医学]生物通讯与细胞信号转导的分子机制.ppt

生物通讯与细胞信号 转导的分子机制 参与信号转导的分子种类？ 问题 3 细胞信号转导分子 信号转导分子的作用机制？ 问题 4 细胞信号转导通路和网络 问题 1 细胞间通讯 生物在整体和细胞水平如何与环境协调？ 问题 2 细胞信号转导 通讯信号如何在细胞内引起功能变化？ 蛋白激酶与蛋白磷酸酶 GTP结合蛋白及其调节分子 接头蛋白及蛋白质相互作用 转录因子 细胞内关键大分子信号转导分子 4 5 蛋白复合物 protein complexes or clusters 是细胞信号转导分子共同构成的基本工作场所 是信号转导过程特异性和精确性的保证 是网络性调控的基础 signalosomes、 transducisomes、signal complex 、signal cassettes、signaling modules 6 转录调控复合物 7 蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础 蛋白相互识别的结构基础 蛋白相互作用结构域 蛋白复合物的重要结构蛋白 衔接蛋白 adapter protein 支架蛋白 scaffold protein 8 蛋白相互识别结合结构域 无催化活性 存在于多种分子 介导信号转导分子的相互识别和结合 Protein interaction domain 9 The SH2 Domain Src-SH2 Src homology domain 2 pYEEI 10 The SH3 Domain Class 1 RKXXPXXP Class 2 PXXPXR Src homology domain 3 11 蛋白激酶 Btk PHTH SH3 SH2 催化区 衔接蛋白 Grb2 SH3 SH2 SH3 转录因子 stat DNA 结合区 SH2TA 细胞骨架蛋白 tensin /SH2PTB 12 Phosphotyrosine SH2 PTB Apoptosis DD DED CARD BH1-4 Vessicle Traffic GYF Snare VHS Phospho-Ser/Thr FHA WW 14-3-3 Chromatin Bromo Chromo CSD Undefined ANK ARM WD40 LIM Proline-rich SH3 WW Proteolysis F-box Hect RING Miscellaneous EF-hand MH2 Phospholipid PH C1 C2 FYVE Dimerization PDZ SAM 蛋 白 质 相 互 作 用 结 构 域 13 蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础 蛋白相互识别的结构基础 蛋白相互作用结构域 蛋白复合物的重要结构蛋白 衔接蛋白 adapter protein 支架蛋白 scaffold protein 蛋白激酶与蛋白磷酸酶 GTP结合蛋白及其调节分子 接头蛋白及蛋白质相互作用 转录因子 细胞内关键大分子信号转导分子 具有正调控作用的转录因子 组成型可调控型 发育相关信号依赖 固醇类受体超家族细胞内信号活化 潜在细胞质 内转录因子 细胞膜受体活化 细胞核内 转录因子 NF-kB 将信号转导至细胞核内 参与信号转导的分子种类？ 问题 3 信号转导分子的作用机制？ 问题 4 信号转导分子的基本变化 细胞信号转导网络的构成 细胞信号转导的基本机制 含量变化 结构变化 信号转导效应 细胞内酶细胞内酶 活性改变活性改变 快快 细胞膜离子通细胞膜离子通 道开启或关闭道开启或关闭 快快 细胞核内相细胞核内相 关基因表达关基因表达 慢慢 细胞代谢或生长繁殖分化状态发生改变 20 离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 G G蛋白偶联型受体及其信号转导蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导单跨膜受体介导的信号转导 主要细胞信号转导途径及其作用机制 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 膜 受 体 21 高度可变区DNA结合区铰链区激素结合区 NH2COOH 核受体的结构核受体的结构 高度可变区：转录调控 DNA结合区：具有锌指结构，与DNA结合 激素结合区：与配体结合，使受体二聚化，转录激活 铰链区：与转录因子结合，触发受体向核内移动 22 激素反应元件激素反应元件DNADNA分子中能与激素下游分子分子中能与激素下游分子 ( (转录因子）结合的特征性的核苷酸序列转录因子）结合的特征性的核苷酸序列 激素反应元件激素反应元件 糖皮质激素：5AGAACAXXXTGTTCT3 3TCTTGTXXXACAAGA5 甲状腺素： 5AGGTCATGACCT3 3TCCAGTACTGGA5 23 The working mechanism of lipid signal on the regulation of gene expression lipid signals cytoplasmacytoplasma Hsp90 transcription transcription activation domainactivation domain Lipid signal binding site Lipid signal binding site DNA binding DNA binding domaindomain opening of DNA binding domainopening of DNA binding domain nucleus TATA 24 离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 G G蛋白偶联型受体及其信号转导蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导单跨膜受体介导的信号转导 主要细胞信号转导途径及其作用机制 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 膜 受 体 25 acetylcholine binding site aqueous pore Na+ unoccupied and closed occupied and open occupied and closed top view side view AB 离子通道型受体信号转导 26 离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 G G蛋白偶联型受体及其信号转导蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导单跨膜受体介导的信号转导 主要细胞信号转导途径及其作用机制 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 膜 受 体 27 GRK binding Arr binding out NH2 COOH Plasma membrane Gs binding Gi The Structural Model of G Protein Coupled Receptor GPCR 28 29 目前临床药物有50%与G蛋白信号系统有关 在销售量最高的在销售量最高的100100种药物中占种药物中占25%25% G蛋白 偶联型受体 （2000个） 10% 30 离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 G G蛋白偶联型受体及其信号转导蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导单跨膜受体介导的信号转导 主要细胞信号转导途径及其作用机制 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 膜 受 体 cAMP IP3-Ca2+ cGMP 31 Transduction of AR Mediated Signal Inactive PKAactive PKA AC phosphorylase b kinase glycogen synthase glycogenolysis blood glucose ATP ATP AMP PDE AR epinephrine 32 G蛋白循环 33 AC AMP PDE 34 蛋白激酶 A protein kinase A, PKA R C R C C C R R + 4 cAMP+ 4 cAMP + + cAMP cAMP cAMP cAMP 无活性 PKA 有活性 PKA 35 Transduction of AR Mediated Signal Inactive PKAactive PKA AC phosphorylase b kinase glycogen synthase glycogenolysis blood glucose ATP ATP AMP PDE AR epinephrine 36 体内有多种G蛋白存在 37 G蛋白的亚基及其效应分子 G种类效应分子细胞内信使靶分子 s 腺苷酸环化酶活化cAMP 蛋白激酶A活性 i腺苷酸环化酶活化 cAMP 蛋白激酶A活性 q t 磷脂酶C活化 cGMP磷酸二酯酶活性 Ca2+、IP3、DAG cGMP 蛋白激酶C活化 Na+通道关闭 38 39 离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 G G蛋白偶联型受体及其信号转导蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导单跨膜受体介导的信号转导 主要细胞信号转导途径及其作用机制 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 膜 受 体 cAMP IP3-Ca2+ cGMP 40 41 42 离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 G G蛋白偶联型受体及其信号转导蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导单跨膜受体介导的信号转导 主要细胞信号转导途径及其作用机制 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 膜 受 体 cAMP IP3-Ca2+ cGMP 43 Visual Signal Transduction 44 G蛋白的亚基及其效应分子 G种类效应分子细胞内信使靶分子 s 腺苷酸环化酶活化cAMP 蛋白激酶A活性 i腺苷酸环化酶活化 cAMP 蛋白激酶A活性 q t 磷脂酶C活化 cGMP磷酸二酯酶活性 Ca2+、IP3、DAG cGMP 蛋白激酶C活化 Na+通道关闭 45 离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 G G蛋白偶联型受体及其信号转导蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导单跨膜受体介导的信号转导 主要细胞信号转导途径及其作用机制 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 膜 受 体 cAMP IP3-Ca2+ cGMP 46 催化类受体单跨膜受体酶偶联受体 47 Intrinsic enzyme activity tyrosine kinases serine /threnine kinase guanylate cyclase Linked enzymes tyrosine kinese 酶偶联受体 48 受体型蛋白酪氨酸激酶 配体结合区 跨膜区 胞内区 激酶催化区 49 50 EGFR 介导的信号转导通路 51 单跨膜受体的结构 52 53 Phosphotyrosine SH2 PTB Apoptosis DD DED CARD BH1-4 Vessicle Traffic GYF Snare VHS Phospho-Ser/Thr FHA WW 14-3-3 Chromatin Bromo Chromo CSD Undefined ANK ARM WD40 LIM Proline-rich SH3 WW Proteolysis F-box Hect RING Miscellaneous EF-hand MH2 Phospholipid PH C1 C2 FYVE Dimerization PDZ SAM 蛋 白 质 相 互 作 用 结 构 域 GAP GTPase activating protein GTPase 激活蛋白 SOS Guanidine exchange factor 鸟苷酸交换因子（GEF） GTP 调节Ras蛋白活性的因子 GAP RasRas SOSGDP RasRas ON OFF 55 丝裂原激活的蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase) MAP激酶 （MAPK） MAPKKK MAPKK Thr Thr Tyr PP 磷酸酶 off on MAPK 56 MAPK属于蛋白丝/苏氨酸激酶，是接受受 体转换和传递的信号并将其带入细胞核内的 一类重要分子，在多种受体信号传递途径中 均具有关键性关键性作用 MAPK 级联激活系统 57 MAPK级联 激活系统 细胞增殖、分化及凋亡 MAPK MAPKK MAPKKK P P 58 受体二聚体的形成及其磷酸化 募集接头蛋白Grb2 低分子量G蛋白调控分子SOS的活化 低分子量G蛋白Ras的活化 MAPK的级联激活 转录因子的磷酸化及其转录调控作用 EGFEGF受体介导的受体介导的Ras-MAPKRas-MAPK途径活化的主要步骤途径活化的主要步骤 59 PPRas GDP Ras GTP MAPKKMAPKK MAPKKKMAPKKK MAPKMAPK EGFR Grab 2 60 受体二聚体的形成及其磷酸化 募集接头蛋白Grb2 低分子量G蛋白调控分子SOS的活化 低分子量G蛋白Ras的活化 MAPK的级联激活 转录因子的磷酸化及其转录调控作用 EGFEGF受体