中药缓控释给药系统的常用辅料.doc

3中药缓控释给药系统的常用辅料在进行缓控释制剂处方设计时，为达到理想的治疗效果，应先根据药物动力学原理，调节速释和缓释部分的剂量，然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理，借助缓释材料的特殊性质，选择合适的材料，使药物按设计的要求释放，以达到延效的目的。控释材料与缓释材料有许多相同之处，通过改变药物结合或混合的方式或工艺，可表现出不同的释药特性。不同给药途径，所需缓控释材料的种类和特性也不相同。为满足缓控释制剂的释药特性，应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药物释放的因素，还应根据不同的给药途径和不同的形式要求，合理地选择缓控释材料。按照辅料的性质将其分为三类：水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂3.1水凝胶水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状的半固体，其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是水溶性的，也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态，过量水存在时，发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分，溶胀而不溶解。水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性，有优良的生物相容性及较好的重现性，具有缓控释性能，很容易合成，近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度，调节不同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以用于生物粘附制剂中，因其有较好的生物相容性，通过生物粘附作用长时间粘附于粘膜，从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。水凝胶可分为以下五类：天然胶：明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳豆胶、西黄蓍胶等；纤维素衍生物：甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）等；非纤维素多糖：甲壳素、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖等；合成聚合物：聚乙烯醇、卡波姆（Carbomer）；改性淀粉：预凝胶淀粉等。3.1.1天然胶明胶(Glatin) 明胶又名白明胶, 药用明胶，为浅黄色或琥珀色半透明的薄片、条状、碎片或粗细不等的粉末，微带光泽，易碎，无臭。不溶于冷水，可吸收本身重量510倍的水而膨胀，变软，能溶于热水，形成澄明溶液，冷后成为凝胶，溶于醋酸、甘油和水的热混合液，不溶于乙醇、氯仿、乙醚、不挥发油和挥发油中。利用明胶的独特的理化性能：能形成凝胶，易于成型；能与甲醛等发生交联反应，形成缓释层：能被酶降解，易彼人体吸收等。 目前医药市场上以明胶作为缓释材料的药物并不多见，但资料显示，已有不少此类制剂正处在研制开发之中，如肠溶胶囊、明胶包衣缓释胶丸、可吸收性缓释药膜、伤口控释抗生素、缓释微胶囊、缓释透皮剂等。11果胶（Pectin） 果胶为无色或淡黄色粉末，分子量为5万-30万，无毒，对皮肤和粘膜无刺激性，耐热性强。溶于水（1:20）形成乳白色粘稠胶液，不溶于乙醇和其它有机溶剂。以果胶为骨架材料制成的片剂遇消化液发生水化作用生成凝胶，控制药物的释放。海藻酸盐 海藻酸及海藻酸盐是来源于褐藻的亲水性胶态多聚糖，具有与多价阳离子形成凝胶的特性，如海藻酸钠与钙离子形成海藻酸钙凝胶，电镜扫描为三维网状结构，被称为“鸡蛋箱”12结构，海藻酸及海藻酸盐广泛应用于药学、食品、生物技术领域。海藻酸钠可溶于水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂。 蒋新国等13以盐酸普罗帕酮为模型药物，比较海藻酸钠、脱乙酰壳多糖以及两者混合物骨架的缓释作用和释药特性。结果海藻酸钠与脱乙酰壳多糖混合物的缓释作用最好。又以盐酸普罗帕酮、盐酸地尔硫卓和硝酸异山梨酯为模型药物，研究不同分子量的海藻酸钠骨架片剂中释药规律。结果表明，海藻酸钠的分子量与释药速度间有良好的线性关系。海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可与CaCl2固化成囊，与其它辅料合用，可制备缓释微囊。海藻酸钙凝胶小球具有以下特点：溶胀特性，可作为缓控释给药的载体。其溶胀特性受pH值的影响，故可防止酸敏感性药物在胃中被降解。小球大小适宜(一般约为1mm)，可防止药物局部突释。口服无毒性。基于以上特点，海藻酸钙凝胶小球作为口服药物的缓控释载体已得到了广泛的关注，适合以下模型药物缓控释制剂的研究：酸敏感性药物 海藻酸钙凝胶小球的溶胀对pH值有依赖性，在pH 6.8的介质中溶胀，在pHl.2的介质中不溶胀，故可将酸敏感性药物制成海藻酸盐凝胶小球，该制剂在胃中不溶胀，不崩解，可防止酸敏感性药物被降解。疏水性药物 以硫水性药物为模型研究的凝胶小球报道很多，如硝苯地平、茶碱等。阳离子药物 海藻酸及海藻酸盐中羧基的存在使其具有离子交换的能力。Naoki14以阳离子药物普萘洛尔为模型药制备了海藻酸钙凝胶小球制剂；Hisao15以阳离子药物丙米嗪为模型药，制备了海藻酸钙凝胶小球缓释制剂。大分子药物 海藻酸钙凝胶小球作为大分子药物缓释载体的可能性曾进行过探讨。以海藻酸盐凝胶小球作为大分子药物右旋糖苷(分子量约为2x105道尔顿)的缓释载体的研究是成功的，故可进一步探讨其作为疫苗、多肽类等其它大分子药物缓释载体的可能性。酸性药物 Sumihiso16制备了吲哚美辛海藻酸盐凝胶小球制剂。用贝克狗作了体内实验，在健康志愿者中考察了该制剂的生物利用度。给药后2小时达最大血药浓度，有效血药浓度可维持12小时。表明海藻酸钙凝胶小球不失为一种有前途的酸性药物缓释载体。角叉菜胶（Carrageenan） 角叉菜胶又称爱兰苔胶、卡拉胶，本品为淡黄棕色至白色的粉末，分子量约为100万以上，无臭。在冷水中逐渐水合，胶凝后加热至80完全溶解，形成粘稠澄明的或略具乳光的溶液。 可用作缓释材料、控释材料等，本品为硫酸多糖与碱性药物络合成盐，尤其适用于制备碱性药物的长效制剂。如阿片生物碱类长效制剂，扑热息痛控释剂等。瓜耳豆胶（Guar flour） 瓜耳豆胶又名愈创木胶，分子量约为22万，白色或淡黄色，无臭，有特殊味。能分散于冷、热水中，形成粘稠的胶体溶液，1%水溶液的粘度为45Pa.s，为天然胶中粘度最高者。不溶于醇，丙酮、乙醇、强酸、强碱、硼酸盐等，能阻止本品的水合作用。本品具有较好的胶凝作用，可作为缓释剂的缓释材料。西黄芪胶（Tragacanth） 西黄芪胶又名西黄芪树胶、黄芪树胶、托辣甘树胶，本品为白色或黄白色的半透明扁平而弯曲的带状薄片，质硬而脆，无臭，味淡。难溶于水，但易吸水饱胀成凝胶状，1g在50ml水中溶胀成光滑、稠厚、乳白色无粘附性的凝胶物，2%水溶胶的PH为56，PH5时粘度最大，不溶于乙醇，在60%乙醇中不溶胀。本品具有成膜性、胶凝作用，能用作缓控释制剂的阻滞剂，调节药物的释放。3.1.2纤维素衍生物甲基纤维素（Methyl Cellulose ,MC） 甲基纤维素又名纤维素甲醚，分子量为2万38万，白色或近白色粉末或颗粒，无臭，无味。有吸湿性，不溶于热水、醇、醚、氯仿和饱和的盐溶液，可溶于冰乙酸及等量混合的醇和氯仿的溶液中，在冷水中膨胀成澄明至乳白色粘稠的胶体悬浮液，溶液在室温时，PH212范围内对碱和弱酸稳定，加热和冷却会导致不可逆的粘度下降，55左右时，溶液凝胶化。可用作微囊的囊材，用量为1030g/L，亦可与明胶、羧甲基纤维素盐（SCMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等配合作复合囊材。乙基纤维素(Ethylcellulose EC) 乙基纤维素又名纤维素乙醚，白色至浅灰色的流动性粉末，无臭，无味，化学性质稳定，耐碱、耐盐溶液，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适用。在较高温度、阳光或紫外光下易氧化降解。不溶于水、甘油、丙二醇，能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂,可与树脂、腊、油等混溶。本品广泛地应用于缓释固体分散体，EC为载体的分散体释药速率受扩散控制，粘度和用量均有较大的影响，单独使用时药物溶出速度不理想，可与HPC、PEG、PVP等水溶性物质合用调节释药速率，以达到缓控释目的。如长效盐酸新福林即用EC与HPC合用来调节释药速率。羟乙基纤维素（Hydroxyethylcellulose ,HEC） 本品为白色至黄色或褐色易流动的粉末，无臭，无味。在135140软化，溶于冷水和热水中成为均一的澄清液，在大多数有机溶媒中不溶，但在乙二醇可部分溶解或溶胀。在低PH时发生水解，在高PH时被氧化。可作为缓控释材料，如长效三硝基甘油片、双氢可待因控释片、普鲁卡因胺缓释片剂等中均用羟乙基纤维素作为缓控释材料。羟丙甲基纤维素（Hydroxypropyl Methylcelllulose ,HPMC）本品为白色至乳白色纤维状或颗粒状易流动的粉末，无臭，无味，分子量约8.6万。在水中溶解成澄明至乳白色的粘性胶体溶液，不溶于乙醇、氯仿和乙醚，可溶于甲醇与氯甲烷的混合溶剂中，有部分型号的产品可溶于70%乙醇、丙酮、氯甲烷和异丙醇的混合溶剂中。HPMC具有优良的物理、化学性质，对多种不同类型的药物具有优良的缓释、控释能力，可用作阻滞剂、控释剂。高粘度型号用作制备混合材料骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片的阻滞剂和控释剂，低粘度型号的用于缓释或控释制剂的致孔剂，使这类制剂迅速获得治疗作用的首剂量，然后再缓释和控释，维持血中的有效浓度。如美沙芬控释片、硝苯地平缓释颗粒、盐酸普萘洛尔缓释胶囊、盐酸萘普洛尔骨架片、乙胺嗪衍生物混合材料骨架片、醋氨酚缓释胶囊、茶碱亲水凝胶骨架片等。影响HPMC缓控释制剂释药速率的因素有HPMC等级、粘度、用量，一般粘度越大，释药越慢，用量越大，释药越慢。17羟丙基纤维素（Hydroxypropylcellulose HPC） 羟丙基纤维素又名羟丙纤维素，纤维素羟丙基醚，分子量为5万125万，白色或类白色粉末，无臭，无味。本品有较强的亲水性，微溶于冷水，在水中膨胀度大，溶胀成胶体溶液，不溶于乙醇、丙酮、乙醚，本品也有良好的成膜性。低取代基者主要作片剂崩解剂和粘合剂，高取代基者主要用作包衣材料、成膜材料、缓释材料等。本品不能与其它高浓度电解质配伍，会引起“盐析”。羧甲基纤维素（Carboxymethyl cellulose,CMC）羧甲基纤维素又名纤维胶，羧甲基纤维素钠，分子量为9万71万，白色至乳白色纤维状粉末或颗粒，无臭，无味。本品易于分散于水中形成澄明的胶状液，不溶于乙醇、乙醚等大多数有机溶剂，分为低粘度、中粘度、高粘度、特高粘度四个级别，对热较稳定，20以下粘度迅速上升，80以上较长时间加热可使胶体变性而粘度下降。可用作缓释胶囊，如硝苯吡啶缓释胶囊。3.1.3非纤维素多糖甲壳素（Chitin） 甲壳素又名几丁质、壳多糖、甲壳质、聚N-乙酰葡萄糖胺，为白色无定型固体，具纤维素结构。本品不溶于水、稀酸、碱、醇及其它有机溶剂，可溶于浓盐酸、硫酸、冰乙酸和78%97%的磷酸。可作为缓释材料用于制备缓释制剂，如：阿斯匹林缓释片、消炎痛缓释颗粒、心得安缓释片、复合膜材料包衣缓释制剂。3.1.4合成聚合物聚乙烯醇（Polyvinyl Alcohol, PVP） 本品为白色至奶油色粉末或颗粒，分子量（平均） 高粘度为20万、中粘度为13万、低粘度为3万，无臭。易溶于水，在较高温度下溶解更快。与大多数无机盐有配伍禁忌，特别是硫酸盐与磷酸盐，磷酸盐能使5%聚乙烯醇沉淀。本品具有极强的亲水性和极好的成膜性，可用作缓释材料，用于制备缓释骨架片，在低浓度时，与乙基纤维素合用，可作为缓释剂的致孔剂，调节药物的释放速率。 卡波姆（Carbomer） 卡波姆又名丙烯酸聚合物、聚羧乙烯、羧乙烯聚合物、卡波普耳，为白色、疏松、酸性粉末，微有特臭，可溶于乙醇、水、甘油，吸湿性强。卡波姆具有内在特有的交联结构，其良好的粘滞性和亲水凝胶性使其具有较好的控、缓释作用，主要通过以下两方面起缓释作用，一是可与碱性药物生成可溶性凝胶性内盐，使药物缓慢释放，用于制备缓释滴眼剂、滴鼻剂，能耐高温、高压灭菌面不影响释药速率，且外观不改变，用于制备缓释片、缓释颗粒、缓释膜起到亲水性骨架材料的作用，使药物缓慢释放达到长效的目的，二是起阻滞剂的作用而使药物缓慢释放。 Sastry等18制备了阿替洛尔双层渗透控释系统，一层为药层，由卡波姆934P等组成，一层为渗透层，由卡波姆974P等组成，然后对双层片进行包衣。结果该渗透片控制释药可达24小时。由于卡波姆遇水后变粘性，制备时不易控制处理，以氯化钠、氯化钙、氯化铝等强电解质水溶液代替水作为润湿刘，则显著减少了卡波姆974P与微晶纤维素混合物的粘着性，成功地制备了含卡波姆和微晶纤维素的扑尔敏小球。使用卡波姆制备的缓释制剂，药物释放受卡波姆的种类、用量、药物的物理化学性质及释放介质pH的影响。药物的溶解度、pka和离子化程度也会影响药物的扩散及释放。卡波姆在中性或偏碱性环境中可形成强凝胶，因此药物在肠液中从卡波姆骨架中的释放一般比在胃液中释放得要慢。目前，卡波普作为缓释材料已应用于多种药物的缓控释制剂，已有产品上市。如：抗坏血酸、异烟阱、阿司匹林等。 卡波姆作为一种新型的高分子亲水性材科，其良好的缓释性能及其特殊的pH依赖型释药性质，具有广阔的应用前景。 3.1.5改性淀粉预凝胶淀粉（Pregelatinized Starch） 预凝胶淀粉又名-淀粉，为白色的物理变性的粉末，具有一定的冷水可溶性和较好的流动性与粘合性。3.2生物降解聚合物（biodegradable polymers）生物降解聚合物含有对水和酶敏感的化学键，可以自动降解；在机体生理环境下能化学降解或酶解为可被机体吸收或代谢的小分子；与机体有良好的相容性，降解产物或代谢产物安全无毒。生物降解聚合物在药剂学领域主要用于缓控释给药系统，目前生物降解聚合物正广泛用于血管内给药的控释微囊、微球以及长期给药的埋置剂型。如：聚乳酸、聚氨基酸类、聚羧乙酸、聚丙烯酸类等。聚乳酸 (Polylactic Acid) 聚乳酸又名乳酸低聚物、聚丙交酯，分子量为1万15万，白色粉末，无臭，微酸。溶于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烯、丙酮，不溶于乙醇、水。本品可用于缓释材料，微囊囊膜材料，可用熔融法、直接压片法制备缓释制剂。如：Acularubicin Hydrochloride(一种抗癌药)颗粒剂，其释放可持续半个月，从而降低了抗癌药物的毒副作用；醋酸强的松龙微球释药可达64小时；聚肌胞微囊释药可达118小时。3.3离子交换树脂 离子交换树脂是含有与离子结合的活性基团且能与溶液中其它离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物，由三部分构成：三维立体结构的网状骨架；与网状骨架载体以共价键结合不能移动的功能基团；与功能基团以离子键结合而电荷与其相反的活性离子（如：H、OH）。离子交换树脂不溶于一般的酸、碱溶液及有机溶剂，可以再生，反复使用，离子交换树脂按活性基团可分为阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、两性树脂等。树脂分子结构中的解离酸性或碱性基团可以通过离子键与荷正电或荷负电的药物形成聚合物盐，达到延长药物作用时间，稳定释药速度，离子交换树脂的控释作用逐渐应用于口服缓控释释放系统中。常用的离子交换树脂有微孔型离子交换树脂、大孔型离子交换树脂、均孔型离子交换树脂和大孔网状吸附树脂。3.3.1微孔型树脂微孔型树脂在水中溶胀状态下，孔径一般为2-4nm，是在凝胶载体骨架上引入活性基团而成的，其交联度、孔隙率和表面积较低，只能在水中溶胀后使用，交换速度随交联度的增加而显著地减慢，吸附能力降低，容易污染老化3.3.2大孔型树脂大孔型树脂是在聚合物原料中加入不参加反应的填充剂或致孔剂，聚合物成形后再将其除去，在树脂内形成“永久孔”，孔径可达100