膜性肾病的诊断与治疗.doc

中华肾病研究电子杂志 2013 年 2 月 第 2 卷 第 1 期 Chin J Kidney Dis Invest (Electronic Edition), February 2013, Vol.2, No.15专家论坛膜性肾病的诊断与治疗章友康 李英【摘要】 膜性肾病（MN）占原发性肾病综合征（NS）的 20% 35%，是国内外常见引起肾病综合症的病理类型之一。MN 是一种病理学诊断，肾小球基底膜（GBM）上皮细胞侧常有多数、规则的免疫复合物为其病理学特征。依据病因可将其分为特发性膜性肾病（IMN）和继发性膜性肾病（SMN）。IMN 免疫荧光常以 IgG4 为主，伴 C3 呈颗粒样沿 GBM 分布。若免疫荧光以 IgG1 和（或） IgG2 为主，并出现 C1q 和（或）C4 沉积等其他情况，要认真排除 SMN。目前的治疗方案主要分为保守治疗（非免疫抑制治疗），如血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ACEI 或ARBs）控制血压、降低尿蛋白，纠正脂代谢紊乱，控制血糖，利尿消肿及中药等；免疫抑制治疗，如糖皮质激素、烷化剂（包括环磷酰胺、苯丁酸氮芥）、钙调神经磷酸酶抑制剂（包括环孢素 A、他克莫司）等。2012 年改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南建议免疫抑制治疗首选糖皮质激素加烷化剂 , 推荐意大利方案 , 对此方案不适宜者建议选用钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素 A、他克莫司）。此外，吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素等也用于膜性肾病的治疗，但仅有一些小样本的研究证明其有效性及安全性，缺乏大规模随机对照试验（RCT）支持。【关键词】 膜性肾病； 诊断； 治疗膜性肾病（membranous nephropathy, MN）占原发性肾病综合征（nephrotic syndrome, NS）的20% 35%，是国内外常见引起NS 的病理类型之一。笔者仅就MN 的临床病理特点、发病机制、诊断及治疗予以论述。一、MN 的临床病理特点 MN 特征性的病理学特征是肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）上皮细胞侧可见较多的免疫复合物沉积。膜性肾病依据病因可分为特发性MN（idiopaphic MN, IMN）和继发性MN（secondary MN, SMN )，IMN 约占MN 的2/3，SMN 约占1/3。绝大部分MN 患者为成年人，随着年龄增长SMN 的患病比例增加1-2。儿童患者占MN 的3% 5%，多数为SMN，在中国SMN 发病多与感染（如乙型肝炎病毒）相关。约80% IMN 成年患者表现为NS，其余的20%患者则表现为非肾病范围的蛋白尿3。约30% 患者可伴有镜下血尿，一般无肉眼血尿。约20% 患者的肾病综合征自发完全缓解，15% 20% 可部分缓解，15% 30% 的患者会经历一次或多次反复，剩留的50% 患者表现为持续的NS4-5。表现为持续性 NS 的30% 40% 患者一般约10 年后进展为终未期肾脏病。本病易发生血栓、栓塞并发症，如不予治疗肾静脉血栓发生率可高达40%6。二、MN 发病机制IMN 是原位免疫复合物所致的肾小球疾病。从Heymann 肾炎（1959 年）的大鼠足细胞的megalin自身抗原7-8，人类自身免疫性MN（2002 年）的足细胞中性内肽酶自身抗原9 和人类IMN（2009 年）的足细胞磷脂酶A2 受体（PLA2R）自身的发现和鉴定10-11，对于IMN 发病机理阐明、鉴别诊断和治疗策略均具有重要意义。为此，不少作者认为IMN应属一种自身免疫性疾病。值得重视的是，IMN 是Th2 介导的体液免疫所致，导致以IgG4 为主的原位免疫复合物在GBM上皮细胞侧形成，并激活补体，导致膜攻击复合物（C5b-9）刺激足细胞释放炎症介质引起蛋白尿和 GBM 损伤。因为Th2 介导的体液免疫反应，故常无明显炎症细胞参与。上述发病机理，与IMN 发展相对缓慢有关。三、MN 诊断与鉴别诊断 MN 是一种病理学诊断，GBM 上皮细胞侧常有多数、规则的免疫复合物为其病理学特征。MN的诊断依靠排除法，必须逐一去除继发因素后方能确诊为IMN。SMN 常见的病因包括，免疫性疾病：系统性红斑狼疮、干燥综合征、1 型糖尿病等；感染或寄生虫病：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等；药物和毒素：金制剂、汞、青霉胺、非固醇类消炎药等；其他：肿瘤（消化道、甲状腺、纵隔肿瘤等）、肾移植、Castleman 病等1-3。IMN 免疫荧光常以IgG4 为主，伴C3 呈颗粒样沿GBM 分布。若免疫荧光以IgG1 和IgG2 为主，和（或） 8 个白细胞/ 每个肾小球，要警惕恶性肿瘤相关的SMN12。若荧光以IgG1 为主，并出现 C1q 和C4 沉积，要认真排除狼疮性肾炎和乙肝病毒相关性肾炎等SMN 的可能。电镜下，在系膜区、内皮下见到电子致密物及病毒颗粒等要考虑SMN的可能。光镜下，除典型的MN 的病理改变外，还有明显的系膜细胞增生、节段坏死性病变，肾小球系膜区和内皮下嗜复红物质沉积也高度提示SMN的可能13。不应满足于病理形态上粗略的覌察得到的“MN”诊断，而应认真采集病史、查体、实验室和细致的病理学检查，认真排除继发因素才能得到 IMN 的正确诊断。四、MN 治疗尽管目前对 IMN 的治疗存在很多争议和不同看法，但2012 年改善全球肾脏病预后（KidneyDisease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南万方数据中华肾病研究电子杂志 2013 年 2 月 第 2 卷 第 1 期 Chin J Kidney Dis Invest (Electronic Edition), February 2013, Vol.2, No.17归纳和总结了近20 余年循证医学的证据和不少有价值的随机对照研究（randomized controlled trial, RCT）得到许多的共识和较为一致的看法，可归纳如下3。（一）非免疫抑制治疗目前认为年龄较轻、肾功能正常、尿蛋白定量 3.5 g/24 h，血浆白蛋白水平正常或轻度下降的患者，临床上一般不主张使用免疫抑制治疗，以减少免疫抑制剂不良反应对患者的影响。非免疫治疗主要是指控制血压，纠正脂代谢紊乱，预防静脉血栓形成，利尿消肿等。药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, ACEI/ARBs），患者的血压应控制在 125/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）以下，必要时可联用其他降压药。调脂治疗可选用他汀类药物，血脂控制在胆固醇 2.6 mmol/L（100 mg/dl），三酰甘油 2.3 mmol/L（200 mg/dl）。此外，MN 患者血栓的发病率较高，其中尤以肾静脉最常见，约为40%，故治疗时可使用肝素、尿激酶等药物预防。 KDIGO 指南建议血清白蛋白降低显著（ 25 g/L），和存在额外血栓的危险，应考虑预防性抗凝（口服华法林）（2C）。在使用华法林抗凝之前可先使用足够剂量的肝素（普通肝素，低分子肝素）做短暂治疗以达到更好的抗凝效果。（二）免疫抑制治疗 KDIGO 指南建议表现为NS 的MN 患者经过6 个月降尿蛋白治疗，但尿蛋白仍持续大于4 g/d 或维持在高于基线水平50% 以上，且无下降趋势；或存在肾病综合征相关的严重并发症；或6 12 个月内血清肌酐升高 30% 者应启动免疫抑制治疗（1C）3。1. 糖皮质激素联合烷化剂：大量循证医学结果显示，单独应用糖皮质激素（以下简称激素）无论是短期还是长期在诱导MN 缓解及肾功能保护方面均无明显益处，故不主张单独应用（1B）14-15。指南推荐首选激素联合烷化剂（意大利方案），初始方案：第1、3、5 个月初给予甲泼尼龙1.0 g/d 静滴3 d，之后改为0.5 mg/（kg d）口服27 d；第2、4、6 个月停用激素，给予苯丁酸氮芥0.15 0.20 mg/(kg d）或环磷酰胺2.0 2.5 mg/（kg d）口服30 d（1B）。该方案源于意大利 Ponticelli 的一项开放性RCT 研究，试验应用苯丁酸氮芥及激素按月轮流交替治疗。随访10 年后，试验组及对照组分别有92%、60% 的患者存活且肾功能正常，两组缓解率分别为61%（40% 完全缓解）、33%（5% 完全缓解），无论在降低尿蛋白还是肾功能保护方面差异均有统计学意义16。而在甲泼尼龙联合环磷酰胺与甲泼尼龙加苯丁酸氮芥方案比较试验中，3 年内两组的完全或部分缓解率分别为93% 及82%，肾功能对比无差异。但与环磷酰胺组相比，苯丁酸氮芥组发生严重不良事件中断治疗的患者较多（4%，12%）。因此认为环磷酰胺与苯丁酸氮芥相比安全性更好，但没有证据表明环磷酰胺在疾病缓解方面优于苯丁酸氮芥17。2. 钙调神经磷酸酶抑制剂：病人符合激素和免疫抑制剂联合治疗指征，但拒绝选择意大利方案或有该治疗方案的禁忌证，可选择6 个月的钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNI）为初次治疗方案（1C）3,18，此类药物主要包括环孢素A 和他克莫司。CNI 能抑制调节T 淋巴细胞增殖、活化、分化过程中的相关细胞因子的产生，从而抑制免疫。加拿大的Cattran 等19 对51 例患者进行了多中心前瞻性对照研究，所有患者口服泼尼松0.15 mg/（kg d），试验组加用环孢素A（3.72.0）mg/（kg d），半年以后试验组与单用小剂量激素组比较, 缓解率为75% 比22%，1 年以上者缓解率为48% 比13%，两组肾功能情况一致，未见环孢素 A 严重不良反应。另有研究者发现与烷化剂加甲泼尼龙比较，环孢素A 加甲泼尼龙早期有助于提高患者的总体缓解率（85% 与55%），但复发率较高（37.5%），而两组在肾功能保护方面作用相当20。由于环孢素A 本身可引起肾小管及肾血管结构功能改变，故应对治疗患者环孢素A 的血药浓度及肾功能定期进行检测，且不推荐有小管萎缩及肾间质纤维化的患者使用21。在一项RCT22，试验组使用他克莫司单药治疗 IMN 患者。这些患者（n = 25）肾功能正常，尿蛋白均值为8 g/24 h。接受他克莫司 0.05 mg/（kg d）治疗12 个月，6 个月后逐渐减小剂量。对照组采用保守治疗方法（n = 23），18 个月后，他克莫司组患者疾病缓解率为94%，对照组仅为35%。对照组与试验组分别有6 例、1 例患者达到次要观察终点，即血肌酐升高50%。但停止使用他克莫司后，几乎一半以上的患者疾病复发。一项基于中国人群的Meta分析纳入17 项研究共696 人，显示了CNI 尤其是万方数据8 中华肾病研究电子杂志 2013 年 2 月 第 2 卷 第 1 期Chin J Kidney Dis Invest (Electronic Edition), February 2013, Vol.2, No.1他克莫司对IMN 可有效降低尿蛋白23。几乎没有证据建议长期低剂量使用他克莫司以维持缓解率。这一疗法费用昂贵且易导致糖尿病等突出不良反应，安全性尚未确定。3. 吗替麦考酚酯：吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil, MMF）是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径，且主要经肝脏代谢，无明显肾毒性。Branten 等24 发现MMF（1 g/ 次，2 次/d）联合糖皮质激素治疗12 个月，能有效缓解蛋白尿、改善肾功能，但其疗效及耐受性并不优于环磷酰胺，且远期疗效有待于临床RCT研究证实。Coppo25 比较了MMF 与激素或激素联合环磷酰胺治疗膜性肾病的疗效，发现MMF 在短期内与后者同样有效。而Dussol 等26 的临床RCT研究结果却提示MMF 治疗并不能有效降低特发性膜性肾病患者的蛋白尿和提高缓解率，且4 例治疗组患者出现明显不良反应。故MMF 尤其单独应用时对IMN 的疗效尚不确切。KDIGO 指南不建议 MMF 作为单一治疗用于IMN 初次治疗（2C）。4. 利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种针对B 淋巴细胞表面抗原CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性地抑制B 淋巴细胞增殖及其活性，抑制免疫复合物形成。对于利妥昔单抗治疗IMN 的研究仅有一些规模较小的试验提供了一些可信的数据27-29。2010 年，Fervenza 等30 的一项前瞻性研究入组20 例IMN 患者，基线尿蛋白持续大于5.0 g/d，静滴利妥昔单抗（每周375 mg/m2，共4 周）。无论尿蛋白如何变化，6 个月后再次给药。基线尿蛋白为 11.9 g/d 的患者在用药12 个月及24 个月后分别降低至4.2 g/d 及2.0 g/d。同时24 个月后肌酐清除率从72.4 ml/(min 1.73 m2) 升至88.4 ml/(min 1.73 m2)。 18 例完成24 个月随访的患者中有4 例获得完全缓解，12 例获得部分缓解（完全缓解加部分缓解率为80%）。1 例患者在随访中复发，没有观察到利妥昔单抗的毒性。另有一项新近研究观察了100 例应用利妥昔单抗治疗的IMN 患者，平均随访29 个月，有65 例达到完全或部分缓解，缓解的平均时间为7.1 个月，GFR 平均提高13.2 ml/(min 1.73 m2)，也未发现治疗相关的副作用发生，对高风险IMN蛋白尿的缓解和肾功能的稳定有明显作用31。但 KDIGO 指南不建议利妥昔单抗用于IMN 初次治疗（2D）15。5. 雷公藤多甙：雷公藤的提取物雷公藤多甙在多种肾小球疾病如微小病变、MN 和IgA 肾病的治疗中具有独特的功效，研究表明雷公藤具有显著的抗炎和免疫抑制、保护足细胞的功效32-33。一项前瞻性研究观察了41 例单用雷公藤多甙和43 例雷公藤多甙联合小剂量泼尼松治疗IMN 伴NS 的临床疗效和安全性，单用雷公藤多甙治疗3 个月有效率为51.2%，尽管减量后有部分患者病情反复，一年有效率仍在43.9%，远超过IMN 的自然缓解率和 ACEI 或ARB 的疗效。另外雷公藤多甙联合小剂量激素能够显著提高疗效，治疗3 个月的有效率达到74.4%。治疗6 个月、12 个月的有效率均显著高于单用雷公藤多苷组。因此雷公藤多甙能有效减少膜性肾病患者蛋白尿，且患者的耐受性较好，不良反应少，是治疗特发性膜性肾病的有效方法34。除上述免疫抑制剂治疗，在2012 年KDIGO 指南中还提及促肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤及一些免疫抑制剂的续惯治疗等，但仅有一些小样本的研究证明其有效性及安全性35，缺乏大规模RCT 支持，所以不建议促肾上腺皮质激素用于IMN 初次治疗（2C）。作为一线用药的烷化剂和钙调神经磷酸酶抑制剂疗效较为明显，新型免疫抑制剂如利妥昔单抗的短期疗效亦值得肯定，但同时免疫抑制治疗亦暴露出不良反应及疗程长短等方面的问题。意大利方案的随访观察发现病情复发率为32%，且66%的患者存在较为严重的不良反应，如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等16。这些限制了该疗法的广泛性临床应用。另外钙调神经磷酸酶抑制剂本身具有一定的肾毒性，使用时需监测血药浓度及肾功能36，尤其在反复复发多次给予治疗后的累积毒性是临床医生倍感棘手的问题。此外几乎所有免疫抑制剂均存在停药或减量后的复发。这些问题也促使我们对新型免疫抑制剂及新的应用方法做出更多的研究和探索。综上所述，IMN 的发病机制取得了重大进展，为深入阐明其发病机理和针对性的有效治疗铺垫了良好基础。IMN 诊断务必认真排除继发因素后方可成立。尽管循证医学为我们合理、正确和有效治疗IMN 提供了大量有益的证据、经验和借鉴，但应该讲高质量、大样本、前瞻性的RCT 研究并不多，且绝大部分的循证医学证据来源于西方国家，与中国的种族、生活环境等也有较大区别, 循证医学临床治疗的结果给我国传统、经验的治疗方案带来了启示、思考和冲击，值得借鉴、实践和总结，万方数据中华肾病研究电子杂志 2013 年 2 月 第 2 卷 第 1 期 Chin J Kidney Dis Invest (Electronic Edition), February 2013, Vol.2, No.19但并不提倡盲目照搬。希望有更多、高质量的中国人IMN 的循证医学证据，来指导和提高我国IMN的治疗效果是我们期待的37-38。参考文献1 Nachman Ph, Jennette JC, Falk RJ. 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