往未接受他汀治疗的稳定性心绞痛和ACS患者中，PCI术前短期阿托伐他汀治疗能降低MI程度。 根据ARMYDA研究结果显示，接受PCI术的患者，即使术前长期服用他汀管理稳定性心绞痛或ACS风险，术前大剂量阿托伐他汀负荷治疗也能降低围术期MI发生 故而推荐即使对已接受他汀治疗的患者，也应建立PCI术前常规给予负荷剂量他汀治疗的策略。,European Heart Journal 2011;32:17691818,老年人,在明确的老年CVD患者，与年龄较小的患者一样推荐他汀治疗。 老年人常合并多种疾病及使用多种药物，开始降脂治疗时宜从小剂量开始，逐渐加量直至达标 在没有CVD的老年人，除年龄外有一项以上的心血管危险因素推荐使用他汀治疗,心衰和瓣膜疾病,在心衰患者（NYHA-级）的最佳治疗方案中加入n-3不饱和脂肪酸 他汀降胆固醇治疗不是中重度心衰患者（NYHA-级）的治疗指征 他汀降胆固醇治疗不是无冠心病得心脏瓣膜病患者的治疗指征,自身免疫性疾病 HIV患者,在仅有自身免疫病的条件下，不推荐使用降脂治疗,在HIV患者合并脂代谢紊乱的人群使用他汀降脂治疗,器官移植患者,在器官移植患者应该优先考虑整体心血管风险的管理。 他汀作为首选的降脂药物，在使用环孢素的患者从低剂量开始，逐渐加量并注意药物相互作用 不能耐受他汀或大剂量他汀的患者，考虑依折麦布、贝特、烟酸等药物治疗,外周血管疾病,外周血管病是CHD的高危因素，推荐行降脂治疗（尤其是他汀） 推荐他汀治疗延缓颈动脉粥样斑块的进展。 推荐他汀用于阻止主动脉瘤的扩张。,卒中患者,胆固醇与卒中是否相关?,动脉粥样硬化 是缺血性卒中的一个重要发病机制,动脉粥样 硬化斑块,血栓形成,栓子脱落 堵塞远端,原位血栓 栓塞,动脉粥样硬化引起卒中的核心机制： 不稳定斑块形成及破裂,不稳定斑块,薄纤维帽，大脂质核 容易破裂形成血栓,斑块破裂形成血栓，卒中发生或再发,血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。,胆固醇与卒中的关系,血清胆固醇mg/dL (mmol/L),缺血性卒中死亡相对危险,350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,胆固醇水平与缺血性卒中相关,降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度 (%),LDL-C每降低10%， 卒中的危险性降低15.6%,他汀试验荟萃： 降低LDL-C水平，卒中风险降低,稳定/逆转斑块 巨噬细胞 平滑肌细胞 免疫反应 脂质核心 氧化LDL,改善内皮细胞功能 减少血流应激 减少血小板聚集 抗栓 增强纤溶,降低LDL-C 获益35-80%,降压 减少心梗 减少左室附壁血栓,他汀,他汀类药物预防卒中的机制,他汀在缺血性卒中/TIA一级预防有证据吗?,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,他汀能够减少21%卒中危险性,他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析,他汀在缺血性卒中/TIA 二级预防中有证据吗?,*有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出 TIA：短暂脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析 TNT：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,既往他汀研究入选患者有脑卒