论帕利哌酮缓释片与速释利培酮异同.ppt

1 从药理改变到临床获益 - 论帕利哌酮缓释片与速释利培酮异同 利培酮(维思通）： 中国使用10+年，疗效可靠； 是使用患者最多的新型抗精神病药！ 帕利哌酮缓释剂： 由利培酮衍生，究竟有什么差别和新的获益？ 2 若干基础和临床研究发现两者存在许多不同之处 从利培酮到帕利哌酮缓释片 帕利哌酮缓释片在利培酮基础上具有新的特性， 表现在： 受体亲和性； D2受体解离速度； P-糖蛋白的抑制作用； 肝脏代谢； 缓释与速释剂型； 3 疗效与安全性的进一步获益 4 受体亲和性差异 5 两种分子受体亲和力的异同 Averaged from cloned human receptor data from the Psychoactive Drug Screening Program database (/pdsp.php), and references thereinJA Gray and BL Roth Molecular Psychiatry (2007) 12, 904922 ReceptorRisperidonePaliperidone D1 24441 D2 2.41.6 D3 83.5 D4 5.854 D5 29029 5-HT1A 423617 5-HT2A 0.341.1 5-HT2C 1248 5-HT5A 206278 5-HT6 20572414 5-HT7 5.62.7 1A 52.5 2A 1513.9 M1 10,000 10,000 M2 10,000 10,000 M3 10,000 10,000 M4 10,000 10,000 M5 10,000 10,000 H1 2019 H2 120121 6 阻断 2 自体受体 阻断 2 自体受体 肾上腺素能神经元 5羟色胺能神经元 NE 释放 5HT 释放 Stahl SM, Stahls Essential Psychopharmacology 3rd Ed. 2008 Page 560 阻断突触前膜2促进NE和5-HT的释放 突触后膜 类似米氮平的抗抑郁机制 突触前膜 7 D3受体阻断促进前额叶1 和扣带前回ACH的释放2 D3受体阻断增强大鼠社会认知(工作记忆、注意力、被动回避)3 D3受体阻断可能改善患者认知功能 1，Millan MJ, 2007；2，Laurent P Lacroix，2003；3， Millan MJ, 2008 D3受体阻断与认知功能的改善 空白对照空白对照 D3受体抑制剂 D3受体抑 制剂手性 失活分子 乙酰胆碱浓度比基线增高 frontal cortex (FCx), 额叶 5-HT 7 受体与情感和睡眠 5HT7 -R阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,2 1 Kulkarni 18(6):767-88, 2, Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613 3. Knight J et al Mol Pharmacol 2009 75 (2), 4 Abbas A et al, Psychopharmacology 2009; 205:119-128. 与5HT7 解离常数： 利培酮5.6 帕利哌酮缓释片2.7 帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构 总睡眠时间(min) 睡眠潜伏期 (min) 入睡后觉醒的次数 Luthringer et al. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):299-308. 10 两者受体亲和性的差异可使： 帕利哌酮对认知、情感和睡眠具有 更多潜在的改善优势 11 与D2受体解离速度不同 D2受体解离速度的差异 Seeman P. Am J Psychiatry 2005;162:1984-1985 Haloperidol Remoxipride (13 sec) Clozapine (15 sec) Quetiapine (16 sec) Amisulpiride (42 sec) Aripiprazole (52 sec) Paliperidone (60 sec) Amoxapine (66 sec) 0 1 2 3 4 510152025303540 Loxapine (16 min) Olanzapine (17 min) Risperidone (27 min) Chlorpromazine Minutes for 50% release from cloned D2 帕利哌酮60秒解离 利培酮27分钟解离 松散结合 紧密结合 Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008 DA通路中D2受体快速解离导致内源性DA水平变化 positive symptoms affective symptoms cognitive symptoms lack of pleasure or reward reduced positive symptoms negative symptoms negative symptoms HIGH LOW LOW LOWNORMALNORMAL normalnormalnormal normal normalnormal 中脑皮质 前额叶背外侧 中脑皮质 前额叶腹内侧 中脑边缘 通路 中脑皮质 前额叶背外侧 中脑皮质 前额叶腹内侧 中脑边缘 通路 未治疗患者的DA水平D2受体快速解离DA水平 14 Seeman P. Expert Opin. Ther. Targets 2006 ;(10)4: 515-531 D2受体快速解离的抗精神病药不会引起 或仅引起轻微EPS 帕利哌酮分子对D2受体的快速解离： 更有利于阴性、情感、认知功能的改善 更少的EPS发生 15 16 与P-糖蛋白相互作用的差异 17 P-糖蛋白（P-gp）及其生理作用 紧密连接 基底膜 星形(胶质)细胞终足 内皮细胞内 ATP ADP + Pi 血管腔 ATP P-gp 底物 P-gp主要功能： 将底物泵回血循环，降低组织中浓度 抗精神病药物是P-gp 的底物 P-gp 可以被抑制从而导致底物在组织间蓄积 P-gp抑制剂致其底物利培酮蓄积：发生显著EPS 18 Significant differences from vehicle pretreatment (* p100 mM 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 对照 151050100 柔红红比星中枢蓄积浓积浓 度 (nmol/mg) 帕利哌酮 (M) * * 151050100 利培酮 (M) * * * * 利培酮对P-gp具有显著抑制作用 20 帕利哌酮比利培酮显著更少的P-gp抑制： 帕利哌酮比利培酮更少的中枢蓄积 更少的EPS 21 极少经肝脏代谢 22 N N N N O F N N N N OF OH 利培酮 N N N N OF OH 帕利哌酮 经肾脏排泄 CYP450 2D6 3A4 帕利哌酮, 最后的活性代谢产物 帕利哌酮 23 合用肝药酶抑制或诱导剂引起血药浓度波动 Patient A: suspected poor metabolizer CYP = Cytochrome P450 3A4 inhibitor; Cimetidine, Fluoxetine, Fluvoxamine, Grapefruit juice (gut), Nefazodone 3A4 inducer; Barbiturates, Carbamazepine, Modafinil, Phenytoin, St Johns Wort, Topiramate 2D6 inhibitor; Bupropion, Cimetidine, Duloxetine, Fluoxetine, Paroxetine, Haloperidol, Phenothiazines, Pimozide, Sertraline, TCAs (all) Odou P et al (2000) Clin Drug Invest 19(4):283-292 Curve 1: 单药治疗(虚线99%CI) Curve 2 合并CYP3A4 and CYP2D6 抑制剂 Curve 3: 合并CYP3A4诱导剂 Curve 4: 合并CYP3A4诱导剂和CYP3A4 与CYP2D6 抑制剂 日常剂量(mg/kg) 240 200 160 120 80 40 0 活性成分浓浓度(g/L) 00.040.00 Patient A 诱导剂抑制剂 2D6 烟草 安非他酮，西咪替丁度 罗西汀，氟西汀 帕罗西汀，舍曲林 三环抗抑郁药， 氟哌啶醇，吩噻嗪类， 哌迷清，奎尼丁 1A2 利福平类抗结核药 烟草 氟伏沙明 3A4 利福平类抗结核药 苯巴比妥，卡马西平苯 妥因钠，妥比酯 奈韦拉平(nevirapine) 西咪替丁，氟西汀，氟 伏沙明，葡萄汁，尼法 唑酮， 大环内酯类抗生素 康唑类抗真菌药 地拉韦定delavirdine 阿洛伐他汀 CYP450酶系主要诱导剂与抑制剂 Odou P et al (2000) Clin Drug Invest 19(4):283-292 抗精神病药是多种CYP同功酶系的底物 除了“帕利哌酮” 2D61A23A4 氯丙嗪 氟奋乃静 氟哌啶醇 奋乃静 硫利哒嗪 氯氮平 奥氮平 利培酮 喹硫平 齐拉西酮 阿立哌唑 帕利哌酮- 25 江开达，精神药理学，人民卫生出版社，2007：170 26 帕利哌酮血药浓度不受中度肝功能损害的影响 S. Boom， In ter na tional Jour nal of Clin i cal Phar ma col ogy and Ther a peu tics, Vol. 47 No. 10/2009 (606-616) 27 帕利哌酮极少经肝脏代谢： 药物间相互作用极少，合并用药更为安全 肝功损害患者使用更为安全 28 缓释剂型保障平稳的血药浓度 Risperidone IR 2 mg (D1) + 4 mg (D2-D6) Mean Plasma Concentration (ng/mL) 1 2 3 4 5 6 7 Time (Days) 60 50 40 30 20 10 0 *Simulated by the steady state concentration profile following administration of paliperidone ER (6 mg) once daily for 6 days compared with risperidone IR administered with 2 mg once daily on Day 1 followed by 4 mg once daily on days 2-6 Data on file: Johnson March 8-11, 2006; Baltimore, MD. Paliperidone IR-immediate-release paliperidone; Paliperidone ER-paliperidone extended-release tablets Karlsson P, et al. Presented at American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics; March 8-11, 2006; Baltimore, MD. 30 两种分子带来的不同 两种剂型的不同 临床治疗结局的获益 p=0.003 帕利哌酮 ER vs RIS 24 mg/day p0.001 所有治疗组 vs PBO -25 -20 -15 -10 -5 0 治疗终点平均PANSS减分 RIS 2-4 mg 帕利哌酮 ER 612 mg PBO 平均 基线线分 (SD) = 93.6 (13.6) 91.7 (16.3) 94.5 (11.6) SD 22.7 SD 23.1 SD 22.1 -11.4 -19.0 -4.6 BL, baseline; EP, endpoint; RIS, risperidone 利培酮口服 24 mg/d 与帕利哌酮 ER 612 mg/d 比较 改善 Schooler N et al. Poster presented at ACNP; December 37, 2006; Hollywood, FL, USA 虚拟比较：PANSS 总分变化 AE, % 帕利哌酮 ER 612 mg/day n=275 利培酮 24 mg/day n=173 安慰剂 (帕利哌酮 ER) n=145 安慰剂 (利培酮) n=215 安慰剂校正后差异* (2%) 窦性，心动过速0.0NA 心动过速8.02.7 便秘5.12.4 消化不良3.72.0 恶心3.34.2 呕吐5.6NA 锥体外系症状2.8NA 不安0.04.60.00.54.1 静坐不能5.14.0 失眠13.520.8 激越14.0NA 焦虑4.7NA 困倦0.96.3 头晕1.43.2 头痛8.714.59.717.2NA Schooler N et al. Poster presented at ACNP; December 37, 2006; Holly