课件：抗生药物合理应用.ppt

抗菌药物的合理应用,抗菌药物应用的历史,20世纪30-40年代：磺胺类、内酰胺类、氨基糖苷类、氯霉素。 1935年百浪多息，1940年青霉素。 20世纪50-60年代：四环素类、大环内酯类、糖肽类（万古，替考拉宁）、利福霉素、喹诺酮类和TMP 1970-1999年没有新的 2000年-今：噁唑烷酮类(利耐唑胺) 环脂肽类(达托霉素) 甘氨酰环素类(替加环素),国外医药抗生素分册2009年，30(5)：205,国内抗生素合理使用大事记,1989年制定了医院感染管理组织暂行图解法 提出了关于合理使用抗生素的建议 1992年卫生部制定了中国腹泻病诊断治疗方案 1999-2001中华医学会儿科学分会呼吸学组与中华儿科杂志共同完成了急性呼吸道感染抗生素合理使用指南 从2004年7月1日起，未列入非处方药目录的抗菌药必须有执业药师的处方方能销售。（国家食品药品监督管理局）,J China Prescription Drug 2008,12 No.81,国内抗生素合理使用大事记,2004年8月19日卫生部、国家中医药管理局、总后的卫生部发布抗菌药物临床应用指导原则 2006年7月7日卫生部关于进一步做好抗菌药物临床应用的细菌耐药监测工作的通知 2008年4月5日卫生部发布了48号令卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发200938号 2011年4月25日卫生部医政司开电视电话会议做好抗菌药的专项检查 (江苏省),J China Prescription Drug 2008,12 No.81,抗菌药物的合理应用定义,在明确指征下，选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到消灭致病微生物和（或）控制感染的目的 同时采取相应措施从增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生,卫生部：抗菌药物临床应用指导原则,抗菌药物的合理应用定义,指征明确 药物适宜 剂量和疗程适当 综合治疗,正确诊断,理想疗效,合理方案,抗生素,内 容,抗生素种类及特点,1,耐药菌感染的对策,2,经验性抗生素治疗,3,4,抗生素预防使用,内 容,抗生素种类及特点,1,耐药菌感染现状及对策,2,经验性抗生素治疗,3,4,抗生素预防使用,临床常用抗生素,-内酰胺类抗生素 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类药物 其它抗菌药物,-内酰胺类（-lactams）,青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,头孢菌素,一代头孢菌素：头孢唑啉，头孢拉啶 二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯 三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶头孢克肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢地尼 四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗,一代头孢菌素,对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差 对-内酰胺酶稳定性差 半衰期短，不易透过血脑屏障 有一定肾毒性,二代头孢菌素,兼顾G+及G-菌（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSA、肠球菌等无效） -内酰胺酶稳定性增加 血半衰期较短，无显著肾毒性,三代头孢菌素,G-菌作用强，G+作用大多较差 大多数-内酰胺酶高度稳定 胆汁，脑脊液中浓度高 基本无肾毒性,四代头孢菌素,细胞膜的穿透性更强 -内酰胺酶稳定更强，亲和力低 对球菌作用增强,其它-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类： 抗菌谱广：对革兰阳性需氧菌、厌氧菌和革兰阴性需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用； 抗菌作用强：有效地抑制产ESBLs及AmpC酶细菌 具有抗生素后效应，呈现明显的浓度依赖和时间依赖； 对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差。 对耐甲氧西林的葡萄球菌和屎肠球菌不敏感,碳青霉烯类,亚胺培南(imipenem) 帕尼培南(panipenem) 美洛培南(meropenem) 厄他培南(ertapenem) 比阿培南(biapenem) 多尼培南(doripenem,碳青霉烯类抗生素分类,第1组 厄他培南 对非发酵菌缺乏抗菌活性 社区获得性感染 第2组 亚胺培南 对非发酵菌有较强抗菌活性 帕尼培南 医院获得性感染 美洛培南 （铜绿假单胞菌 比阿培南 鲍曼不动杆菌） 多尼培南 第3组 抗MRSA活性的碳青霉烯,碳青霉烯类作用比较,对革兰阳性球菌的抗菌活性由强到弱依次: 帕尼培南亚胺培南多尼培南比阿培南美洛培南； 对肠杆菌科细菌的抗菌活性由强到弱依次:帕尼培南亚胺培南多尼培南比阿培南美洛培南；,碳青霉烯类作用比较,对铜绿假单胞菌的抗菌活性由强到弱依次: 多尼培南美洛培南亚胺培南帕尼培南和比阿培南 对不动杆菌的抗菌活性由强到弱依次： 比阿培南亚胺培南和帕尼培南多尼培南美洛培南,碳青霉烯类作用比较,亚胺培南 不能透过血脑屏障，不可用于治疗细菌性脑膜炎 神经系统毒性 ： 癫痫 肾功能不全时用药须减量 长期用药可致二重感染 较易导致真菌、嗜麦芽窄食单胞菌等感染,碳青霉烯类作用比较,美罗培南 能透过血脑屏障，故在治疗细菌性脑膜炎上有独特优势。 中枢神经系统不良反应明显减少 青霉素无交叉过敏 比阿培南 肾毒性几乎为零 无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫，能用于细菌性 脑膜炎的治疗。,碳青霉烯类作用比较,帕尼培南 对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌(MRSA)的抗菌活性比亚胺培南强； 厄他培南 注射用广谱长效碳青霉烯类，只需qd。 治疗社区获得性肺炎、复杂肠道感染，骨盆、尿道和其他感染。,危及生命的感染易早期使用 剂量不宜太大 保护肠道，注意菌群失调 使用时间不宜过长 不宜治疗轻症感染，不可作为预防用药,碳青霉烯类的应用原则,其它-内酰胺类抗生素,头霉素类： 抗需氧菌作用与头孢菌素类似 对厌氧菌作用强 适于需氧、厌氧混合感染（盆腔腹腔妇科感染） 常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦,其它-内酰胺类抗生素,单环酰胺类： 对G-菌包括绿脓有强效 对G+菌、厌氧菌无效 主要品种：氨曲南,-内酰胺类使用注意事项,半衰期短，大多半衰期为0.52小时，需分次给药（头孢曲松为68小时） 溶液易分解，现用现配 存在交叉过敏,氨基糖苷类,对G-菌有强效 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性 链霉素对结核分枝杆菌有强大作用 对葡萄球菌属亦有良好作用 对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差 对厌氧菌无效,氨基糖苷类,常用品种： 链霉素、卡那霉素,庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星,氨基糖苷类使用注意事项,碱性条件下抗菌作用强 耳、肾毒性 神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）,大环内酯类,对G-、G+菌有抗菌活性 耐药性 主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等,新大环内酯类,特点: 半衰期长 耐酸,不受食物影响 胃肠道副作用少,喹诺酮类药物,近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶。 对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用，对非典型支原体有很好的效,喹诺酮类药物,喹诺酮类药物作用特点,“抗假单胞菌喹诺酮”: 环丙沙星最强,左氧氟沙星次之。 加替沙星、吉米沙星和莫西沙星等对铜绿假单胞菌感染均无临床应用价值。 莫西沙星、加替沙星均有很强的广谱抗厌氧菌活性。,喹诺酮类药物作用特点,“呼吸喹诺酮类”：左氧、加替、莫西及吉米等品种对肺炎链球菌、厌氧菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型致病原的抗菌活性显著增强。 在药代动力学方面，左氧、加替、莫西及吉米 在肺组织和呼吸道分泌物中的药物浓度明显高于环丙沙星，而且半衰期更长、口服剂型的生物利用度更高。,喹诺酮类药物作用特点,喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应。 莫西、加替、左氧的血浆峰浓度更高、而且半衰期更长，适宜日剂量单次给药。 环丙沙星的半衰期只有4 h，静脉滴注日剂量增大至12 g(04 g，1次8 h)才能接近上述4种药物的血浆峰浓度。,喹诺酮类药物的不良反应,胃肠道反应 中枢神经毒性 光毒性 （司帕） 软骨毒性 QT间期延长，尖端扭转型室速 肌腱断裂 血糖异常 （加替） 肝毒性 （曲伐）,其它抗菌药物,万古霉素（去甲万古霉素） 对G+菌有强效，对G-菌无效 滴速过快可引起红人综合症 替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染,利奈唑胺,恶唑烷酮类合成抗生素 治疗由需氧的革兰氏阳性菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林）的菌珠引起的感染。 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染 CAP，HAP 非复杂或复杂性皮肤感染（细菌学结果） 不适合经验性治疗 未获准用于导管相关性感染 适应证并不包括革兰氏阴性菌的治疗,其它抗菌药物,四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等 林可霉素类：林可霉素、克林霉素等 多粘菌素类：多粘菌素B（E）,内 容,抗生素种类及特点,1,耐药菌感染现状及对策,2,经验性抗生素治疗,3,4,抗生素预防使用,临床关注的耐药菌,-内酰胺酶 绿脓杆菌 不动杆菌 青霉素耐药的肺炎链球菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（）,主要的-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 碳青霉烯酶 (金属酶),肺炎克雷伯菌 大肠杆菌 产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 奇异变形杆菌 沙门菌属 铜绿假单胞菌,主要产生ESBLs的细菌,产生ESBLs的原因,三代头孢菌素的大量使用 预防性使用的增多 国产仿制品大量使用 侵入性操作（气管插管）,ICU 儿科（易感人群-早产儿） 血液科（中性粒细胞减少患者） 外科（预防性使用三代头孢菌素的增多）,高产ESBLs的科室,-内酰胺对-内酰胺酶的诱导能力,头霉素类和碳青霉烯类,氨基青霉素类,替卡西林,脲基青霉素,第一、二、三代头孢菌素,-内酰胺酶抑制剂,第四代头孢菌素,单胺类,强,弱,不同基因型的ESBLs水解底物不同 实验室检测ESBLs的底物分别是 头孢他啶 头孢噻肟 头孢曲松 头孢泊肟 氨曲南 大多数ESBLs不水解头孢吡肟,ESBLs水解底物,稳定性和诱导能力的区别,病原菌,高产AmpC酶的突变耐药株,三代头孢杀灭了其他敏感菌 选择出高产AmpC酶的突变耐药株,高产AmpC酶的突变耐药株大量繁殖，耐药广泛传播,高选择产AmpC酶耐药菌的原因,选择性压力,大量不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产ESBL、AmpC的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中 MRSA、MRSE及VRE发生率明显上升的一个重要原因,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高,Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590,ESBLs的控制,减少三代头孢菌素的使用 增加酶抑制剂复合制剂的应用 增加头孢吡肟的应用 增加头霉素类的应用 适当增加碳青霉烯类的应用,1.亚胺培南、美罗培南为最佳选择。 2.应用具有内酰胺酶抑制剂的抗生素 3.第四代头孢菌素（根据药物敏感试验) 4.CMZ、头孢西丁可以使用(药敏实验敏感) 5 AMK可以试用(药敏实验敏感) 6.试用环丙沙星(药敏实验敏感),对产ESBL细菌感染的治疗对策,美国国家实验室标准化委员会（NCCLS）规定 凡实验室确诊产ESBL的菌株都应报告为 对所有的头孢菌素（包括三、四代头孢）氨曲南耐药,2009CHINETN耐药监测,2009CHINETN耐药监测,2009CHINETN耐药监测,持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策,碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南 四代头孢菌素(马斯平) 氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星 氨基糖苷类:阿米卡星 避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢 (flomoxef)#,2009CHINETN耐药监测（绿脓杆菌）,铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌的治疗成为一个非常有争议的话题 患者的基础情况 治疗药物效果欠佳 定植菌 铜绿假单胞菌需联合用药 泛耐药菌株 2009CHINET 占3.2% 。 丁胺（妥布） 多粘菌素,青霉素耐药的肺炎链球菌,耐药状况 低度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco敏感 高度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco耐药,2002年5地区肺链对青霉素的耐药性,2002年5地区肺链对阿奇霉素的耐药性,耐青霉素肺炎球菌,耐甲氧西林葡萄球菌 (Methicillin - Resistant Staphylococcus, MRS),MRS已成世界性流行，已成为院内感染的重要菌株 近年来由于创伤性检查，人工器官的发展，MRCNS的感染已趋重要地位 感染人体致病的葡萄球菌有十多种，最多见的是金葡菌和表皮葡萄球菌,2009CHINETN耐药监测,2009CHINETN耐药监测,MRSA的治疗,万古霉素是治疗的首选 肾功能损害选择替考拉宁 利耐唑胺 夫西地酸 达托霉素,葡萄球菌感染治疗,葡萄 球菌,-内酰胺 酶（-）,-内酰胺 酶（+）,首选青霉素G（仅5%左右的菌株）,耐酶青霉素 mecA基因： 复合青霉素 （-） 一代头孢 二代头孢,万古霉素、替考拉宁 去甲万古霉素 利福平、磷霉素 mecA基因： 氧氟沙星、环丙沙星 （+） 阿米卡星、奈替米星 SMZco、米诺环素等,首选,首选,次选,VRSA,2002年7月美国疾病控制中心确证并公布: 世界第一例 VRSA （VR - MRSA） 耐万古霉素的金黄色葡萄球菌 载有 vanA 基因 万古霉素 MIC128 ug/ml 替考拉宁 MIC=32 ug/ml 苯唑西林 MIC=16 ug/ml）,不动杆菌,条件致病菌，出现于院内感染 定植与感染 对三代头孢菌素耐药率可达50%以上 治疗上至少要三代加舒巴坦的复合药物 亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星 多粘菌素,2009CHINETN耐药监测,内 容,抗生素种类及特点,1,耐药菌感染的对策,2,经验性抗生素治疗,3,4,抗生素预防使用,抗生素合理应用原则,对病原菌有效 感染部位能达到有效浓度 兼顾病人生理、病理、免疫状况 药物经济学,抗生素应用,预防性用药：微生物并未导致感染，但有 发生感染的高危因素。大部在外科 经验性治疗：已经发生感染，但尚未明 确感染的微生物。 目标性治疗：已经获得致病菌的药物敏 感性调查结果。,经验性抗生素治疗,经验性治疗 中重度感染，尤其急性而危及生命的全身性感染 无法及时得到细菌学资料 选择对常见致病菌有效的广谱抗生素 应注重收集细菌学资料,抗菌药物的临床应用3R原则,Right Time 恰当的时机 Right Patient 合适的病人 Right Antibiotic 正确的抗菌药物,“R Antibiotics”,握本医院、地区院外、院内感染致病菌的流行分布 掌握院内感染主要致病菌的耐药状况 了解各种主要抗生素的抗菌活性,抗生素在感染组织具有良好的组织穿透力,抗菌药物在血脑屏障的通透性,2009年全国耐药监测,2009年全国耐药监测,经验性抗生素应该如何选择 ?,要求 广谱 对-内酰胺酶的水解作用稳定 对-内酰胺酶的诱导能力低,可供选择的抗生素 碳青霉烯 -内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂 四代头孢菌素 联合用药,疾病诊断 感染部位 社区或院内感染,Right Patients,中重度感染 基础疾病 感染的临床表现 发热 白细胞增多 器官功能障碍,严重感染抗生素治疗原则,早期 (right time) 诊断后1小时以内给抗生素治疗 合适 经验性抗感染 - 广谱 完全覆盖致病菌 - 强效 足够 保证感染部位有足够的抗生素组织浓度 目标性的窄谱抗生素治疗 抗生素疗程一般710天 由非感染因素所致，应立即停用抗生素,临床抗生素使用策略,碳青霉烯类/ 危及生命的重症感染： 或加万古霉素（替考拉宁） 或加抗真菌药物 马斯平：产AmpC 酶肠杆菌属 中重度医院内感染： 部分敏感的产ESBLs G-杆菌 头孢哌酮/舒巴坦 产ESBLs G-杆菌 哌拉西林钠/ 他唑巴坦钠 氨基甙,经验性治疗：,碳青霉烯类/ 或加万古霉素（替考拉宁） 或加抗真菌药物,目标性治疗：,细菌学结果+临床疗效 一个广谱抗菌素或几个 抗菌素联合应用,严重感染伴血液动力学不稳定和/或MODS患者：,抗菌药物的联合应用指征,原菌尚未查明的严重感染 需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染 感染性心内膜炎或败血症等重症感染。 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。,中性粒细胞减少伴发热患者,发热：单次口表38.8(101)或38.81小时以上 ANC下降：500/mm3 或1000/mm3 预计下降500/mm3 若ANC100/mm3或持久ANC下降500/mm3超过10天 并发感染机会上升,粒减伴发热经验治疗一线用药推荐,2002年IDSA粒减伴发热用药指南 单药治疗方案：头孢比肟、头孢他啶、亚胺培南 联合治疗方案：头孢比肟+氨基糖苷类 加用万古霉素方案：头孢比肟+万古霉素氨基糖苷,阶梯治疗,对于高危病人： 抗生素可由高至低 头孢类或亚胺培南合用氨基糖甙类 对于低危病人： 抗生素可由低至高 头孢一代+氨基糖甙类,中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图 （T38.3+ANC500mm3）,低危,高危,不需要万古霉素,口服,i.v,需要万古,环丙沙星 + 阿莫西林+克拉维酸 （仅适于成人）,马斯平 头孢他啶 或 碳青霉烯类,单药治疗,双药联用,氨基糖甙类 + 抗假单孢菌青霉素 马斯平 头孢他啶 碳青霉烯,万古霉素+,马斯平 头孢他啶 或 碳青霉烯类 氨基糖甙类,3-5天后再评价(略),抗生素治疗无效情况,诊断问题 抗菌药物不对 综合治疗不力 病灶引流不畅,内 容,抗生素种类及特点,1,耐药菌感染的对策,2,经验性抗生素治疗,3,4,抗生素预防使用,抗菌药物预防性应用的基本原则,内儿科预防用药 1、预防一种或两种特定病原菌，可能有效。 2、预防在一段时间内发生的感染，可能有效。 3、原发病可治愈者或缓解的预防用药，可能有效。 4、不宜常规用抗菌药的情况：普通感冒、麻疹、水痘。昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤、应用肾上腺皮质激素的患者。,抗菌药物预防性应用的基本原则,外科手术预防用药 1、清洁手术不用(有置入物例外)。 2、选药：预防切口感染，针对G+菌的药；预防肠道菌，针对大肠和脆弱类杆菌的药。 3、给药方法：清洁手术在术前0.5-1小时或麻醉型始前给药，手术超过3小时追加一剂，总用量不超过24小时。污染性手术酌情延长。,内科预防用药,不宜常规预防性应用抗菌药物的情况 病毒性疾病 普通感冒 危重状态 昏迷 休克 中毒 心力衰竭 肿瘤 应用免疫抑制剂 肾上腺皮质激素 化疗,内科预防用药,对中、高危心脏病患者在进行医学操作时采用抗生素来