课件：二型糖尿病的分子遗传学新进展.ppt

二型糖尿病的分子遗传学新进展,糖尿病（DM）简介,T2DM 的遗传方式,T2DM 的相关基因,郝小龙 制作,2,糖尿病（DM）简介,糖尿病是全球性的流行病，97年世界卫生组织报告全球范围内患者高达1.25亿，预计到2025年将增加到2.99亿。我国的患者越3000万居世界首位。 目前糖尿病分为1型 2型 特殊类型和妊娠糖尿病，其中2型糖尿病（T2DM）占患病总人数的95%以上。其病因和分子遗传学机制仍不清楚。 所以研究T2DM的相关基因和并在此基础上研究基因与环境因素的关系，对与其诊断，预防和治疗有十分重要的意义。,郝小龙 制作,3,T2DM 的遗传方式,目前普遍 认 为，T2DM 的遗 传 方式 为多 基 因遗传多 因子参与学 说, 即可 以 由一个 主基 因与其它基 因加 上环境 因素 共 同作 用所 致， 也可 以 由相当多 的微效 基因共 同参 与形成 叠 加效应 再加 上环境因素所致，遗传规律不服从孟德尔式遗传.,郝小龙 制作,4,T2DM 的相关基因,与T2DM发病有关的基因,与心血管病并发症有关的基因,与DN发病有关的基因,与糖尿病视网膜病变（DR）有关的基因,其他的与T2DM相关的基因,郝小龙 制作,5,与T2DM发病有关的基因,过氧化物增殖体激活受体(PPAR一)基因一种具有转录因子活性的核激素受体，一旦被激活可诱导细胞内一系列基因的转录 PPAR一有两种不同的形式,分别为 PPAR一1和PPAR 一2，前者在许多组织 中表达，后者几乎是脂肪组织特异性地表达,在脂肪细胞分化 中起重要作用,因此 PPAR一2多态性可能与胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)和T2DM 的发生有关 PPAR一2基因的多态性目前已发现三种不同功能的多态性.,郝小龙 制作,6,PPAR一2基因突变情况,郝小龙 制作,7,与T2DM发病有关的基因,外显子B Prol2Ala多态性是一种很常见的功能减退性突变，现在已经证明Prol2Ala是一种新的胰岛素(IN)敏感性抗DM分子基础 . 可能的机制有 ：密码子12Pr0一 Ala替换 ：(1)使本身的转录活性降低，脂肪细胞分化减弱，游离脂肪酸释放减少，对胰岛素的敏感性也相应增加；(2)使脂肪细胞 的肿瘤坏死因子a(TNFa)和抵抗素(resistin)的表达减少，而对增加胰岛素敏感性M一1(adiponectin)表达增加.,郝小龙 制作,8,细胞膜糖蛋白PC一1 有人认为细胞膜糖蛋白PC一1可能通过直接与胰岛素受体 a亚单位 (IRa)的特殊部位作用而抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性(ITK)，从而阻断IN信号传导.推测 PC一1基因可能是T2DM 的候选基因，并提出使用膜蛋白PC一1单克隆抗体可能是一种治疗IR的新方法,与T2DM发病有关的基因,郝小龙 制作,9,与心血管病并发症有关的基因,胰岛素样生长因子1(IGF一1) IGF一1是调节骨骼生长 、细胞分化与代谢的肽类物质，与胰岛素具有结构和功能上的同源性. Vacssen等5 J用 PCR和直接测序法对荷兰人的IGF一1启动子多态性研究发现 ：192一bp等 位基因缺失者的身高明显低于纯合子携带者，且 患T2DM 和心肌缺血(MI)的危险性是后者的1倍 ，杂合子携带者患DM和MI的危险性分别为后者的1.4和1.2倍 ，而在英国人中是无功能性的,郝小龙 制作,10,与心血管病并发症有关的基因,神经肽Y(NPY) NPY是 由许多胰多聚肽构成的家族。是重要 的血管收缩因子和神经调因子，在心脑组织中分布最广泛. Niskanen等用PCRRFLP的方法对 NPY LeuTPro多态性行研究发现，此多态性与 DM 患者动脉粥样硬（AS)的 发生与发展显著相关 . 可能的机制: NP的促血管生成作用参与了AS的发展 ；Leu7Pm 多态性 与 交感 迷走 失衡 显 著相 关， 而主神经功能紊乱又是心血管疾病的独立危险因子.,郝小龙 制作,11,与DN发病有关的基因,血浆纤溶酶原激活物抑制物1(PAI一1) AI一1是机体纤维蛋白水解和细胞外基质降解的关键调节因子，其活性增加可使机体纤溶活性降低 ，促进血栓形成和细胞外基质积聚 迄今为止，已发现8个PAI一1基因多态性位点.最近对启动子区4G5G多态性对PAl一1活性影响较为肯定.已有研究证明4G4G基因型DM患者冠 心病的发生率明显增加 ,郝小龙 制作,12,与DN发病有关的基因,趋化因子(chemokine)受体 趋化因子是一类结构相似、分子量约 810 kD、具有趋化功能的细胞因子，主要 由肾小球系膜细胞表达和分泌.据分子中半胱氨酸残基的相对 位置分为 四个家族 :(1)CXC族 ，主要成分 为IL一8；(2)CC族，主要成分为单核细胞趋化蛋白1(M 一1)和正常T细胞产生的调节活化蛋白(RA)； (3)C族，成员为lymphotactin；(4)CXXXC族,成员为fractalkine.,郝小龙 制作,13,在高糖环境中，系膜细胞对各类化学趋化 因子 的表达增加，介导白细胞外渗的作用也相应增强，是构成DlN的重要发病机制 MCP一1和 R TES的受体分别CCR2和CCR5，两种受体主要在单核细胞表面表达 最近 Nakajima等用 PCRRFLP方法在日本人中对CCR2密码子区46295GA 和 CCI 启动子 区 59029GA两种多态性进行研究发现：CCR5启动子区59029位 GA变异DN的发生显著相关，而CCI64I基因型频率在各组间无统计学上的差异 .,郝小龙 制作,14,与DN发病有关的基因,白细胞内皮细胞粘附分子1(LECAM 一1) 由于白细胞尤其是单核细胞和巨噬细胞在肾小球的浸润是构成 DN 的重 要 发病 机 制，而 LEC 一1是介导白细胞外渗的重要 媒介物质 ，所以LE 一1基因变异可能与 DN 的发生与发展有关 . 最近Kamiuchi等用 PCRRFLP方法在日本人中进行LEG 一1多态性研究发现在DN患者中LE一1 213PP基因型和P等位基因频率显著高于无DN的 DM患者.,郝小龙 制作,15,与糖尿病视网膜病变（DR）有关的基因,血管内皮生长因子 (VEGF) VEGF是一种糖化蛋白质，对血管通透性 和新血管生成起主要调节作用 ， 过去研究表明,患 DR者视网膜VEGF表达增加. Awata等用PCRRFLP方法对日本人VEGF多 态 性研究发现 :非增殖性DR者 一634C等位基因频率较正常对照显著增加但在增殖性视网膜病变 (PDR)者无此差异，而且CC基因型者血清 VEGF水平明显高于其它基因型者，说明此多态性与早期 DR 显著相关 .,郝小龙 制作,16,与糖尿病视网膜病变（DR）有关的基因,糖化终产物受体 (RAGE)基因 RAGE属于免 疫球蛋白超家族成 员，在DM 状态下自身的表达增 强，RA GE 与糖化终产物 (AGE )相互作用使一系 列组织因子和纤溶酶原激活抑制因子表达增加最终使机体处于一种促凝血状态. Hudoson等用 PCR SSCP、高效液相色谱分析(DHPLC）、RFLP等方法对RAGE 5 调控区基因序列分析发现 6种单核苷酸多态性， 进一步研 究发现 ：一429C和 一374A 等位基因对 RAGE转 录活性有明显影响 .,郝小龙 制作,17,目前为止 ，发现与DM发生以及并发症的出 现有关的基因还很多，如丙酮酸激酶基因、过氧化物增殖体激活受体7激活因子(PGC一1)基因、G蛋白B3亚单位基因、钙调蛋白依赖性蛋白激酶基因等 ，这些基因确切的致病机制仍不清楚 ，以及在不同人群 、不同地域与DM的相关程度也不一致，仍然是人们长期研究的问题,其他的与T2DM相关的基因,郝小龙 制作,18,综上所述 ，近年来对 T2DM分子遗传学研究的成果是令人鼓舞的由于T2DM是具有基因型和表现型高度异质性的复杂性疾病 ， 目前 尚缺乏对此类疾病的有效的研究策略，加上种族 、民族 、 群体 间缺乏基 因数 量不同，这 些基 因所起 作用是否关键 以及组 合情况的不同，所处的生存环境 不同均导致了DM临床表现的高度异质性和发病机制的复杂性 今