新型抗凝血药-替卡格雷.doc

新药创制结课论文学 院 化工学院 专 业 学 号 姓 名 班 级 2012年 04 月 06 日新型抗凝血药-替卡格雷【摘要】：替卡格雷是一种新型抗血小板药，是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12 的抗血小板药，口服吸收快，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状，降低死亡率。本文对替卡格雷的基本信息、药用机理、药动力学和、期临床试验结果，以及存在的问题、发展前景综述。【关键词】：替卡格雷；抗血小板药；研究现状及前景。1 替卡格雷的基本信息英文名：Ticagrelor分子式：C23H28 F2N6O4S分子结构：如下图替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗凝血药。2010 年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA 批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。2 替卡格雷药用机理及药动力学研究2.1 药用机理通过阻滞P2Y12 受体而抑制ADP 诱发的血小板聚集，与氯吡格雷的作用机制相似。但不同的是，替卡格雷对P2Y12 受体的抑制作用是可逆的，停药后1 3d 血小板的功能就可恢复，此对需要进行CABG 或其它手术的患者十分重要，因为这能削弱输血引起的血栓效应，明显降低心血管疾病患者的死亡率8。替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速。与噻吩吡啶类药物不同，替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活，故可有效降低药物间的相互作用9。替卡格雷的具体作用机制尚未阐明，目前提出的一种假说是：替卡格雷是一种腺苷前体，口服后会在体内转变为腺苷，增加血液中腺苷的含量10。腺苷是一种重要的内源性小分子，能激活4 种糖蛋白偶联腺苷受体A1、A2A、A2B 和A3，从而调节机体组织的功能，改善心血管疾病的临床症状。2.2 药动力学2. 2.1 单剂量给药的药物动力学研究Teng等对6名健康男性志愿者单剂量口服200 mg的替卡格雷的药物动力学、药物代谢和排泄进行了研究。替卡格雷被迅速吸收，最大血药浓度出现在给药后1. 5h。主要代谢产物是AR-C124910XX，主要代谢方式是O-去乙基化作用。AR-C124910XX 是替卡格雷的活性代谢产物，其对血小板聚集的抑制作用与母体化合物相似。按照max计算，AR-C124910XX 的暴露量占替卡格雷的29%; 而按照AUC0-t计算，AR-C124910XX 的暴露量占替卡格雷的40%。在大多数受试者体内，20 h 后在血浆中检测不到放射活性而12 h 后在全血中检测不到放射活性( 半衰期分别为6. 3 和4. 6 h) 。血浆和全血的放射活性比是1. 69，表明替卡格雷及其代谢产物大部分被限制在血浆范围内，不会大量地渗入红细胞或者与红细胞结合。在尿中平均放射活性的回收率为26. 5%，而在粪便中为57. 8%。鉴别出在血浆和粪便中存在的主要化合物是替卡格雷和AR-C124910XX，而尿中的主要化合物是代谢物M5( AR-C133913XX) 及其葡萄糖醛酸结合物M4。在尿中未转化的替卡格雷和AR-C124910XX 的水平 0. 05%，表明替卡格雷和AR-C124910XX 的肾清除不太重要。在尿和粪便提取物中的个体间差异比较小，只有小量的差异。推导出替卡格雷的10 个代谢产物的全部或者部分特征并且推导出替卡格雷的全部生物转化途径，替卡格雷的羟乙基侧链氧化脱去形成AR-C124910XX 而替卡格雷的第二次氧化途径为N-脱烷基化形成AR-C133913XX。在一项随机、双盲、安慰剂对照的单剂量升高剂量的研究中，健康受试者接受0. 1 100 mg 口服剂量或者安慰剂( n = 25) 和30 400 mg 口服剂量或者安慰剂( n = 13) 。替卡格雷吸收迅速( 平均达到血药浓度峰值时间tmax为1. 3 2h) ，并生成其主要( 活性) 代谢产物AR-C124910XX ( tmax1. 5 3 h) 。在所研究的剂量范围内，替卡格雷和ARC124910XX的血药浓度峰值max以及从0 时到无限远的血药浓度-时间曲线下面积AUC0- 都随剂量而增加，表现出线性动力学。替卡格雷的平均末端消除半衰期t1 /2为7 8. 5 h，而AR-C124910XX 为8. 5 10 h。AR-C124910XX 暴露约为替卡格雷的1 /3。在100 400 mg 剂量时，对血小板聚集的抑制作用( IPA) 与剂量相关并且大约在2 h 达到IPA。在2 12 h 中达到稳定和较高的IPA，并且在给药后12 h 开始随着血药浓度的下降而下降，表明IPA 是可逆的。替卡格雷的耐受性良好，没有观察到严重的或者与剂量相关的不良事件，单剂量达10 mg 的替卡格雷对出血时间没有影响，100 400mg 替卡格雷的出血时间增加，但是与剂量不成比例。早期研究表明，替卡格雷的药物动力学呈线性并且几乎能够完全抑制血小板聚集。2. 2.2 多剂量给药的药物动力学研究200 名动脉粥样硬化患者随机接受每日口服2 次50、100 或者200 mg 替卡格雷或者每日口服1 次400 mg 替卡格雷，同时每日口服75 100 mg 阿司匹林。结果表明，第1 天时替卡格雷及其活性代谢产物AR-C124910XX 的浓度与剂量成正比，呈线性增加; 在第14 天时达到稳态; 第28 天时，每日2 次200 mg 和每日1 次400 mg 替卡格雷表现出略高于剂量比例的药物动力学，与每日2 次50 和100 mg 的给药方案相比，AUCs 比按剂量比例计算高出了50% 并且CL /F 相对较低。不同性别或者年龄之间替卡格雷和AR-C124910XX的max和AUC 没有明显差异。根据药物动力学、药效学和安全性结果，每日2 次100 或200 mg 替卡格雷比每日1 次400mg 的替卡格雷具有更好的安全性和耐受性，并且优于每日2次50 mg 替卡格雷。2. 2.3 在轻微肝损伤患者体内的药物动力学研究因为替卡格雷主要经肝脏代谢，Butler等对替卡格雷在轻微肝损伤患者体内的药物动力学、药物代谢和安全性进行了研究。给患有和未患有肝损伤的志愿者单剂量口服90mg 替卡格雷，两组的替卡格雷被迅速吸收并产生活性代谢产物AR-C124910XX。与对照组相比，在肝损伤患者体内替卡格雷的暴露量更高，AR-C124910XX 的暴露量也更高。替卡格雷与蛋白结合率很高，肝损伤组和对照组血浆中未结合部分相似。2 组的IPA 参数没有显著差异，并且得到了相似的IPA-浓度曲线。两组中替卡格雷的耐受性良好，并且没有报告不良事件。总之，轻微肝损伤会导致替卡格雷和AR-C124910XX 的暴露量略增，但对药物代谢或者耐受性没有影响。根据这些数据，不需要对轻微肝损伤患者进行替卡格雷剂量调整。2. 2.4 药物-药物相互作用研究替卡格雷是一种可逆的结合型P2Y12 拮抗剂，不需要经过代谢活化，本身具有抗血小板活性。CYP3A4 和CYP3A5酶在替卡格雷的活性代谢产物AR-C124910XX 和非活性代谢产物AR-C133913XX 生成中起主要作用。ZHOU等研究发现，替卡格雷能够中度抑制人肝微粒体中CYP2C9 的活性，IC50为10. 5 molL 1，而对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6 和CYP2E1 没有作用或者仅表现出微弱的抑制作用。在人肝微粒体中替卡格雷抑制咪达唑仑的4-羟基化作用，IC50为8. 2 molL 1，而激活咪达唑仑的1-羟基化作用。重组酶研究表明，细胞色素B5 和CYP3A4 的相互作用是造成这种动力学差异的主要原因。在新鲜的人肝细胞中对高达20 molL 1的浓度进行评价，结果表明，替卡格雷不是CYP1A2 或者CYP3A4 的诱导剂。虽然替卡格雷对CYP2B6 和CYP2C9 有诱导趋势，但是因为在治疗剂量下，替卡格雷对这些酶的诱导作用很低，不会引起药物相互作用。综上所述，替卡格雷口服吸收迅速，达到血药浓度峰值的时间为1.3 2h，其活性代谢物AR-C124910XX 达到血药浓度峰值的时间为1.5 3 h。两者的最大血药浓度（Cmax）、生物利用度（AUC0 ）与服用剂量均成线性关系，替卡格雷在体内的半衰期（t1/2）约为7.1 8.5 h，AR-C124910XX 的半衰期约为8.5 10.1 h，均与给药剂量无关。3 替卡格雷临床试验3.1 期临床试验期临床试验结果表明，替卡格雷服用剂量小于30mg时无明显的抗血小板作用；剂量在100400 mg时，服用后2h开始发挥抗血小板作用，4h后抑制作用为99%，12h后药效开始下降，抑制作用降至89%，24 h后降到57%。替卡格雷服用剂量为300400 mg时对血小板的抑制作用接近100%，其它剂量组的血小板抑制作用在90% 左右。3.2 期临床试验在一项名为DISPERSE-1的期临床试验（28 d）中，200名患有稳定的动脉粥样硬化患者被随机给予替卡格雷（50、100或200 mg，2 次/d 或400 mg，1次/d） 或氯吡格雷（75mg，1 次/d）加阿司匹林（75100 mg，1 次/d）治疗。结果表明，替卡格雷用药量100mg时的抗血小板作用比氯吡格雷强且耐受性良好，但替卡格雷大剂量组的出血事件发生率高于氯吡格雷。在DISPERSE-2 试验中，990名来自14个国家的非ST 段抬高的ACS 患者被随机给予替卡格雷（90或180mg，2 次/d）或氯吡格雷（75mg，1 次/d）治疗12 周。结果显示，两个剂量组的替卡格雷的抗血小板聚集作用均高于氯吡格雷，且局部出血不良反应无显著差异。但与氯吡格雷组相比，替卡格雷组中呼吸困难的发生率较高，90 mg 组和180 mg 组分别为10.5% 和15.8%，而氯吡格雷组仅为6.4%。3.3 期临床试验一项名为PLATO 的期多中心、随机、双盲临床试验比较了替卡格雷与氯吡格雷治疗ACS 患者的疗效。该试验包括43个国家的18624 名ACS患者，分别用替卡格雷（起始剂量180 mg、维持剂量90 mg，2 次/d）或氯吡格雷（起始剂量300 600 mg、维持剂量75 mg，1次/d）治疗12 个月。所有患者还同时服用阿司匹林。研究结果表明，替卡格雷组的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或脑卒中）引起的总死亡率为9.8%，而氯吡格雷组为11.7%（P 0.001）。进一步的分析显示，替卡格雷和氯吡格雷两组的心肌梗死率分别为5.8% 和6.9%国La%。（P =0.005），心血管死亡率分别为4.0% 和5.1%（P =0.001），脑卒中死亡率分别为1.5%1.3%（P =0.22）。PLATO 研究中的严重不良反应是危及生命的大出血，两组无显著差异（替卡格雷组为11.6%、氯吡格雷组为11.2%，P =0.434）。然而，替卡格雷组发生与CABG 无关的出血率较高（分别为4.5% 和3.8%，P =0.03），呼吸困难发作率偏高（分别为13.8% 和7.8%，P 0.001），致命的颅内出血发生率也更高（分别为0.3% 和0.2%，P =0.06）。PLATO 研究还对1 261 名进行CABG 患者进行了亚组分析。结果显示，替卡格雷可显著降低患者的死亡率（替卡格雷组为4.7%、氯吡格雷组为9.7%，P 0.01），其中心血管死亡率由7.9% 降至4.1%（P 0.01）、非心血管死亡率由2.0% 降至0.7%（P =0.07）15。替卡格雷之所以能降低CABG 患者的死亡率主要是因为：1）替卡格雷对血小板的抑制作用是可逆的，停药后1 3 d 就可恢复，而氯吡格雷需要5 7 d 才能恢复，这一优点使得替卡格雷治疗患者能及时进行CABG，有效降低死亡率；2）替卡格雷可有效防止血管术后再狭窄、降低复发性局部缺血的发生率，从而降低患者的术后死亡率16。另外，为了证实替卡格雷是否会增加ACS 患者的心室停顿风险、进而导致心动过缓不良反应的出现，PLATO 研究还对2 908 名ACS 患者进行了长达1 个月的心电图监测。结果表明，替卡格雷组前1 周的心室停顿发生率高于氯吡格雷组（ 分别为5.8% 和3.6%，P =0.006），1 个月内的发生率两组基本相当（分别为2.1%和1.7%，P =0.04）。总的来说，替卡格雷组的心室停顿发生率高于氯吡格雷组，这可能是因为窦房结功能障碍，但这些心室停顿大多是无临床症状的、短暂的，不会导致心动过缓不良反应的发生。患有糖尿病的ACS 患者的血小板活性比普通ACS患者高，这会增加局部出血和ACS 后期出血的风险。在PLATO 研究18 624 名ACS 患者中有4 662 名（25%）患有糖尿病，分析发现血红蛋白（HbA1C）和血糖水平与主要终点事件发生率密切相关：HbA1C 高于6%、血糖水平高于6.8 mmol/L 时，主要终点事件死亡率明显增加，患有糖尿病的ACS 患者的死亡率较非糖尿病患者高80%，使用胰岛素治疗的患者较未使用胰岛素的死亡率高50%。替卡格雷能较氯吡格雷更好地降低患有糖尿病的ACS 患者的死亡率（降低1.8 个百分点）。4 替卡格雷存在的问题及发展前景4.1 存在的问题：亟待阐明的出血低死亡率的原因LATO研究提示,和氯毗格雷相比, 与替卡格雷有关、与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件( 包括一些致死性颅内出血) 发生率较高, 但所有出血事件病例中, 替卡格雷组患者的死亡率明显要低很多。出血是死亡病例的重要前期症状,也是死亡率增加的主要原因。然而到目前为止, 研究者尚未能从众多复杂的研究结果中总结出替卡格雷组出血患者低死亡率的真正原因。Kleiman博士认为至今还没有一种抗血小板药物能如此明显减少出血患者的死亡率,这需要有一个合理的解释。与此同时,Kleiman也认为,不能用研究对象均是心肌梗死低危患者且总体心肛L梗死范围较少来解释这一原因。虽然Berger同样认为目前很难对此完全作出解释, 但他却并不赞同由于无法阐述原因就对该产品的优越性持否定态度。他透露, 阿斯利康公司正积极开展更多的替卡格雷试验, 用以