创伤性脑损伤后垂体前叶功能不全3到12个月的患病率-3.docx

创伤性脑损伤后垂体前叶功能不全3到12个月的患病率H J Schneider*, M Schneider3*, B Saller1,2,S Petersenn2, M Uhr, B Husemann3, F von Rosen3and G K StallaMax Planck Institute of Psychiatry, Clinical Neuroendocrinology Group Kraepelinstr. 10, 80804 Munich, Germany,1Pzer GmbH, Pzerstr. 1, 76032Karlruhe, Germany,2University Hospital Essen, Department of Endocrinology, Hufelandstr. 55 45122 Essen, Germany and 3Neurologic Clinic BadAibling, Kolbermoorer Strae 72, 83043 Bad Aibling, Germany(Correspondence shouldbeaddressed to G K Stalla; Email: stallampipsykl.mpg.de)*(H J Schneider and M Schneider contributed equally to this work)摘要： 目的：横断面研究报告创伤性脑损伤（TBI）后垂体功能低下的高患病率，但是，有没有时间的表现和可逆性的纵向研究。这项研究进行评估垂体功能低下TBI后3至12个月。 设计：这是一个前瞻性，纵向，诊断研究。 方法：78例（52名男性，26名女性，平均年龄36.0岁）与TBI I-III级和38名健康受试者（25名男性，13名女性，平均年龄36.4岁）作为对照组GHRH精氨酸测试影响。 TBI后3个月和12个月GHRH的精氨酸测试，短的促肾上腺皮质激素（ACTH）测试，和的基底激素测量患者垂体功能减退的发病率进行了评估。 结果：3个月后，56的患者有至少一垂体轴损伤如下axesbeing影响：32促性腺激素，促肾上腺皮质19，9促生长和促甲状腺8。12个月后，患者较少受到影响，但在某些情况下，出现新的障碍;36有损伤。 12个月后，轴如下影响：促性腺激素的21，10，促生长，促肾上腺皮质9和促甲状腺3的。 结论：功能减退症往往发生在脑外伤后急性期后，可能正常化以后，脑外伤后急性期后，但也可能发展。European Journal of Endocrinology 154 259265简介创伤性脑损伤（TBI）的发病率是每年2（1），每年有1美国居民患有非致命性脑外伤（2）。在1918年（3）低脑垂体下面的头部受伤，但直到最近，脑外伤垂体功能低下的后果（4），激素评估TBI后仍然没有常规诊断的一部分。典型的临床后果TBI疾病的意识，注意力缺陷，冲动障碍，抑郁和失眠，这些症状也可能是由于垂体前叶功能不全（5,6）。因此，它可能是创伤后垂体功能低下，往往由于屏蔽脑外伤后遗症仍无法辨识，垂体功能低下，脑外伤，症状可能会加重。此外，不确诊的患者可能会导致危及生命的荷尔蒙危机，到现在为止，尚不清楚是否有荷尔蒙替代疗法可能会导致额外的好处在创伤后的康复，由于嵌定义和身体组成的正面影响。他们在2000年的审查，Benvenga等。20世纪50年代以来（7）计算367例创伤后垂体功能低下。最近的横断面研究表明，脑外伤后垂体前叶功能减退是比预期的更常见（8-13），与TBI后发送的荷尔蒙异常的患病率为30-70。然而，患者人群考试独立非执行董事在这些研究大多是不均匀的，创伤和激素评估之间的间隔3个月至23岁（8），49 8个月（9），1264个月（10）和（11）6-36个月，不同的方法和截止内分泌测试。在最近的研究中，激素评估垂体不足（14）TBI后在一个非常早期的阶段，（意思是创伤后12天）表明sub-stantial的的患病率。然而，在这个早期阶段，尚不清楚是否这些荷尔蒙的变化，特别是由于脑外伤或重大疾病（15）的非特异性反应。到今天为止，只有一个纵向研究创伤后垂体功能减退的临床过程已经发布（13）。为了避免可能的非特异性的激素干扰急性期元代评估垂体功能障碍的患病率在早期阶段，在慢性期脑外伤后，我们进行了一项前瞻性，纵向诊断研究垂体试验和临床评价3脑外伤后12个月。被试者和方法 被试者神经诊所巴德艾比林，德国，康复单位连续七八名患者（52名男性，26名女性，平均年龄36岁）被纳入研究范围。患者签署了知情同意参与这项研究。对于谁是病人不能够理解的显着性和性格的研究，同意提供通过依法接受代表。研究经伦理委员会的巴伐利亚医师室慕尼黑入选标准为TBI I-III级（由最初的格拉斯哥昏迷量表（GCS）评估），年龄1865年，身体质量指数（BMI）17-30 kg/m2。排除标准为糖皮质激素治疗3个星期内或生长激素（GH）治疗12个月内访问前的历史CRA-NIAL的照射;预先存在的垂体疾病，严重心，肾或肝脏疾病，败血症或物质滥用。相匹配的38名健康受试者（25men，13名女性，平均年龄36.4岁），在对照组性别，体重和年龄，截止合适的生长激素释放激素（GHRH）精氨酸测试进行测试。表1显示了实验者的特征。激素和临床评估评估TBI访视1（V1），做了3个月，12个月时重复创伤后（V2）4周左右。如果患者对激素替代之前V2，替代之前停止测试如下：氢化可的松24小时，性激素4周和甲状腺激素2周。刺激测试是在所有患者在V1和V2在谁的病人有病理基础或刺激值V1或病理基础激素水平在V2的荷尔蒙。在所有患者中，基础空腹测量胰岛素样生长因子（IGF）-I（年龄依赖性的标准偏差计算分数根据胸罩BANT等。（19），甲状腺刺激激素（TSH），游离甲状腺素（ FT4），总三碘甲状腺原氨酸（T3），日进lutei的激素（LH），促卵泡激素（FSH），催乳素（PRL），睾酮（男性）或雌激素（女性），合并GHRH精氨酸试验和短的促肾上腺皮质激素（ACTH）进行试验。在800至1000小时之间，所有激素进行评估。 50微克，对于的GHRH精氨酸的测试GHRH静脉为丸，30克L-精氨酸在250ml生理盐溶液给药输注30分钟，生长激素测定为0，30，45，60，90和120分钟。的存在下，作为两个不同的异常刺激测试疾病为诊断孤立的生长激素缺乏症（16）的建议，我们没有使用术语“生长激素缺乏症”，认为是一种GH9纳克/毫升的响应，指示GH分泌受损。对于ACTH试验，250微克静脉synacthen作为大丸剂，皮质醇测量在0和30分钟。皮质醇反应被认为在18.1微克/分升。如果基底或刺激皮质醇为18.1微克/升，促肾上腺皮质缺乏排除。继发性性腺功能减退睾酮被定义为海拔不低于3.5微克/升ATED男人和促性腺激素缺乏月经期出血，因为在绝经前妇女绝经后妇女，或不恰当地低促性腺激素创伤。继发性甲减诊断，如果FT4是0.93纳克/分升以下和TSH不升高（参考范围0.27-4.4 IU /毫升）。PRL水平高于25纳克/毫升是基于的hyperprolac tinemia的诊断。脑外伤的严重程度进行了评估初始的GCS（17），GCS的3-8表示严重（级），9-12中度（II级）和13-15轻度TBI（I级）。临床状态V1和V2改进Rankin量表（18），包括下列等级：0，没有症状;1，无严重残疾，尽管症状（能够进行所有的日常职务和活动）2，轻微残疾评估（所有以前的活动无法开展，但能够照顾自己的事情如果没有援助）;3，中度残疾（需要一些帮助，但能走没有协助）;4，中度重度残疾（不能走没有协助，而无法顾不上自己的身体需要援助）;5，严重的显示能力（长期卧床，大小便失禁，需要不断护理及注意）;6，植物人状态。在急性期的的瞬态临床尿崩症病人的病历记录尽可能明显。 激素测量通过静脉穿刺取血并离心10min后3000克，血清保存，直到进一步的处理，在-20储存，GH和IGF-1测定化学发光与尼科尔斯优势的系统（尼科尔斯研究所诊断，圣克莱门特，CA，USA）。其他激素，由2010年ELECSYS分析仪（罗氏诊断，巴塞尔电化学发光计量，瑞士）。内和批间系数的最大分别在不同的激素浓度的变化如下：GH：8和12，胰岛素样生长因子-I：5和7;TSH：9和9; T3：5及5，FT4：3和7; LH：2和5; FSH：2和5;雌二醇6和6，睾甾酮：5 和7; PRL3和4，皮质醇3和5的分别。统计分析 数据显示平均值标准差。要测试组之间的显着性，使用的未配对双尾Student t-检验，群组内的更改，配对的t-检验。斯皮尔曼相关系数测定的相关性。Fisher精确检验（SPSS12.0）患者和对照组之间的比例的差异进行了评估。接收机工作特征（ROC）进行分析的刺激和基底激素的评估测试预测值。结果创伤后3个月在V1，在一个病人，只有基础激素水平可因拒绝刺激试验。因此，促肾上腺皮质和促生长轴可以评估中仅77例。无法评价促甲状腺轴在另一个病人由于甲状腺素继续治疗。44例（56）显示义大利原装把手轴至少一个脾土的障碍。在24/74的患者存在继发性性腺功能减退。一个人用外伤性阴囊血肿，原发性性腺功能减退，促性腺激素升高。在绝经前妇女，月经出血的信息不可用。77个病人中有15个Hypocortisolism。刺激GH9纳克/毫升，7/77例和对照组在1/38的（片面P =0.19，Fisher精确测试）。在6/77例患者中，继发性甲减被发现。八名病人合并两轴减值（加四促肾上腺皮质促性腺激素，3促性腺激素加somatotropic，和一个促甲状腺加躯体热带），在其他情况下，只有单一的轴都受到影响。9例患者未服用已知的高催乳素血症的药物和PRL水平升高另一名患者服用这类药物。在带或不带垂体功能低下的患者中，有初始GCS之间无显着差异，改进Rankin量表，年龄，BMI或患病hyperprolactine-MIA（数据未显示）。然而，患者与hypogo nadism具有较低的初始GCS（5.13.2与8.44.5，P =0.005）和较高的改进Rankin量表（3.91.7比2.41.6，P0.001）比eugonadal子对象。与GH分泌受损的患者年龄较大（54.05.5，范围46.7-62.3和34.214.4岁，P0.001），并有较高的BMI（25.23.9，range17.230.4比21.72.8; P =0.004），和更低的IGF-I水平（13247与21297纳克/毫升，P =0.045）GH刺激正常的患者相比，即使是来自于一个公式计算的年龄依赖性的标准偏差分数（IGF-I SDS），布拉班特省等。19），差异不显着（20.10.9与0.0 1.3，P =0.8）。刺激GH水平呈负相关年龄和BMI在这两个病人（年龄：R20.52，P0.001; BMI：R20.40，P0.001）和对照组（年龄：R20.45，P =0.004; BMI：R20.58，P0.001）。图1示出了在3和12个月的激素缺乏的患病率。 临床症状在急性期脑外伤后尿崩症报告9例患者无一例V1或V2的持久性尿崩症。 创伤后12个月 70名患者参加了V2。八名病人拒绝复检。在这70名患者中，有一个平均BMI增加1.691.98（P0.001）改进Rankin量表减少20.691.03（P0.001），与V1相比。刺激特征研试验在32例患者进行了。在这些患者在其中的3个月的结果均正常，谁是在那些不能或不愿重复刺激试验，进行只有基底激素评价。正常的基础水平和无刺激测试的患者被视为正常。因此，需要刺激荷尔蒙干扰的真实患病率测试（促肾上腺皮质和促生长轴）可能被低估。由图所示。2，有刺激的GH水平的良好的相关性，与基底FT4和睾丸激素水平（后者只在人），3个月和12个月之间。V1和V2的刺激皮质醇水平没有显着相关性。 在所有患者中，36仍然有荷尔蒙失调。在所有轴的，除了从thesomatotropic的轴的之外中，患病率减值迹象分别为比在V1为低。只有3例已减值。两名患者的促性腺激素和促生长轴与以往的不足之处仍然缺乏在两个轴上，和一个额外的低刺激的GH，V1的患者在V2附加成为hypocortisolemic的。的Hyper-prolactinemia的是10例患者（四高泌乳素血症诱发药物）仍然存在。垂体功能低下的患者在12个月年龄比那些无（41.714.6比36.914.0岁; P =0.01），但仍没有表现出差异在最初的GCS，改进Rankin量表，BMI，患病的hyperprolacti nemia，或变化BMI或改进的Rankin量表12的与3个月（数据未显示）。性腺功能减退患者仍有较高的改进Rankin量表（3.82.01.5比1.7，P =0.0001），但没有差异在最初的GCS（5.54.1比7.94.6，P =0.1）。 BMI和改进Rankin量表的变化也没有不同的患者有无性腺功能低下。然而，男性睾丸激素水平下降，有一个显着低于改进Rankin量表减少为3-12个月（20.3比21.2，P =0.036）。在患者GH9纳克/毫升，BMI（27.52.4，范围25.0-32.2比23.33.0，P= 0.001），年龄（52.58.9比33.914.2岁，范围40.1-60.1，P= 0.001 ）均较高，和IGF-I为低（126202比4386纳克/毫升，P =0.026）。同样，压力比较没有年龄依赖性IGF-I SDS（20.40.0 1.20.8比显着区别; P =0.4）以及改进Rankin量表，BMI，高泌乳素血症的患病率，或BMI或改进Rankin量表的变化没有差异，在12个月与3个月（数据未显示）。通过测量基础激素水平对垂体功能减退预测测量基础激素水平作为筛选试验荷尔蒙异常，可能是脑外伤后的病人在诊断检查，实用价值高。因此，基底的激素测量，以检测或排除垂体缺陷的预测值进行了评价。 总体而言，无论是基础清晨皮质醇也不，IGF-1could以及预测刺激皮质醇或GH值（图3）。在3个月，ROC分析测量基础清晨皮质醇预测不足皮质醇刺激ACTH试验显示灵敏度为分界点为15.4微克/升和90，特异性为90分界点为9.3微克/升。对于IGF-I，90的灵敏度可以达到0.6 SDS分界点，分界点-1.6 SDS特异性为90。 发现至少有一个异常（基础清晨皮质醇9.3微克/升，FT4，0.93ng/dl，睾酮，3.5微克/升（男子）/闭经（女性）或IGF-I，-1.6 SDS） 3个月后，TBI在43/78例（55.1）。出于这43例患者中，36已分离或合并垂体功能不全，完整的全面评估，包括刺激测试（阳性预测值为83.7）。35例正常的基础值，27被证明也有正常的内分泌功能试验（阴性预测值为77.1）。这对应于一个整体，这种方法的敏感性和特异性分别为81.8和79.4，预测垂体功能低下。然而，通过这种方法，5/15（33.3）患者的皮质醇，促肾上腺皮质激素的刺激，3/7（42.9）患者GH反应不足GHRH精氨酸响应不足没有被转移到刺激试验由于正常的基础激素值。探讨我们已经发现超过二分之一和三分之一的患者创伤后分别在3至12个月的荷尔蒙失调。这些结果与以前的结果，其他组（8-13）。然而，到现在为止，受影响不均匀和创伤后垂体功能低下的时间过程并不清楚。我们发现在3个月的性腺功能低下症的高患病率和hypocortisolism归随访期间很多，但不是所有的情况下，刺激生长激素分泌在10左右，保持稳定，12个月后减值。促甲状腺轴的影响最小。 在3个月内的性腺功能低下症是改进Rankin量表和创伤的严重程度评估初始GCS评估疾病的严重程度密切相关。它是已知的生殖功能下调发作的严重的疾病（15，20）。此外，在脑外伤后早期阶段的研究中，可逆的，严重性取决于已经描述了凹痕下降的睾丸激素（21，22）。这可以解释的相关性性腺功能低下症，以及一个事实，即性腺功能低下症患者的主要部分在正火的疾病的严重程度，但在更严重的影响的12个月后仍然存在。男性性腺功能低下症患者伴有明显临床症状明显改善，在12个月改进Rankin量表评估的变化。可能，这是由于这样的事实，睾酮缺乏阻止进一步的临床改善在这些患者中。另一方面，它也可以，性腺功能低下症引起的疾病的严重程度，也是较少的临床改善的原因。还需要进一步研究，以解决这个问题，在这个阶段的雄激素替代可能有益影响。生长激素功能的评估仍存在争议。胰岛素糖耐量试验（ITT）仍是参考标准（16），但是，因为癫痫是脑外伤患者常见的并发症，我们没有在我们使用这种测试研究。作为替代方案，9纳克/毫升的截止GHRH精氨酸测试已经提出（23，24）。截止代表第一百分一个精干的人口，我们的研究人群相比，现在普遍接受的（23，24）。它已被证明，这个测试可能会对身体质量指数而定，建议已截止频率为4.3纳克/毫升，是来自于，平均体重指数为30（25）的受试者的样品。为了避免因肥胖GH减值的问题，我们已经排除，患者的体重指数为30。然而，还有与GH峰值体重和年龄呈负相关，并且，引人注目的是，所有与GH分泌受损的患者是40岁以上的超重在V2。因此，目前尚不清楚是否GH分泌减值真的是由于脑损伤或仅仅是超重和年龄较高的效果。另一方面，先进的年龄和较高的BMI也可能推动风险因素导致的脆弱性增加的促生长细胞，使病人在生长激素缺乏症的风险较高。为了解决这个问题，我们已经完成GHRH的精氨酸测试在一个健康，体重指数和年龄匹配的对照组。在这一组中，只有38人（2.6）有GH响应9纳克/毫升，配套使用，这在我们的样本中的临界值，并建议在TBI患者生长激素分泌受损的患病率增加。尽管如此，病人和对照人群之间的差异无统计学意义，可能是由于小样本大小。很显然，从这些调查结果，未来的研究，旨在建立年龄和BMI依赖截止GHRH精氨酸测试是可取的。在最近的研究中，在一个类似的集体Amaretti等。（13）发现生长激素障碍的发病率较高。可能稍高，体重和年龄在他们的人口有可能造成这种差异。它有特定的临床意义，相当高比例的患者有hypocortisolism，因为这可能会导致潜在的威胁生命的复杂。 ITT是促肾上腺皮质轴评估的参考标准，但是，短ACTH试验已被证明是一个可靠的替代品（26）。虽然hypocortisolism在大多数情况下，解决创伤在3-12个月后，有是3个新病例hypocortisolism在12个月的访问。因此，建议重新测试，甚至那些以前有一个正常的皮质醇反应的患者出现。 在试图建立一个切实可行的办法，我们的3个月的数据基础上的内分泌测试，我们发现存在的病理检查结果阳性和阴性预测值满足基础清晨皮质醇，9.3微克/升或IGF-I-1.6SDS或其他低于正常基底激素水平会导致内分泌完成测试。它必须被考虑，但是，这种方法大量病理皮质醇和生长激素对刺激的反应将不会被检测到。关于测试的时候，我们的数据显示，促性腺激素，促肾上腺皮质和促甲状腺轴的初始损伤通常可以解决12个月后，而促生长轴的障碍仍然是相当稳定的。然而，由图所示。如图2所示，它也有可能，则可能会出现新的损伤，特别是促性腺激素，促肾上腺皮质轴后，支持重新测试这些轴，即使他们以前正常。目前还不清楚究竟是什么因素易患发展创伤后垂体功能低下。脑外伤的严重程度评估的初始GCS似乎并不伴有垂体功能减退一般的存在，但更严重的临床状态似乎预示继发性性腺功能减退的风险较高。一种可能的解释可能是最初的GCS可靠地评估损伤的严重程度没有足够歧视。在许多患者具有高初始GCS，二次通过出血或脑水肿恶化，可能导致更严重的脑外伤比初始GCS表示。可能进一步评估病情和严重性更详细的研究可能有助于澄清预测创伤后垂体功能低下。目前，我们的研究结果表明TBI后垂体功能应该评估所有患者，创伤的严重程度无关。致谢 我们感谢乙方SCHA人员为帮助数据评估。有些这样的工作，做医学论文的一部分，还有现在正准备，曼弗雷德施耐德在医学慕尼黑路德维希 马克西米利安大学的学院。德国的Pzer GmbH公司大量的资金支持这项研究。参考文献1 Ruchholz S & Nast-Kolb D. 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