ARB与糖尿病微量白蛋白尿.ppt

潘长玉 解放军总医院 全军军内分泌代谢谢中心暨暨重点实验实验室 2005-08-07 筛查糖尿病微量白蛋白尿的重要性 及 ARB的治疗益处 1 u 糖尿病微量白蛋白尿患病现现状及其不良后果 u糖尿病蛋白尿产产生的机制 u 血管紧张紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 u AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临临床地位 提 要 2 糖尿病糖尿病的临床后果的临床后果 DiabetesDiabetes The leading cause of new cases of end stage renal disease (40%) A 2- to 4-fold increase in cardio- vascular mortality The leading cause of new cases of blindness in working-aged adults (30%) The leading cause of nontraumatic lower extremity amputations 3 亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率 印度 36.3% 日本 26.2% 南亚 40% 男 33% 女 中国 42.9 % (MAPS) 欧洲 33 % 男19% 女 4 2型糖尿病微量白蛋白尿患病率 北京301医院，1217例 (新诊断) 微量白蛋白尿 10.0%， 临床蛋白尿 5.9% 上海中山医院，1059例 微量白蛋白尿 12.84%， 临床蛋白尿 9.73% 上海长征医院，500 例 微量白蛋白尿 24 % 河南省人民医院 736例 微量白蛋白尿 31.8 % 5 2型糖尿病微量白蛋白尿患病率 (China n=5143) 6 MAU血管内皮损伤的重要临床表现 高血压,吸烟,脂类,Angiotensin II,胰岛素等因素作用影响内皮功能,进而导致MAU,而MAU是肾脏 损害的危险因子和心血管事件的危险因子。MAU最终进展为肾功能损害。 内皮功能受损还可以导致动脉粥样硬化。 PAOLO VERDECCHIA，et.al. Hypertension and Microalbuminuria: The New Detrimental Duo Blood pressure,2004;13:198-211 7 v内皮细胞是血液和组织间代谢交换的屏障 v内皮细胞可分泌多种活性物质 v在这些活性物质的参与下,内皮细胞起着调节血管床的 紧张性、微血管壁的通透性、凝血与纤溶之间的平衡、 血管平滑肌细胞的增殖以及血小板的粘附与聚集等作用 内皮细胞对血管的正常功能有重要作用 Mattock MB , Bames DJ , Virberti GC , et al .Microalbuminuria and coronary heart disease in NIDDM.An incidence studyJ . Diabetes , 1998 , 47 (11) :1786 -1792. 8 内皮功能障碍是慢性血管病变的根源 内皮功能障碍时,正常的平衡状态被破坏 导致血管床的紧张性、微血管的通透性 增高 血液处于高凝状态 9 两组患者相比,MA 组的视网膜病变、周围神经病变、下肢动脉硬化 闭塞症的发病率均较NA 组显著性增高 伴MAU的患者血管病变率增加 李晓华等, 2 型糖尿病患者微量白蛋白尿与血管内皮功能关系的探讨 西安医科大学学报 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-287 10 两组患者血浆vWF、ET21 水平的测定结果 MA 组vWF 水平为(202.07 73.30) % ,比NA 组 (118.95 46.72) %明显升高( P 300mg/L 12 A: U-Prot 300mg/L MAU2型糖尿病患者死亡的危险因子 Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0 0102030405060708090 CV 生存曲线 月 A B C Overall: P5年 持续性微量白蛋白尿 （MAU) DM10-15年 临床蛋白尿期 糖尿病肾病 DM15 -25年 肾功能衰竭期 （ESRD） DM25年 50% 5-10年 18 糖尿病肾病的临床征象糖尿病肾病的临床征象 肾小球滤过率 微量白蛋白尿 显性蛋白尿 肾功能不全 肾小球肥大 基底膜增厚 系膜基质增多 肾小球硬化 19 高血糖 高灌注 入球小动脉阻力增高 管腔缩小 肾小球、肾小管缺血 肾单位丧失 血流减少 入球小动脉血管重塑 高滤过高通透机制参与 糖尿病肾病蛋白尿的形成 蛋白尿 早 期 20 血压增高 入球小动脉阻力降低 肾单位丧失 代偿肾单位高灌注高滤过 球内压力增加 系膜增殖 肾小球硬化 TGF- 溶酶体 功能 蛋白 尿 晚 期 高滤过高通透机制参与 糖尿病肾病蛋白尿的形成 21 胞体布满直径70100nm的窗孔, 表面 被覆多聚阴离子糖蛋白,故带 负电荷. 滤过屏障 内皮细胞 脏层上皮细 胞 相邻足突之间形成裂孔 足细胞对滤过膜的完整性起重要作用 足突胞膜表面带负电荷。 基底膜 l 由中间致密层和内、外疏松层组成 l 是肾小球选择性滤过的主要结构 u 系膜细胞收缩直接改变滤过面积和通透性 u 调节基质的物理性状（物质和电荷） u 直接影响通过系膜的滤过率 系膜细胞 22 调节肾小球选择通透性 合成肾小球基底膜 支持肾小球毛细胞血管 功能足细胞 初级突起 细 胞 体 足 突 微管和中间丝 占主导地位 以肌动蛋白为结构基础 的收缩器官，通过31 整合素复合物与GBM结 合 足细胞构成及功能 新的认识 23 足细胞特异性蛋白标志物与蛋白尿 新的认识 裂孔膜蛋白 P-cadherin nephrin Podocin Neph1 mFATq 刷状缘缘蛋白 podocalyxin NHERV-2 GLEEP-1 Ezrin 骨架蛋白 synaptopodin cortactin 破坏 蛋 白 尿 24 新的认识 研究表明，在糖尿病肾肾病中，nephrin, podocin, CD2-AP和podocalyxin的 蛋白质质表达均减低，提示足细细胞的损伤损伤参与了蛋白尿的形成。 足细胞特异性蛋白标志物 与糖尿病肾病蛋白尿的形成 J Am Soc Nephrol. 2003 ，14(8):2063-71. 研究提示，血管紧张紧张素II可以造成nephrin-CD2AP-podocin 复 合体结结构的破坏，造成足突裂孔膜通透性增加。 Semin Nephrol. 2004 Mar;24(2):131-40. 对对糖尿病肾肾病患者的肾肾穿组织标组织标本研究发现发现，足细细胞的数量及 密度均较对较对照组显组显著减少，表明在本病进进展过过程中存在足细细胞 的损伤损伤。 Diabetes. 2003 Apr;52(4):1031-5. 25 糖尿病肾病蛋白尿产生的机制 糖尿病 AngII，TGF-， ROS p21，p27，p51VEGF 足细细胞 凋亡剥离 增殖 蛋白尿 内皮细细胞 通透性 蛋白尿 高灌注、高滤滤 过过 肾单肾单位 损 伤 蛋白尿 26 u 糖尿病微量白蛋白尿患病现现状及其不良后果 u糖尿病蛋白尿产产生的机制 u 血管紧张紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 u AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临临床地位 提 要 27 AII 受体 (AT1亚型) 血管收缩 血压调节 醛固酮分泌 降压作用的主要 机制: 抑制 A-II 与 AT1 的结合 交感神经激活 血管紧张素原 A I A II ARB * The clinical significance of this pathway has not been established AII拮抗剂剂的作用机制 28 糖尿病肾病肾内Ang增高的机制 合 成降 解 高糖 系膜细胞 肾小管 上皮细胞 肾素合成及活性 血管紧张素原合成 ACE合成及活性 葡萄糖反应 元件被激活 血管紧张素原 转录与合成 高糖 血管紧张素 降解酶活性 29 血管紧张素II对肾小球血液动力学的影响 Angiotensin II ()Angiotensin II (+) 血管紧张素II引起出球小动脉的收缩；由于入球小动脉 NO的分泌，拮抗血管紧张素II的作用而不引起入球小动 脉收缩 。肾小球内压力增高血管紧张素II引起系膜细胞 收缩，使肾小球滤过率(Kf)下降。 结果 肾小球出现病理改变：高灌注、高滤过、高压力 30 高血糖 代谢异常 PKC- 高血压 AGE 肾小球病变 血管通透 性增强 蛋白尿 TGF VEGF 系膜细胞增殖 血液动力学变化 细胞外基质 积聚 细胞外基质 积聚 Ang ET-1 AngII对糖尿病肾病细胞外基质积聚过程的影响 31 ECM成份 胶原沉着 金属蛋白 酶 胶原降解减 少 细胞外基质 成份积聚 金属蛋白 酶抑制剂 Ang-II TGF-1 mRNA TGF-1 溶酶体功 能 滤过蛋 白清理 肾脏组织结 构改变蛋白 漏出 蛋白尿 RAS活化效应的机制 PAI-1 32 血管紧张素 II Ca2+ 细胞收缩 Src PLC IP3 转录因子激活 细胞生长增殖 炎症反应 FAK Paxilin Talin 粘附 P130cas Raf ERK MAPK JAK2 STATs AT1 基质合成增加 SHP1/SHP2 血管紧张素II细胞信号传导机制 33 Ang 肾小球毛细血管内压 单个肾单位的GFR 机械和氧化应激 蛋白尿 NF-B活化 TGF- 炎性介质 趋化因子 粘附分子 巨噬细胞浸润 肾小球硬化 小管间质纤维化 先天性或获得性 肾单位数量减少 Ang在糖尿病肾病进展中的作用 34 u 糖尿病微量白蛋白尿患病现现状及其不良后果 u糖尿病蛋白尿产产生的机制 u 血管紧张紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 u AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临临床地位 提 要 35 AgtAgtAngAng- - AngAng- - 肾素-血管紧张素系统的不同受体及作用 非肾素酶类非肾素酶类 非非ACEACE酶类酶类 ACEIsACEIs AT1 AT1RBsAT1RBs AT2AT2 抑制细胞增生 增加细胞凋亡 对抗AT1受体 心肌细胞、血管平滑肌肥大 肾小球硬化、间质纤维化 收缩血管、增加心肌收缩力 增加GFR 增加肾小管对Na的重吸收 刺激细胞增长、分化 36 血管紧张素原 血管紧张素 I 血管紧张素 II AT2 受体 AT1 受体 其它 AT 受体 缓激肽 失活多 肽 ACE 抑制剂 替代通路 血管紧张素II 受体拮抗剂 ? ? RAS阻断剂降低蛋白尿的作用机制 降低肾肾小球滤过压滤过压 抑制AGE、ROS的产产 生 足细细胞保护护作用 蛋白尿 37 Schiller et al, 1999 dePablos Velasco et al, 1998 Buter et al, 2000 Esmatjes et al, 2001 Lozano et al, 2001 Ersoy et al, 1999 Kosicka et al, 1999 LaCouciere et al, 2000 Grinstein et al, 1999 Hortal et al, 1998 Fauvel et al, 1996 Erley et al, 1995 Bauer et al, 1995 Chan et al, 1995 尿蛋白 (mg/24 hrs) 2型糖尿病患者 1型糖尿病患者 肾移植患者 高血压患者 N=29 N=12 N=9 N=10 N=40 N=19 4 N=10 3 N=15N=18 N=42 2 N=14 N=8 N=40 N=14 21 30 37 57 83 89 92 100101 115 153 188 212 15 4039 45 60 50 69 66 55 94 174 101 348 22 15 0 50 100 150 200 250 300 有效降低糖尿病患者的微量白蛋白尿 38 ARBs在糖尿病肾病中的临床研究 (ASH 2001) * AHT = 其他抗高血压治疗(除外 ACEIs, ARBs, 和CCBs). AHT = 其他抗高血压治疗 (除外 ACEIs, ARBs, 和 DHP CCBs). AHT = 其他抗高血压治疗 (除外 ACEIs 和ARBs). 临床试验例数诊断随机分组主要终点 IDNT 2.6ys 17152型糖尿病 伴肾病 伊贝沙坦/ 氨氯地平/ 安慰剂 + AHT* 终末期肾病 2x 肌酐 死亡率 IRMA 2 2.0ys 5902型糖尿病 伴微量白蛋白尿 伊贝沙坦 (150 mg)/ 伊贝沙坦 (300 mg)/ 安慰剂 + AHT 进展至 蛋白尿 RENAAL 3.0ys STENO2 7.8ys 1513 80 2型糖尿病 伴肾病 2型糖尿病 伴微量白蛋白尿 氯沙坦/ 安慰剂 + AHT 多种危险因子干预 终末期肾病 2x 肌酐 死亡率 大血管病变复合终点 MARVAL 0.5ys 3322型糖尿病 伴微量白蛋白尿 缬沙坦 / 氨氯地平 UAER 发生ESRD的危险降低 ！ 与ACEI不同！ 39 RENAAL 研究 AII拮抗剂氯沙坦在 NIDDM病人中的生存终点 研究（一个双盲,随机,安慰剂对照研究） 40 RENAAL - 入选/排除标准 入选标准入选标准 2型糖尿病 年龄 31-70 岁 蛋白尿 (尿白蛋白/肌酐 300 mg/g, 25 mg/mmol) 血肌酐 (1.3-3.0 mg/dL, 115-265 mol/L)* 排除标准 1型糖尿病 已知的非糖尿病肾病或肾 动脉狭窄 最近有 MI, CABG, CVA, TIA * 心衰史 HbA1c 12% *Lower limit 1.5 mg/dL (133 mol/L) in male patients 60 kg Data on file, MSD *: M1:心肌梗塞 CABG:冠状动脉成型术 CVA:脑血管意外 TIA:短暂性脑缺血 41 RENAAL 蛋白尿自基线的变化值 Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void. 012243648 Months 中位数变化% -60 -40 -20 0 20 40 751661558438167167167167167167 p=0.0001 762632529390130130130130130130 P L 35% Overall Reduction Data on file, MSD P (+ 常规治疗) L (+ 常规治疗) 42 RENAAL 肾脏疾病进展速率 (中位数 1/sCr 斜率) 科素亚安慰剂 0 -.02 -.04 -.06 -.08 dL/mg/yr -0.056 -0.069 p=0.01 18% reduction (+ 常规治疗)(+ 常规治疗) Data on file, MSD43 RENAAL 首要终点 终末期肾病 终末期肾病或死亡 血肌酐加倍 012243648 月 0 10 20 30 40 50 事件% p=0.010 危险性下降: 20% 751714625375696969696969 762715610347424242424242 012243648 月 0 10 20 30 事件% p=0.006 危险性下降: 25% 751692583329525252525252 762689554295363636363636 012243648 月 事件% 0 10 20 30 762715610347424242424242 751714625375696969696969 p=0.002 危险性下降: 28% P L P L P L Data on file, MSD P (+ 常规治疗) L (+ 常规治疗) P (+ 常规治疗) L (+ 常规治疗) P (+ 常规治疗) L (+ 常规治疗) 44 对于对于IIII型糖尿病肾病病人型糖尿病肾病病人, ,在常规治在常规治 疗的基础上加上科素亚疗的基础上加上科素亚(50-100(50-100mg/mg/天天) )治疗治疗3.43.4 年能提供年能提供: : 肾脏保护肾脏保护 ESRDESRD( (例如透析和肾移植例如透析和肾移植) )危险性下降危险性下降 28%28%( (P=0.002)P=0.002) 血清肌酐加倍危险性下降血清肌酐加倍危险性下降25%25%( (P=0.006)P=0.006) ESRDESRD或死亡危险性下降或死亡危险性下降20%20%( (P=0.01)P=0.01) 结 论 45 A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation 微量白蛋白尿蛋白尿终末期肾病 伊贝沙坦发病率死亡率评价项伊贝沙坦发病率死亡率评价项 目目 46 IRMA 2: Primary Results Percentage of Patients Developing Overt Nephropathy Patient s (%) *P 0.001 vs placebo; P = 0.001 vs placebo. Adapted from Parving HH et al. N Engl J Med. 2001;345:870-878. 47 Time to ESRDTime to ESRD 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Fraction Failed 61218 243036 42 48Mo 0.0 RRp value I vs P 0.77 0.074 I vs A 0.77 0.074 A vs P 1.00 NS Fraction Failed Doubling of Serum Doubling of Serum CreatinineCreatinine 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 6 12 18 24 30 36 42 48 Mo 0.0 RRp value I vs P 0.67 0.003 I vs A 0.63 0.001 A vs P 1.06 NS Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. IDNT: Primary End Point Components 612182430364248 Mo 60 50 40 30 20 10 0 RRp value I vs P 0.08 NS I vs A 0.04 NS A vs P 0.12 NS Fraction Failed Time to DeathTime to Death Irbesartan Amlodipine Placebo 48 结结 论论 PRIME是关于2型糖尿病高血压患者的患病率/死 亡率的综合性研究 IRMA 2试验证明，伊贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病 向明显的肾脏病变的进展 IDNT试验证明，伊贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止 肾脏病变的进一步发展和死亡 伊贝沙坦对肾脏的保护作用独立于其降压作用之 外 Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878. Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860. 49 糖尿病肾病现状的报告 (美国糖尿病学会2004) 微量白蛋白尿的重要性在于它是糖尿病肾病最早的临床 每年筛查微量白蛋白尿可在肾病的最早阶段将其检查出 来 糖尿病肾病的全过程都必须治疗，在刚出现微量白蛋白 尿的早期即应开始治疗 2型糖尿病伴有高血压、微量白蛋白尿或临床蛋白尿者 推荐用血管紧张素受体阻滞剂或血管紧张素能转换酶抑制剂 ，可延迟发展为糖尿病肾病 2型糖尿病伴高血压、明显白蛋白尿及肾功不全 (血清肌 酐1.5 mg/dl)，血清紧张素受体阻滞剂可延缓糖尿病肾病 的进展50 ESC对糖尿病高血压患者的 治疗建议 2型糖尿病患者合并有高血压时 ，如果仅靠单药可以控制血压时， 首选ARB Journal of Hypertension，2003 51 早期、足量、长期应用ACEI或ARB ，是保护2型糖尿病伴有微量白蛋白尿 或临床蛋白尿者肾功能的关键。 52 Thank you ! 53 Total Direct Medical Cost of treating Type 2 DM in urban China Billion RMB 4.38% Chen Xingbao.Chinese health economics,2003* Tang Ling. China Diabetic Journal.2003* 54 降低肾小球内“三 高” 间接效应 直接效应 改善肾小球滤过膜 选 择通透性 减少细胞外基质积 聚 血压依 赖 非血压 依赖 非肾小球 血液动力 学效应 肾小球血 液动力学 效应 RAS阻断剂的肾脏