神外术后癫痫的预防与治疗.ppt

神经外科术后癫痫的 预防及治疗 功能神经外科组 术后癫痫的分类 l立即性癫痫：发生在术后数小时以内。 l早期性癫痫：发生在术后7天之内。 l晚期性癫痫：发生在术后7天之后。 l癫痫持续状态： 癫痫的发作形式 l早期癫痫：部分性癫痫，多见。 全身性癫痫。 部分性癫痫和全身性癫痫。 发生率 l幕上手术后癫痫的发生率为3%-37%，多数 为术后早期癫痫或立即性癫痫。 l外伤后引起的早期癫痫的发生率为4%-25% 。 lTemkin报导根据手术原发病的不同，开颅 手术后约20-50%的患者至少有1次术后癫痫 发作。1 Ref: Epilepsy Currents. 2002;2(4):105-107 影响术后癫痫的因素 l病理性质： l1、火器伤、脑脓肿、血管畸形、脑膜瘤 、胶质瘤好发。 l2、术后癫痫的发生率与肿瘤的恶性程度 呈负相关。 l3、个别病理如：脑脓肿、火器伤的晚期 癫痫发生率高。 l术后1年发生率：30% l术后11年发生率：72% 影响术后癫痫的因素 l肿瘤部位： l1、大脑镰旁、矢旁的脑膜瘤好发。 l2、中动脉系统动脉瘤好发。 l3、额叶病变、顶叶病变好发。 影响术后癫痫的因素 l手术损伤情况：呈正相关。 l手术持续时间：呈正相关。手术持续时间 大于4小时的术后癫痫发生率高于手术时 间小于4小时。 l手术入路有关： l与术后并发症有关： 术后早期癫痫预防的必要性 lDeuttchman认为脑部肿瘤术后癫痫的发生 率为15%-35%。 l术后癫痫发生率超过15%，则需要进行预 防性应用抗癫痫药。 术后早期癫痫的预防 l术后及外伤后癫痫2/3为早期癫痫，其中 大多数为立即性癫痫。 l术后有早期癫痫的术后晚期癫痫发生率增 多。 术后早期癫痫的危害性 l增加术后风险：术后癫痫引起全身骨骼肌 收缩，血压上升，脑内出血风险上升。同 时，呼吸暂停导致脑缺氧加重脑水肿。如 进一步发展为癫痫持续状态，危及生命。 l严重影响病人康复：每次癫痫发作都会影 响脑功能并会增加晚期癫痫的发生可能性 。 l影响医患关系：降低患者术后的生活质量 。 术后早期癫痫的预防 l分析文献5篇共2065例各种开颅手术病人 。 l对照组癫痫发生率：14.2%。 l药物预防组癫痫发生率：3.6%。 术前预防 l目的：控制癫痫的发生，减少意外，降低 手术风险。 l方法： l1、药物预防：德巴金、苯妥英钠、安定 等。 l德巴金术前口服1片bid，3-5天可达到有 效血药浓度。 l苯妥英钠术前口服1片tid，5-7天可达到 有效血药浓度。 丙戊酸钠与苯妥英钠 预防术后癫痫随机对照实验 华山医院神经外科1997 l术后早期癫痫发生率 l苯妥英钠8.3%(6例) l丙戊酸钠11.3%(9例) l无显著差异 l副作用 l苯妥英钠15.3%（11例） l丙戊酸钠3.3%(2例) l有显著差异 1997年，第11届国际神经外科学 术会议WSYChan报报道，丙戊酸钠钠、 苯妥英钠预钠预 防术术后癫痫癫痫 随机对对照实实 验验。 摘自：第摘自：第1111届国际神经外科学术会议。届国际神经外科学术会议。 19971997年年7 7月，月， 荷兰阿姆斯特丹荷兰阿姆斯特丹 l l 轻度副作用包括：皮疹、头晕。轻度副作用包括：皮疹、头晕。 l l 严重副作用包括：心肺抑制、骨髓抑制、肝炎、剥脱性皮炎。严重副作用包括：心肺抑制、骨髓抑制、肝炎、剥脱性皮炎。 结结 果果 病例数病例数早期惊厥早期惊厥晚期惊厥晚期惊厥严重副作用严重副作用 轻度副作用轻度副作用 苯妥英钠苯妥英钠9292 6 6 6 6 1010 7 7 丙戊酸钠丙戊酸钠9090 2 2 8 8 3 3 8 8 P P值值P=0.09P=0.09P=0.048P=0.048 结 论 l丙戊酸钠与苯妥英钠相比， 在达到更好 的预防术后早期癫痫发作的同时，能显著 减少严重副作用的发生率，有着更令人满 意的风险/效益比。 术前预防 l2、其他因素：手术入路的选择、切口的 选择及全身情况的调整。 术中预防 l目的：减少医源性癫痫的产生。 术中预防 l1、药物治疗：手术结束前30分钟静脉推 注抗癫痫药物。Lee报道，术后80%的立即 性癫痫发生于手术结束后20分钟内。 德巴金0.4-0.8静脉推注。 l2、其他因素：利用脑池及蛛网膜下腔的 间隙，减少及避免脑皮层的损伤。坚持微 创及无菌理念减少术后的并发症。恢复解 剖结构。尽量缩短手术时间。 术后预防 l目的：减少术后风险，使病人早日康复。 术后预防 l药物预防：合理正确的使用抗癫痫药物。 l德巴金1.2-1.6g静脉维持24小时，2-3天 。术后第二天可加用德巴金片剂1片bid。 l其他药物，如：苯妥英钠、安定等。 术后预防 l其他因素：预防感染、控制脑水肿、止血 剂的应用及注意全身情况的调整。 术后癫痫的治疗 l病因： l1、与颅内出血、感染、脑水肿等有关。 l2、与抗癫痫药物的血药浓度降低有关。 l（德巴金的有效血药浓度：75mg/L） 术后癫痫的治疗 l方法：目前国内尚无此报道。 l推荐方法：德巴金0.8g静脉推注，同时静 脉德巴金2.4g加入5%GS500ml静脉维持24 小时滴注。 l如20分钟内癫痫仍不能控制，可再予酌情 静脉推注德巴金0.81.2g，再观察10分 钟。有效者继续静脉维持，无效者抽取丙 戊酸血浓度，并改用其它药，如安定。 国外文献（Neurol 99增刊） 3000mg（7支）12注入 血液浓度 400g/ml在10内中止EP 无心血管、血液等副作用 神经外科术后早期癫痫 预防及治疗 德巴金前瞻性、多种心、开 放性临床试验总结 上海华山医院 试验背景 l80年代术后癫痫的预防与治疗以苯妥英钠 为主，疗效肯定。 l90年代因苯妥英钠的剂型缺失及严重的副 作用，希望寻找新的抗癫痫药 l丙戊酸钠针剂于90年代中期进入中国市场 。 试验背景 l存在问题： 用药剂量及方法不规范 预防后仍出现的癫痫及癫痫持续状态缺少 规范的治疗方法 国内无大规模、前瞻性临床试验 理论依据 用药方法及剂量： l首剂应为负荷剂量：15mg/kg l静脉24小时维持滴注：1mg/kg/h 理论依据 预防后仍出现癫痫及癫痫持续状态的处理 l德巴金血药浓度上升能抑制大脑皮层的异 常放电 理论依据 l国外应用德巴金治疗癫痫持续状态的报道 Price(1989) 19例（83%）癫痫持续状态在20 分钟内终止，24小时 内无复发, 4例无效，加用苯妥 英钠、安定等、死亡3例（原、继发病变）、1例终止 ；无明显副作用 Dunmas：德巴金在用药15内控制70EP持 续的临床和EEG，治疗后24h不会复发，不影响意识 ，不影响呼吸，特别适用老年人 Wheless(1998)：德巴金可迅速安全达到血 浓度100g/ml,对EP持续状态治疗有重要意义 关于本次临床试验 华山医院周良辅教授牵头发起的一项研究暨德巴 金在围手术期的预防及治疗，分为二个部分： 一、德巴金在围手术期预防术后癫痫的前瞻性、开 放性、多种心临床研究(Disco 研究)(2004年11月) 参加单位：华山医院、长征医院、仁济医院、南 京军区总院、浙二医院、杭州市一、西京医院、 福建协和医院、哈医大一附院、广东省人民医院 、珠江医院、中山附一院、南方医院 二、德巴金围手术期常规预防后出现癫痫的治疗 (2004年6月) 参加单位：华山医院、天坛医院、北大一院 一、德巴金在围手术期预防术 后癫痫的前瞻性、开放性、多种 心临床研究(Disco 研究) 参加单位：华山医院、长征医院、仁济 医院、南京军区总院、浙二医院、杭州 市一、西京医院、福建协和医院、哈医 大一附院、广东省人民医院、珠江医院 、中山附一院、南方医院 关于本次临床试验 l本次实验数据由复旦大学药学院临床药理研究 室负责数据处理及统计 Disco试验研究结果 l一般资料： 271份表格，其中排除2例年龄14岁，6例为晚 期癫痫 263份有效表格 华山39份，长征19份，浙二20份，杭州市一 20份，南京军总22份，西京22份，广东省人民 21份，福建协和10份，珠江24份，哈医大一22 份，仁济21份，中山附一8份，南方21份 Disco试验研究结果 l平均年龄48.515.5岁（14岁85岁） l疾病类型：肿瘤87.7%, 血管病2.3%, 高血 压中风1.8%, 外伤3.7，其它4.6% l性别：男性53% , 女性47 Disco试验研究结果 l德巴金预防后的术后早期癫痫发病率 8.7% (23例) Disco试验研究结果 l药物副作用：无明显肝、肾损害、血象抑 制及凝血功能影响 l仅一例出现过敏反应 Disco试验研究结果 l预防后仍出现癫痫的因素 性别：男性14.7%，女性7.8%， X2=2.56，P=0.11(无统计学差异) 疾病类型：肿瘤12.5%，外伤12.5% 术前有无癫痫病史：术前有癫痫史的术 后早期癫痫的发生率为20.6%，术前无癫痫史 的发生率为7.3% ，X2=8.206 ，P=0.004(易 发生癫痫) Disco试验研究结果 l术后发生癫痫的时间（小时） 发作次数均数中位数 第一次87.169.5 Disco试验研究结果 l术后早期癫痫发作类型 Disco试验研究结果 l预防后仍出现癫痫的因素 与术前血药浓度有关 t-检验，P=0.0189 Disco试验研究结果 l预防后仍出现癫痫的因素 与术后第一天德巴金血药浓度相关 (g/ml) 统计参数无术后癫痫术后出现癫痫 均数sd(n)63.0637.82(163)48.4820.75(13) 中位数57.6545.00 t- 检验 p=0.0362 Disco试验研究结果 l预防后仍出现癫痫的因素 CT证实与术后脑水肿相关 有78.3%的术后癫痫患者存在脑水肿， 主要为手术部位水肿 术后CT证实有脑水肿的患者15%出现早 期癫痫 Disco试验研究结果 l预防后仍出现癫痫的因素 与术中静脉损伤数有关 P=0.0016 Disco试验研究结果 l预防后仍出现癫痫的因素 与术中静脉损伤的位置有关：与侧裂静脉的损伤密 切相关 Disco试验研究结果 l预防后仍出现癫痫的因素 与手术持续时间(小时)明显相关： P=0.0004 手术时间长者更易发生术后癫痫 统计参数无术后癫痫术后出现癫痫 均数sd(n)3.951.84(191)6.223.05(24) 中位数3.55.5 Disco试验研究结果 l预防后仍出现癫痫的因素： 术后复查CT，出血者明显易发生癫痫 术后CT检查有出血的患者中24.2% 出现术后早期癫痫( p=0.037) 与出血部位有关(p=0.024) l67%硬膜下出血的有术后早期 癫痫 l33.3%硬膜外出血的有术后早 期癫痫 l14%脑内出血的有术后早期癫 痫 Disco试验研究结果 l术后癫痫的控制方法 l总的控制率为92% 德巴金: 平均静脉给药2.5g/d,最小 1.2g/d,最多4.4 g/d,总控制率为81.8% 其它药物如苯妥英钠、安定、鲁米钠 Disco试验研究结果 l术后癫痫患者中4例发生癫痫持续状态， 发生的平均时间36.5小时，GCS评分均 数10.755.3，仅一例测定德巴金血浓 度,其值为60.7mg/l。 小结 l预防后发生术后癫痫的相关因素： 术前有癫痫病史 术中静脉损伤数 侧裂静脉 手术持续时间 小结 预防后发生术后癫痫的相关因素： 德巴金的血药浓度 术后颅内压增高 术后脑水肿 术后颅内有无出血及出血部位 小结 本次临床试验预防后癫痫的发生率为 8.7%，这可能与下列因素有关： 术前用药不正规 术前德巴金血浓度检测缺失较多 与术前及术后第一天血浓度偏低有关 二、德巴金围手术期常规预防 后出现癫痫的治疗 参加单位：华山、天坛、北大 一院 术后早期癫痫的治疗 一般情况 l总发病人数29人。 l德巴金治疗有效：23人，79%。 l德巴金治疗无效，改用其它药物治疗： 6人，21%。 6人中，有1例血药浓度偏低，只有 61.43，1例为外伤后癫痫。 术后早期癫痫的治疗 l术后早期癫痫多发时间为术后24小时内， 占总数72%，其中65%发生在术后6小时 内，最早为麻醉停止后立即出现，最晚为 7天。 术后早期癫痫的治疗 l手术部位：右侧额占72%。 颞顶占16%。 中颅窝底占12%。 术后早期癫痫的治疗 l平均手术时间：5.2小时 l 72%患者术后中，额叶回流至矢状窦静脉 、侧裂脉损伤。 l 32%患者术后复查的CT有较明显SAH。 脑内血肿。 l 27%有中线移位。 术后早期癫痫的治疗 l脑膜瘤37，胶质瘤31% 低级恶性， 其它疾病13% 术后早期癫痫的治疗 l23%好发者术前癫痫病史。 l22%的术后癫痫为局灶状。 l5%为混合性癫痫。 l73%为大发作。 术后早期癫痫的治疗 l术后癫痫发病后，第一次用药后10分钟， 所测丙戊酸钠血药浓度70%低于70 g/ml 。控制癫痫发作后丙戊酸钠药浓度都大于 80g/ml 。 术后早期癫痫的治疗 l安全性：血浓度大于150g/ml，未出现明 显副作用。 小结 l进一步证明术后癫痫确实与下列几种高危 因素相关: 术前有癫痫病史 术中静脉损伤数 术后出血, 水肿 侧裂静脉 与德巴金血浓度偏低有关 手术持续时间 小结 l试验结果证明术后早期癫痫与疾病本身及 手术操作有关 l试验结果证明德巴金在治疗及预防术后早 期癫痫是有效的, 且副作用小 总结 成人推荐用药方法: l择期手术: 术前5天德巴金1片BID 手术结束前30分钟德巴金0.4-0.8克(1-2 支)静脉推注