翻译控制肿瘤蛋白在肿瘤靶向治疗中的分子作用机制及应用.pdf

： 基金项目： 国家自然科学基金（ ） 作者单位： 哈尔滨医科大学基础医学院医学遗传学研究室 通信作者： 周春水， ： 综述 翻译控制肿瘤蛋白在肿瘤靶向治疗中的分子作用机制及应用 韩玉婧 李亦兰 宁雪莲 孙慧莹 周春水 【 摘要】 翻译控制肿瘤蛋白（ ） 是一种在多种生物中高度保守的小分子蛋白。 在多种肿 瘤细胞中高表达， 已被证明参与调控细胞凋亡、 损伤与修复和耐药性形成等多种复杂功能。近年 来， 随着 相关的分子作用机制不断被揭示， 已成为肿瘤靶向治疗中的新型重要药物靶点。 【 关键词】 损伤；抗药性， 肿瘤；翻译控制肿瘤蛋白 ， ， ， ， ， ， ， ： ，： 【 】 （ ） ， ， 【 】 ； ， ； 翻 译 控 制 肿 瘤 蛋 白 （ ，） 是一种小分子量蛋白质， 在各种 真核细胞内广泛表达， 其氨基酸序列在进化过程中高 度保守 ， 结构非常特殊， 不属于任何已知的蛋白家 族， 不与任何已知的结构域有同源性。由于可变剪 切， 人类 有 种亚型， 分别含有、 、 个 氨基酸 。 细胞内的定位没有定论， 可能与细 胞的种类和所受的应激状态有关系， 细胞中的 可在细胞质和细胞核之间迁移 。 可被 有丝分裂期 样激酶 磷酸化 ， 其结果是导致 的泛素化并经 泛素蛋白酶途径降解。 能够参与多种细胞内生物过程， 包括胚胎发育、 炎症反应、 钙结合蛋白调控、 细胞应激反应、 肿瘤细胞 耐药性的产生， 更重要的是它参与 损伤应答和 修复 及基因组稳定性的维护， 与肿瘤的发生发展 密切相关， 已成为肿瘤治疗的新药物靶点。 在肿瘤靶向治疗中的分子作用机制 和 研究表明 在调控 损 伤修复中发挥重要功能， 提示 影响 损伤 修复能力可能是以 为靶点的肿瘤靶向治疗的 分子机制。 细胞的 损伤与应答缺陷是引发肿瘤的关键 因素。 的损伤有多种类型， 包括胸腺嘧啶二聚 体的形成、 单链或双链的断裂、 单链间的交联以及个 别碱基的改变， 其中， 双链 断裂（ ，） 是一种最严重的 损伤。其修复方 式一般有两种 同源重组（ ，） 和非同源性末端接合（ ，） 。 修复是一个复杂的过程， 主要 发生在细胞周期中的 期和 期， 是维护基因组 稳定的主要机制； 而 是一种简单的修复方式， 其活性在细胞中比较活跃， 可以发生在细胞周期的任 何阶段， 是造成染色体易位重排的主要原因。最近， 有研究 发现 与 的两种修复通路均有直 接关系， 这提示 能够参与 损伤修复并维 持基因组稳定性。 毛细血管扩张共济失调突变蛋白（ ， 蛋白） 激酶是 修复通 路上游的关键蛋白激酶。 损伤后， 被信使 核糖核酸 复合体激活， 然后磷酸化多种下游的 参与 损伤的蛋白（ 包括 、 、 等） 。最近， 和 用果蝇作为研究模型进 行了体内实验， 揭示了 与 之间密切的相 国际肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ， 互作用。通过噬菌体表面展示结合筛选， 他们发现一 个能 与 结 合 的 七 聚 体 小 肽，该 肽 含 有 片段， 这种小肽的结构恰巧与 激酶 端一个结构域有 的同源性， 基于这个发现他们 进一步验证了 通过该结构域与 互相作 用。将 中该结构域去除， 发现这种突变的 与 的结合能力显著下降， 从而证明了这一区域 正是两者结合所必需的。此外， 在用 射线诱导的 修复过程中， 两者形成复合体在细胞核内聚集参 与了修复过程。 还能直接增强 激酶的活 性， 增加 和 （ 人 的果蝇同源蛋 白） 的亲和力， 促进 的修复过程。 在 所介导的 损伤与修复中也 发挥重要作用。 等 以微核和 蛋白第 个氨基酸的磷酸化作为 损伤的指标， 发现在低 剂量辐射照射过的细胞中两者的水平都有所降低， 而 的水平显著升高， 说明低剂量的辐射引发了细 胞内修复 损伤的活动， 并且该活动可能与 相关。之后， 用 干扰技术敲减 的表达， 再 用辐射处理这些细胞， 发现微核水平增高， 而对照组 细胞微核却有明显的下降。这些说明， 确实在 损伤后能帮助细胞存活。 的敲除还能干 扰 和 的亚细胞分布和它们与 结合 的活性， 而 和 恰好都是 修复通路的 关键因子。此外， 也能调节受辐射细胞 期和 期的检查点， 缩短因 损伤所致的 、 期延 长， 降低损伤程度， 有助于基因组稳定性的维持。另 外本研究还发现， 在用紫外线照射过的细胞中 蛋白水平明显上调， 且在细胞质中形成应激颗粒， 提 示 与 的损伤与修复相关联（ 结果待发 表） 。上述研究结果均提示 是抗肿瘤治疗中的 重要药物靶点。 在肿瘤靶向治疗中的应用 在肿瘤细胞中的高表达 前列腺癌在用抗雄激素治疗时极易产生去势抵 抗 。在去势抵抗型前列腺癌细胞中， 的蛋白 和 均比去势敏感型前列腺癌细胞增高许多。 的表达量可作为乳腺癌细胞的生物标志物 ， 因为 在正常乳腺细胞微量表达， 但在乳腺癌细 胞中却高表达。在肺癌细胞中筛选 种肿瘤相关蛋 白， 是表达水平变化最明显的， 因此 也可 以作为肺癌的一种生物标志物 。在其他肿瘤细胞 如结肠癌细胞 、 肝癌细胞 、 宫颈癌细胞 等中 也可看到 的高表达。此外， 在对多种肿瘤 的研究中发现， 的表达量与肿瘤的恶性程度相 关。 影响肿瘤细胞的耐药性 等 将 表达载体转染入 和 两个细胞株， 发现细胞中高水平的 有助于阻止 依托泊苷所诱导的凋亡， 致使转染细胞产生耐药现 象。另有研究 发现过表达 可使 细胞 株对 氟尿嘧啶的耐药性增强， 而将 沉默则会 产生相反的效果。抗疟药青蒿素及其衍生物作为抗 肿瘤药物越来越受到人们的重视， 多项研究 发 现青蒿素的可能靶点正是 。 等 发 现在乳腺癌细胞株中， 青蒿素能够促进 的泛素 化及其降解， 强化青蒿素对乳腺癌细胞的抑制作用， 这个现象与敲减乳腺癌 细胞株中的 可以 强化青蒿素对细胞的毒性一致。这些研究结果提示 青蒿素与肿瘤化疗药物联合应用可对 高表达 的乳腺癌产生较好的疗效， 同时也可以降低化疗药物 的使用剂量及减轻其不良反应。本实验室发现， 对甲 氨蝶呤耐药的人结肠腺癌细胞株 中， 也 是高表达的， 由于该细胞株的耐药性是由于二氢叶酸 还原酶基因的扩增所致， 提示 可能是通过 修复通路参与二氢叶酸还原酶基因扩增子形成。另 外， 本研究组利用定量蛋白组学证实 在甲氨蝶 呤耐药基因扩增细胞株中是高表达的（ 结果待发 表） 。总之， 这些研究结果说明调控 的蛋白水 平可能是提高肿瘤靶向治疗效果的重要机制。 作为肿瘤靶向治疗的靶点 近年来研究证明 可作为肿瘤治疗的药物 靶点。用反义寡核苷酸或小干扰 下调 表 达能诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。对前列腺癌细 胞 体内动物移植瘤模型进行反义寡核苷酸治疗 有效地减小了肿瘤体积并增强了多西他赛的诱导凋 亡作用 。这种治疗也能使雄激素依赖的癌细胞株 人前列腺癌细胞发生 依赖的细胞程序性死 亡， 并且强化了对去势抵抗细胞的化疗效果。在转移 性结肠癌细胞株中， 用短发夹 沉默 后， 细 胞的体外增殖力、 侵袭力和转移能力均受到抑制； 小 鼠体内肿瘤细胞的生长和转移也受到抑制 。将 的反义 转染入 肝癌细胞株 中， 细胞发生了细胞周期阻滞和凋亡促进， 这都提示 可作为抗肿瘤药的靶点 。 抗组胺化合物羟嗪和异丙嗪， 能拮抗组胺 受 体并减少 的表达， 可能会作为一种 抑制 物。有研究 发现这些药物不仅在体外有抗肿瘤活 性， 而且对于体内乳腺癌细胞的生长也有抑制作用， 这一研究成果已经进入了早期临床试验。其他一些 国际肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ， 抗组胺药的类似物如硫利达嗪、 奋乃静、 氯丙嗪等并 没有抗组胺的活性， 却也可以在低剂量时通过抑制 的表达而降低白血病细胞的生存力 。 结语 综上所述， 是一种在生物体中有着非常重 要功能的蛋白质， 尽管目前对它已经有很多研究， 但 它具体如何影响 损伤修复仍不明确。相信随着 参与 损伤的应答与修复的分子机制被逐 步揭示， 将促进以 为靶点的抗肿瘤药物的研 发， 对肿瘤的靶向治疗产生推动作用。 参 考 文 献 ， ， ， ， ， （ ） ： ， （ ） ， ， ， ： ， ，： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ： ， ， ， ： ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， （ ） ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ，（ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （ ） ： （ 收稿日期： 修回日期： ） （ 本文编辑： 庄峰） 国际肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ， 翻译控制肿瘤蛋白在肿瘤靶向治疗中的分子作用机制及应用翻译控制肿瘤蛋白在肿瘤靶向治疗中的分子作用机制及应用 作者：韩玉婧， 李亦兰， 宁雪莲， 孙慧莹， 周春水， han yujing， li yilan， ning xuelian ， sun huiying， zhou chunshui 作者单位：150081,哈尔滨医科大学基础医学院医学遗