毕业设计（论文）-特定杂环化合物的生成.doc

承德石油高等专科学校毕业论文承德石油高等专科学校毕 业 设 计说 明 书设计题目： 特定杂环化合物的生成 班 级： 生化0701 学生姓名： 指导教师： 完成日期： 2010年 6 月 9 日毕 业 设 计 评 阅指 导 教 师 评 语成绩： 指导教师： 2010年 月 日评 阅 人 评 语评 阅 人 2010年 月 日毕 业 答 辩 成 绩毕 业 答 辩 评 语成绩 答辩组组长 2010年 月 日毕业设计总评成绩 系主任： 2010年 月 日 特定杂环化合物的生成摘要糖尿病严重威胁着人类健康。多食、多尿、疲乏、消瘦是其主要症状，严重时还会引起肾脏、视网膜等病变。随着人们生活水平得提高，糖尿病得发病率越来越高。2-(2-氟-4-苯磺酸甲酯)-6-4-（3-异丙基-1，2，4 咪唑）-吡啶-5-硝基嘧啶-胺对ii型糖尿病有一定疗效，目前正处于临床阶段，而2-氯-3-硝基-44（2-异丙基-1,2,4 咪唑）吡啶-嘧啶是合成上述物质重要的药物中间体。本文通过异丁腈和盐酸羟胺合成偕胺，然后与氯甲酸苄酯保护的4-哌啶甲酸酰氯环合成 咪唑类衍生物。并最终与4,6-二羟基嘧啶衍生物合成2-氯-3-硝基-44（2-异丙基-1,2,4 咪唑）吡啶-嘧啶目标产物。通过平行试验，获得各步反应最佳的反应温度、反应溶剂、催化剂、时间等反应条件。关键词： 嘧啶 咪唑 硝化反应specific heterocyclic compoundsabstractdiabetes mellitus is a serious afflicting to the peoples health. the main symptom of diabetes mellitus is polyphagous 、diuresis、tired and peaked. when it becomes serious, there will be pathological changes to the kidney and retina. now, all of the people have a happy and richer life, diabetes mellitus is also high frequency. 2-(2-fluoro-4-methanesulfonyl-phenyl)-6-4-(3-isopropyl-1,2,4oxa-diazol)- pyrimidine-5-nitro-pynimidin-amine has a good part in diabetes of and it is in thephaseofclinic.however,2-chlorin-3-nitryl-44(2-isopropyl-1,2,4oxa-diazol)pipeidin-pynimidin is an important midstmatter of synthesize.n-hydroxyisobutyramidine was ynthesized form isobutyronitrile and hydroxylamine. then benzyl4-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate was obtained followed by the reaction with benzyl 4-(chlorocarbonyl)piperidine-1-carboxylate and n-hydroxyisobutyramidine. last, the production was synthesized form 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine and 4-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine. through the parallel test of base reaction,we find the best reaction temperature、reaction impregnant、reaction time、 catalyzer of every step reaction.key words: pyrimidine oxadiazol nitration reaction 31目录第一章 绪论11.1 引言11.2 嘧啶化合物在医学中的研究应用11.2.1 抗癌药物11.2.2 抗艾滋病药物21.2.3 其他嘧啶化合物31.3 嘧啶化合物在农药中的应用41.4 本课题研究的目的意义4第二章 实验部分72.1试验药品72.2 实验仪器72.3 表征方法82.3.1 核磁共振分析82.3.2 液质分析82.4 实验路线82.4 实验方法92.4.1 羟胺肟的合成92.4.2 氨基保护92.4.3 羧羟基的卤置换反应102.4.4 2,4二羟基嘧啶的直接硝化102.4.5 嘧啶衍生物的卤代102.4.6 咪二唑类衍生物的合成112.4.7 脱氨保护基112.4.8 目标产物的合成12第三章 实验结果与讨论123.1 实验结果123.2 实验讨论133.2.1 氨基的保护133.2.2 卤原子的置换143.2.3 硝化反应15第四章 结论16致 谢17附录18参考文献21第一章 绪论1.1 引言嘧啶类化合物是一类含氮杂环化合物，广泛存在于自然界中，如生命体中所需要的核酸中最常见的5种含碱性组分中就有3种含嘧啶结构（脲嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶）。嘧啶类化合物其结构的特殊性，决定了该类化合物具有很好的生物活性。其作为新药分子设计和合成的基本砌块早已引起人们的关注。嘧啶衍生物已经存在于人类生活的各个角落，广泛应用于医药，农药领域。5-卤代嘧啶衍生物因其具有显著的化学治疗、生物化学等活性，作为药物中间体已合成出大量具有生理活性的核苷类似物，而在制药工业和基因工程方面具有广阔的发展前景1，如：5-氟尿嘧啶已作为很好的抗癌药物应用于临床，5-溴尿嘧啶也被用于治疗发炎细胞等2。作为药物中间体，5-溴嘧啶衍生物目前广泛应用于农药和医药的制备，是合成农用化学除草剂 、医用止痛剂 、抗癌药品的中间体。三唑并嘧啶类杂环化合物由于其分子结构中同时含有三唑和嘧啶这两类重要的活性结构单元，因而表现出了广谱的生物活性37，在农药、医药和照相等领域得到了广泛的应用，很快成为新农药研究与开发的活跃领域。近年来，关于三唑并嘧啶类杂环化合物的合成及生物活性研究受到了人们的普遍关注。嘧啶因为具有活性分子结构，而且嘧啶类化合物是许多医药、农药的中间体，含嘧啶环结构的分子已经广泛应用于医药和农药领域中，通过经典反应引入各种取代基，可以制得多种嘧啶衍生物， 因此嘧啶类化合物的应用前景非常广阔。有关嘧啶类化合物的合成及其药理、生物活性的研究在国内外化学界方兴未艾，这是一个非常有意义且具有良好前景的课题。相信在不久的将来，嘧啶类化合物将在我国的医药、农药等领域占有十分重要的地位。1.2 嘧啶化合物在医学中的研究应用1.2.1 抗癌药物1. 卟啉类5-氟尿嘧啶化合物 卟啉化合物以其独特的结构对癌细胞有特殊的亲和作用，它能选择性地滞留于癌组织中。5-氟尿嘧啶是临床广泛使用的抗代谢、抗肿瘤药物，对多种肿瘤有抑制作用8， 用于治疗肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症具有较好的临床效果，其单体或是与聚酯、聚酯烃、聚酯酰胺、脱氧核糖核酸、呋喃、氮氧自由基相连的5-氟尿嘧啶衍生物都具有抗肿瘤作用9。为了减少其毒副作用，人们对5 -氟尿嘧啶进行了大量的修饰工作，并取得了一定的效果，如引入短肽、葡萄糖氮氧自由基等。鉴于卟啉类化合物具有能选择性地滞留于癌细胞中并对恶性肿瘤组织有特殊亲和性等特点，黄素秋等利用其将5-氟尿嘧啶运至癌组织，杀伤癌细胞，减少对正常细胞的损伤。邱红、刘彦钦等10对此也作了大量的实验研究，合成出了12种单取代及双取代的氯代苯基卟啉-5-氟尿嘧啶化合物，有些5-氟尿嘧啶化合物对体外hela细胞(宫颈癌细胞)有明显的抑制作用,但水溶性较差。刘彦钦、韩士田等在前人研究的基础上，通过单吡啶卟啉的吡啶n与1-(3-溴丙基)-5-氟尿嘧啶连接生成吡啶季铵盐,合成了3种新的吡啶卟啉-5-氟尿嘧啶化合物。2. 胞嘧啶脱氨酶随着分子生物学的迅猛发展，基因治疗这一崭新方法尽管还处于实验研究阶段,但已显示出其良好的应用前景。自1991年huber等11提出病毒导向的酶解原药疗法以来,有关的基因研究逐渐成为热门话题。目前，一个新的基因治疗系统ec-cd-/5-fc(大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶)系统正日益受到关注。cd基因治疗消化道肿瘤目前广泛应用于结肠癌、肝肿瘤、胰腺癌和胃癌等。3. fcu/5-氟胞嘧啶 唐瑶云等12通过体外、原位、体内实验，观察fcu,5-氟胞嘧啶(5-fc)联合射线对稳定表达fcu基因的鼻咽癌 cne-2细胞的杀伤作用，以及fcu5-fc系统联合射线对鼻咽癌移植瘤生长的抑制作用。得出结论，5-fc系统联合射线对鼻咽癌cne-2细胞具有杀伤作用，咽癌移植瘤生长也有抑制作用，fcu/5-f与 7射线有协同治疗鼻咽癌的效应。4. 嘧啶并呋喃核苷衍生物 4h,6h-1,2,5 咪二唑并3，4-d 嘧啶-5，7-二酮1-氧化物和6-甲醛-4h，6h-1，2，5二 咪唑并3，4嘧啶-5，7-二酮 l-氧化物是no供体，邓艳君等13将它们分别在无溶剂条件下与高温熔融的全乙酰基保护的核糖、木糖、葡萄糖进行糖基化反应，分别得到相应的 咪二唑并3，4-d嘧啶核苷类化合物，这些新型核苷化合物可作为潜在的no供体。部分此类化合物的生物活性研究表明，嘧啶并呋喃核苷衍生物具有抗病毒、抗肿瘤活性,为研究抗病毒、抗肿瘤药物提供了新结构类型的候选化合物。1.2.2 抗艾滋病药物 病毒性疾病已成为对人类伤害最大的疾病之一，尤其是艾滋病的蔓延，引起了人们的广泛关注。目前，已被美国食品管理局(fda)批准上市的抗艾滋病药物有很多种，其中很多药物的结构都属于核苷类化合物14。为降低药物的毒性，提高疗效，科学家开始将目光转向对非核苷类化合物的研究，并且该类化合物已成为抗病毒药物研究的重点。目前，已进入艾滋病临床研究阶段的化合物主要有：bis-（heteroaryl)piperazie双杂芳哌嗪类(代表化合物 u87261 )、ti - b0类 、tsao类(代表化合物 tsao-t)、nevirapine双吡啶类(代表化合物l-697，l-661)、1-(2-羟乙氧基)甲基-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(hept)以及无环鸟苷等,经过广泛的构效关系研究、合成和筛选,发现一些heft类化合物具有较强的hiv病毒抑制作用，毒副作用小，而且该类化合物具有广泛的抗耐药作用。尽管hept作为非核苷类药物具有低毒、高效的作用，但是临床长期大剂量使用仍然会产生湿疹、转氨酶升高等毒副作用,因此为增加药效,减少副作用，避免hiv产生抗药性，常将hep分别与临床上常用的抗艾滋病药物如azt、ddi 、ddc和碳环鸟苷等进行联合用药。 1.2.3 其他嘧啶化合物 1. 吡咯并2,3-d嘧啶化合物 结构通式为：该类化合物是蛋白激酶,可作为免疫抑制剂，用于治疗器官移植、异种移植、 狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、i型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默病、白血病和其他自体免疫疾病。2. 7-氨基吡啶并2，3-d嘧啶衍生物结构通式为：这类化合物具有优良的支气管扩张作用及很高的安全性和优良的活体内行为，可用作支气管哮喘的治疗剂。1.3 嘧啶化合物在农药中的应用1. 嘧啶(硫)醚类化合物芳香醚类化合物很多是原卟啉原氧化酶抑制剂，其中嘧啶(硫)醚类化合物还是一类继磺酰脲和稠杂磺酰胺类除草剂之后的乙酰乳酸合成酶抑制剂，因此嘧啶(硫)醚类化合物成为除草剂研究中的一大热点。这类除草剂的研究主要是集中在苯环部分的结构变化，嘧啶环上取代基主要是烷基和烷氧基等基团。为此，刘卫敏等15以2，4-二氯嘧啶为起始原料，使酚首先取代4-位氯原子，然后再进一步用二甲氨基取代2-位的氯原子，设计合成了一系列嘧啶(硫)醚类化合物16，而且都表现出一定的除草活性。当嘧啶环2-位的氯原子被二甲氨基取代后，化合物的除草活性均有不同程度的提高；当嘧啶环2-位是氯原子、苯环间位有取代时，稗草有白化现象；当二甲氨基取代氯原子后，抑制率虽提高，但白化现象消失。说明这类化合物的作用机制可能存在差异。实验结果表明，苯环上取代基的电性和位置对活性有一定的影响。当嘧啶环2-位是氯原子时，无论是吸电子取代基(酯基，卤素)还是给电子取代基(甲基)，间位取代对稗草的抑制率要高于对位和邻位取代，并与苯环上没有取代基(氢)的化合物活性相当；当嘧啶环2-位被二甲氨基取代后，苯环上酯基取代活性较高，对油菜抑制率从大到小的顺序是对位邻位间位。2. 嘧啶胺类化合物 嘧啶胺类化合物是20世纪90年代初开发的一类重要杀菌剂，对灰葡萄孢菌所致的各种病害有特效。目前有4个品种已商品化甲基嘧菌胺、嘧菌胺、环丙嘧菌胺和氟嘧菌胺。3. 肼基嘧啶化合物 据报道，含肼基的嘧啶化合物具有很好的生物活性17，在这类杀菌剂分子中均含有2-位肼基取代的嘧啶活性基团。武田药品开发的化合物嘧菌腙300 ghm2800g/hm2剂量下，对稻瘟病 、稻叶斑病、茎腐病以及叶枯病等有很高的保护和治疗效果。杜邦公司研制的化合物在200mgkg剂量下，对白粉病、隐匿柄菌病、稻梨孢病以及葡萄霜霉病防效分别为99、100、98和100 。汽巴-嘉基公司开发的化合物在20 mgkg、200mgkg下， 对苹果灰霉病防治效果大于8018。1.4 本课题研究的目的意义糖尿病是由于不同病因引起的胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要病症的一组综合症。主要分为i型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病iddm）和ii型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，niddm）。全世界约有90%以上的糖尿病人属于非胰岛素依赖型糖尿病，口服降糖药是主要的治疗手段。在高血糖症患者中，型糖尿病是由遗传基因、环境因素引起的异源性疾病，在胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和细胞间动力学作用影响下，致使体内血糖恒定标量失衡。由于该类疾病来势凶猛，对人类健康造成了极大的危害，已引起世界卫生组织的高度重视。我国在向小康社会发展过程中，人们对脂肪与糖类的摄取量未能得到合理的控制，在老龄化及多方位应激因素影响下，糖尿病的发生率已逐年上升，与20世纪90年代中期相比，国内许多地区平均每年以千分之一的速度递增，北京地区糖尿病患病率已由4.6%上升到6.4%，全国糖尿病患者已经超过4000万人。而糖耐量低下者、糖调节功能受损者与糖尿病患者数量相仿，从而成为推动糖尿病药物市场一路攀升的动力。目前常用的抗糖尿病化学药物按作用机理分类，主要有胰岛素、胰岛素类似物、磺酰脲类、双胍类19、-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物、氨基酸衍生物等七大类品种。据不完全统计，至2006年3月，sfda已颁发的进口、国产糖尿病药注册文号共1139个。niddm常用口服药是磺酰脲类、双胍类及-葡萄糖甙酶抑制剂；近年胰岛素增敏剂及餐时血糖调节剂等新型药物的上市，为niddm的治疗提供了崭新的用药选择。niddm的常规治疗是定期注射普通胰岛素，但具有过敏、低血糖等不良反应；口服及吸入胰岛素的成功研制，克服了注射普通胰岛素的诸多缺陷最近的研究显示2,3,4三取代的芳香族化合物(图1.1)及其衍生物对预防和治疗代谢紊乱所起的疾病如：糖尿病、肥胖等有一定的药理活性。图1.1国外许多文献报道此物质对ii型糖尿病有一定疗效目前正处于临床阶段，然而其中图1.2间体(图1.2)的合成是一个非常复杂的过程，本实验正是通过由简单化合物合成过程中，对一些基本反应如：氨基的保护、硝化反应、取代反应等作进一步的探索，从而找出最佳的反应试剂、溶剂、温度、催化剂等反应条件。第二章 实验部分2.1试验药品本实验主要实验药品如表2-1表2-1 实验药品药品分子式分子量生产产地乙醇c2h5oh40.67北京北化精细化学品有限公司甲醇ch3oh 32.04北京北化精细化学品有限公司乙酸乙酯c4h8o288.11北京北化精细化学品有限公司二氯甲烷ch2cl2 84.94北京北化精细化学品有限公司n,n-二甲基酰胺c3h7no73.09北京北化精细化学品有限公司乙醚c4h10o74.07天津市福晨化学试剂厂吡啶c5h5n79.10天津市光复科技发展有限公司石油醚北京北化精细化学品有限公司氘代氯仿cdcl3120.38天津市福晨化学试剂厂二甲基亚砜c2h6os78.12天津市福晨化学试剂厂2.2 实验仪器本实验主要实验仪器如表2-2表2-2 实验仪器 仪器名称生产产家精密电子天平jj200常熟双杰测试仪器有限公司精密电子天平t-500常熟双杰测试仪器有限公司磁力搅拌器852 郑州长城科工贸有限公司增力电动搅拌器dj1c郑州长城科工贸有限公司循环水式多用真空泵d-b95郑州长城科工贸有限公司低温冷却液循环泵olsb郑州长城科工贸有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器df-101s郑州长城科工贸有限公司核磁共振仪av300瑞士布鲁克拜厄斯宾有限公司液相质谱联用仪2010ev岛津（香港）有限公司2.3 表征方法2.3.1 核磁共振分析采用瑞士布鲁克拜厄斯有限公司生产的核磁共振仪av300对合成的化合物进行h-nmr分析，1h-nmr溶剂为氘代氯仿和和二亚甲基亚砜。2.3.2 液质分析采用岛津（香港）有限公司生产的液相质谱联用仪2010ev对化合物进行lcms分析。2.4 实验路线2.4 实验方法2.4.1 羟胺肟的合成向配有搅拌装置、温度计的2l 三颈烧瓶中，加入50.0g（0.72mol）盐酸羟胺，15g （0.14mol）碳酸钠 ，300ml水，300ml乙醇 ，搅拌，固体充分溶解，体系混合均匀，这个过程中温度会升高。待温度稳定后，滴加40.5g （0.59mol）异丁腈，反应过程用tlc监测（展开剂为二氯甲烷：甲醇10：1），室温下反应24小时。反应完毕后，反应液采取减压蒸馏，得到黄色油状物，用400ml乙酸乙酯溶解，加入300ml水，静止分层，乙酸乙酯萃取（500ml3），合并有机相，无水硫酸镁干燥半小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，滤液减压蒸馏，得白色固体50.00g，产率76.7。对白色固体进行液质分析。2.4.2 氨基保护 向配有搅拌装置、温度计的2l 三颈烧瓶中，加入78g（0.60mol）4哌啶甲酸，0.1mol/l氢氧化钠溶液1l，搅拌，体系混合均匀。20分钟后，滴加113.3g（0.66mol）氯甲酸苄酯 ，tlc监测（展开剂为乙酸乙酯：石油醚1：3）反应过程，室温下反应4小时。反应完全，转移到2l的分液漏斗中，反应液用乙酸乙酯萃取（1l3）除去水溶性杂质，水相用盐酸0.1mol/l调酸性，然后用乙酸乙酯萃取（1l3），有机相用无水硫酸镁干燥半小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，滤液进行减压蒸馏，得淡黄色油状物130.89g，产率73.6。2.4.3 羧羟基的卤置换反应向配有搅拌装置的1l三颈烧瓶中，加入130g（0.49 mol）化合物2 、150ml dcm、催化剂dmf，搅拌，固体充分溶解，体系混合均匀。待化合物2溶解后，滴加68.9g（0.56 mol）草酰氯，有气泡放出。待没有气泡放出后，反应完毕。反应液减压蒸馏，得淡黄色油状物 103.93g，产率90.7。2.4.4 2,4二羟基嘧啶的直接硝化向配有搅拌装置、温度计的500ml三颈烧瓶中，加入50.00g（0.45 mol）2,4二羟基嘧啶，100ml浓硝酸 ，200ml 冰醋酸，搅拌，溶液由无色变为黄色，室温下反应18小时。反应完全后，用碎冰淬灭，淡黄色固体析出，过滤，真空干燥，得淡黄色固体60.75g，产率75.6。2.4.5 嘧啶衍生物的卤代向配有集热搅拌装置、温度计的200ml圆底烧瓶中，加入40.00g（0.25mol）化合物4，50ml n,n二乙基苯胺，搅拌，体系混合均匀后，滴加309g（2.04mol）三氯氧磷（剧毒品），tlc监测（乙酸乙酯：石油醚1：10）反应过程，油浴60下反应24小时。反应完全后，冷却至室温，反应液减压蒸馏，得淡黄色油状物，用乙酸乙酯300ml溶解，碎冰淬灭，有白色固体析出，过滤，真空干燥，得白色固体30.28g，产率66.5。对白色固体进行核磁分析。2.4.6 咪二唑类衍生物的合成 向配有搅拌装置、回流装置、温度计的500ml三颈烧瓶中，加入5.0g （0.048 mol）化合物1，200ml吡啶，搅拌至溶解混合均匀，滴加10.0g（0.036 mol）化合物3，tlc监测（乙酸乙酯：石油醚1：3）反应过程，115 下回流28小时。反应完全，反应液冷却至室温，反应液减压蒸馏，得黄色油状物，加200ml二氯甲烷溶解，加水200ml，转移到1l的烧杯中，用氢氧化钠(3mol/l)调至碱性，转移到1l的分液漏斗中并用二氯甲烷萃取（100ml3），有机相用饱和氯化铵溶液洗涤两遍，用无水硫酸镁干燥半小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两遍。滤液减压蒸馏，得到黄色油状物，液质分析显示纯度不够。提纯用色谱柱分离，100200目硅胶，洗脱剂（乙酸乙酯：石油醚1：3 0），收集产物，产物进行减压蒸馏，得白色固体15g，产率93.1。对白色固体进行液质分析。2.4.7 脱氨保护基向配有搅拌装置、回流装置的50ml圆底烧瓶中，加入10.00g（0.03mol）化合物6 ，缓慢加入20ml浓盐酸，搅拌，tlc监测（展开剂：乙酸乙酯：石油醚1：1）反应过程，室温下回流24小时。反应完全后，转移至250ml的分液漏斗中，反应液用乙酸乙酯萃取（200ml3），分液，水相用氢氧化钠溶液(3mol/l)调至碱性，并用无水乙醚萃取（200ml3），合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥半小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤两次，滤液减压蒸馏，得淡黄色固体8.00g，产率63.6。对黄色固体进行液质分析。2.4.8 目标产物的合成 向配有搅拌装置的250ml圆底烧瓶中，加入3.0g（0.02mol）碳酸钾，100ml甲醇，搅拌至碳酸钾充分溶解，加入4.00g（0.02mol）化合物7，4.00g（0.02mol）化合物5，继续搅拌1小时，tlc监测（展开剂：乙酸乙酯：石油醚1：1）反应过程。反应完全后，反应液过滤，滤液减压蒸馏，得黄色固体，用甲醇重结晶，得黄色固体1.00g，产率59。对其进行液质和核磁分析。第三章 实验结果与讨论3.1 实验结果（1）羟胺肟的合成中得到的白色固体的液质图如附录一。液质数据：lcms：m+h+ calcd for c4h11n2o 103.08,found103.08.图中出现质谱峰m/z103，化合物1的分子量102.08，质谱峰与化合物分子量相符，白色固体为化合物1。（2）嘧啶衍生物的卤代中得到的白色固体的1hnmr普图如附录二。1hnmr：(300mhz,cdcl3)：7.254（1h,s）。从图中我们知道在化学位移7ppm8ppm之间只有一个峰，而化合物5分子结构中嘧啶环上只有一个氢原子。可知白色固体为化合物5。（3） 咪二唑类衍生物的合成中得到的白色固体的液质分析图如附录三 。液质数据：lcms：m+h+ calcd for c18h24n3o3 330.39,found 330.39图中出现了质谱峰m/z330.39，m/z286化合物6的分子量为329.39。化合物得到质量为1的片段（+h）刚好可以产生质谱峰m/z330.29，失去质量为43的片段（c3h6）可以产生质谱峰m/z286，白色化合物为化合物6。（4）脱氨保护基中得到的黄色固体的液质图数据如下：lcms：m+h+ calcd for c10h18n3o 196.26,found 196.26。化合物7的分子量为195.3。液质数据显示出现质谱峰m/z196.26，化合物7的分子量相符，黄色固体为化合物7。（5）目标产物的合成中得到的黄色固体的lcms、1hnmr数据如下：lcms：m+h+ calcd for c14h17cln6o3 353.78,found 353.78 1hnmr(300mhz,cdcl3)：1.317(6h,d),2.018(2h,m),2.188(2h,m),3.076(1h,m)3.321(3h,m),4.117(2h,m),8.391(1h,s)。目标化合物的分子量352.78，得到一个质量为1的片段（+h）会出现质谱峰m/z353.78。目标化合物分子中有17个氢原子，核磁数据中有17个氢原子。由两组数据可知，黄色固体为目标化合物。3.2 实验讨论3.2.1 氨基的保护氨基是一个活性大、易被氧化的基团,胺类化台物对氧化和取代等反应都很敏感，为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护。氨基保护方法主要有：形成酰胺法（甲酰衍生物、乙酰基及其衍生物法、苯甲酰基及其有关衍生物、环状酰亚胺衍生物），形成氨基甲酸酯和尿素型化合物的保护法（氨基甲酸酯型衍生物、尿素型化合物、），形成n-烷基衍生物的保护法（苄基衍生物、三苯甲基衍生物、烯丙基衍生物、形成c=n键保护氨基），质子化反应和熬合反应对氨基的保护等。对于氨基的保护实验中采用了不同的保护基，向配有搅拌装置、温度计的2l 三个三颈烧瓶中，分别加入4哌啶甲酸，0.1mol/l氢氧化钠，搅拌。20分钟后，分别滴加醋酸酐、叔丁氧基甲酸酐（boc酐）、氯甲酸苄酯（cbzcl）得到的产物在接下来的反应中结果如下： 表3-1 不同氨基保护剂对反应进行程度以、现象及结果的对比氨基保护基 反应程度 现象结果 醋酸酐薄层色谱跟踪反应进程，大部分原料发生反应。在进行脱氨基保护时点板观察，杂点较多。 在进行脱氨基保护时副产物较多。叔丁氧基甲酸酐（boc酐）薄层色谱跟踪反应进程，大部分原料发生反应。在进行脱氨基保护时点板观察，杂点较多。 羧羟基的卤置换时，boc酐脱氯甲酸苄酯（cbzcl） 薄层色谱跟踪反应进程，大部分原料发生反应。在进行脱氨基保护时点板观察，杂点较少。副产物少，收率高。氨基甲酸酯保护20是一类重要的氨基保护基。代表性的氨基甲酸酯保护基是氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯。叔丁氧基甲酸酐（boc酐）作为氨基酰化试剂制得氨基甲酸叔丁酯，即boc保护的氨基。甲酸叔丁酯在强酸下水解脱去保护基。boc酐在碱存在下与氨反应得到氨基甲酸叔丁酯。脱boc基常用强酸催化，如浓盐酸、三氟乙酸等21，22。用氯甲酸苄酯（cbzcl）酰化氨基，得到氨基甲酸苄酯。氨基甲酸苄酯的特点是酸性条件下稳定，用钯碳催化氢化或钯碳/甲酸铵可以将甲酸苄酯切除。利用两者的性质不同可以选择保护氨基和去保护23。此实验要上酰氯，为酸性条件，而boc基在酸性条件下不稳定，故此实验选择cbz作氨的保护基。3.2.2 卤原子的置换羧羟基的卤置换反应中羟基活性较小，制备氯代芳烃一般需用强卤化试剂，如五氯化磷、三氯氧磷或二者的混合物，在较剧烈的条件下反应。由于五氯化磷受热易离解成三氯化磷和氯，温度越高，离解度越大，置换能力也随之下降；且因氯的存在可能产生芳核上的卤代或烯键加成等副反应，故用五氯化磷进行卤置换反应时，温度不宜过高。向配有搅拌装置的三个1l三颈烧瓶中，分别加入化合物2 、 dcm、催化剂dmf，搅拌。待化合物2溶解后分别滴加三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯搅拌。tlc检测反应进程。表3-2 在不同卤化试剂对反应速率的影响反应时间（h）试剂反应情况1.5三氯氧磷少量反应3三氯氧磷部分反应1.5氯化亚砜少量反应3氯化亚砜部分反应1.5草酰氯反应完全草酰氯刺激性气味很浓但通过观察气泡的现象可以很容易判断反应的程度，得到的产物较纯且后处理不会引入杂质，故此反应用草酰氯。注意两点：1）此反应有气泡冒出，故体系不可封闭。2）冒泡原理：草酰氯变成草酸，放出二氧化碳和一氧化碳。羧基常用三卤化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、三苯基膦卤化物等作为卤化试剂，制备相应的酰卤。此外，还可以用光气、草酰氯、苯甲酰氯、三聚氯氰等作卤化试剂。3.2.3 硝化反应硝化反应是指有机物分子中的氢原子或其他集团被硝基取代的反应。硝化反应主要有两种：直接硝化法即有机物中的氢原子直接被硝基取代的方法，该法主要适用于芳香族硝基化合物的合成。第二种方法是间接硝化法即有机物中的原子或集团被硝基置换的方法，脂肪族硝基化合物则多用此法来制备。硝化剂种类繁多但总体而言以硝酸和氮的氧化物（五氧化二氮，四氧化二氮）为主，常用的硝化剂有以下几种：硝酸，硝酸与硫酸（混酸），硝酸与酸酐，氟硼酸硝酰，三氟甲基磺酸硝酰。影响硝化反应的因素很多总体如下：硝化剂的浓度，硝化剂的溶解性，温度，催化剂，副反应等。芳香族化合物的硝化反应,在实验室和工业中都广泛应用,是有机合成中最重要的反应之一,最主要的硝化试剂是浓硝酸,常用的浓硝酸是硝酸和水的负共沸物( 所谓负共沸物,是具有最低蒸气压与最高蒸气压的共沸物,与一般的正共沸物正好相反)。但它的硝化能力不是很强。但对一些很容易硝化的芳环,可以用稀硝酸做硝化剂。对于发烟硝酸具有很强的氧化性,它更适宜做氧化剂而不适于做硝化剂。五氧化二氮是比较强的硝化试剂,不过它的可利用量只是重量的一半,并且在进行芳环的硝化时,仍能产生硝酸,硝酸在硝化过程中又可产生水。对一些要求无水的反应中应用可能会受到一些限制。混合酸是浓硝酸和浓硫酸的混合物,常用的比例重量是1:3。它的硝化性能比发烟硝酸还要强,如果希望去水效果更好,使硝化性能更强,可以使用浓硝酸和浓硫酸的混合物。此反应采用有机溶剂的硝化法，可避免使用大量的硫酸作溶剂，其本身氧化性小，酸性减弱，而且生成物中邻对位异构体的比例因溶剂的不同而有所改变。当溶剂为hoac 或 ac2o时，均生成邻位单硝基化合物，反应速度快，且无水生成，反应条件温和，可在较低温度下进行。第四章 结论本文合成了包括目标化合物在内的8种化合物，并验证了其结构。通过采用平行对比实验的方法确定了各单元反应的最佳试验条件，并在本实验中采用了最佳路线。得到以下结论：（1）利用氯甲酸苄酯（cbzcl）酰化氨基，起到保护氨基的作用，而没有用传统的利用酯化进行氨基保护，其优点在于在脱氨基时更加便捷，副反应几乎没有。（2）利用草酰氯进行羟基的置换，反应时间短，虽然草酰氯的价格稍贵，但在反应过程中产生气体，我们可以通过观察气泡来判断反应进行的程度，得到产物的纯度较高，且毒性也较三氯氧磷小得多。（3）此反应采用有机溶剂的硝化法，可避免使用大量的硫酸作溶剂，其本身氧化性小，酸性减弱，而且生成物中邻对位异构体的比例因溶剂的不同而有所改变。当溶剂为hoac 或 ac2o时，均生成邻位单硝基化合物，反应速度快，且无水生成，反应条件温和，可在较低温度下进行。致 谢 感谢校内谢辉老师，她渊博的学识、严谨的作风是最让我钦佩的。毕业设计每个阶段都给予了宝贵的意见，使学生的论文顺利开展。感谢夏万东老师对论文的修改给予了大量的建议。论文的选题，实验过程，论文的写作、修改和校对都凝聚了夏老师大量的心血，本论文能够顺利完成是导师悉心指导和大力支持的结果。在此衷心地祝愿老师身体健康！工作一帆风顺！感谢指导老师鲁辉华的精心指导。在鲁老师的指导下，我顺利的完成了本次毕业设计课题。导师敬业勤奋、学风严谨、精益求精，在老师言行举止的影响下使学生受益匪浅：专业知识水平和科研能力都有了很大提高。感谢母校三年来对我们的严格管理，给我们提供了各种学习的机会，使我们能够圆满的完成学业来回报社会。在此祝愿学校能够越办越好！最后感谢我的父母、亲人、朋友以及所有关心我的同学们，在我的求学路上他们给予了无私的奉献和帮助。在此衷心的祝愿他们身体健康、合家欢乐！附录附录一图一这里是羟胺肟的合成中得到的白色固体的液质图附录二图二这里是嘧啶衍生物的卤代中得到的白色固体的1hnmr普图附录三图三这里是咪二唑类衍生物的合成中得到的白色固体的液质分析图参考文献1 hughes f m arsenic toxicity and potential mechanisms of action j.toxi cology letters ,2002,133(1):1-16.2 bessard y,crettaz r. rate acceleration 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aldehydes has attracted much attention, lots of ligands such as chiral amino alcohols, amino thiols, piperazines, quaternary ammonium salts, 1,2-diols, oxazaborolidines and transition metal complex with chiral ligands have been empolyed in the asymmetric addition of diethylzinc to aldehydes. in this dissertation, we report some new chiral ligands and their application in enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes.1 synthesis and application of chiral ligands containing sulfur atomseveral a-hydroxy acids were prepared using the literature method with modifications from the corresponding amino acids valine, leucine, and phenylalanine. improved yields were obtained by slowly simultaneous addition of three fold excess of sodium nitrite and 1 tnol/l h2so4. in the preparation of a-hydroxy acid methyl esters from a-hydroxy acids following