基础医学]医学遗传学第8章线粒体疾病的遗传.ppt

第八章 线粒体疾病的遗 传 Inheritance of Mitochondrail diseases 第一节 人类线粒体基因组 l线粒体含有DNA分子，被称为人类第25号染 色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细 胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称 核外遗传。 l1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因 组的全部核苷酸序列的测定。 第一节 人类线粒体基因组 l线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分 全长16569bp 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状 双链分重链和轻链 重链（H链）富含鸟嘌呤， 轻链（L链）富含胞嘧啶。 第一节 人类线粒体基因组 lmtDNA分为编码区与非编码区 l编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸 具同源性 l编码区包括37个基因： 2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、 12S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（ OXPHOS）有关的蛋白质 第一节 人类线粒体基因组 l3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体 ）催化活性中心的亚单位（COX、COX和COX） l2个为ATP合酶复合体（复合体）F0部分的2个亚基 （A6和A8） l7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体）的亚基 （ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6） l1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合 体（复合体）中细胞色素b的亚基 第一节 人类线粒体基因组 l mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持 线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方 式进入线粒体。 lmtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸 酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者 共同作用参与机体代谢调节 l线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基 因组两套遗传系统共同控制 lmtDNA有两段非编码区: l1、控制区（ D-环区或 D-loop ） l是mtDNA 基因组中进化速率最高、最具多态 的区域，分为高变区和高变区；控制区是 mtDNA 变化最复杂,是其作为研究人类系统进化、 人群迁移历史的一个很有用的遗传标记的内在原因 。 l2、 L链复制起始区 第一节 人类线粒体基因组 lmtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始 点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个 mtDNA。 l复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模 板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合 酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L 链互补。 l被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换 的区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称 D-环复制。 第一节 人类线粒体基因组 与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特 点： 两条链均有编码功能 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同 速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方 向转录 mtDNA的基因之间无终止子 tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基 因之间 mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同 线粒体中的tRNA兼用性较强 第二节 线粒体基因的突变 l突变类型: l一、点突变 l二、大片段重组 l三、mtDNA数量减少 l四、mtDNA突变的修复 mtDNA突变率比nDNA高1020倍 mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可 能会影响到其基因组内的某一重要功能区域 mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露 于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的 羟自由基中，极易受氧化损伤 mtDNA复制频率较高，复制时不对称 缺乏有效的DNA损伤修复能力 第三节 线粒体疾病的遗传特点 l一、母系遗传 在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的 mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不 进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都 来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用 ，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的 传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（ maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她 的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一 代。 vv二、遗传瓶颈（二、遗传瓶颈（genetic bottleneckgenetic bottleneck） 线粒体遗传病 mtDNAmtDNA在有丝和减数分裂期间要经过复制在有丝和减数分裂期间要经过复制 分离，使数目从分离，使数目从100 100 000000骤减到骤减到1010100100个，如保个，如保 留下来的线粒体碰巧携带某种突变基因，则在留下来的线粒体碰巧携带某种突变基因，则在 此后的线粒体扩增（此后的线粒体扩增（10 10 000000左右个）中，得以放左右个）中，得以放 大，提高患病的风险。大，提高患病的风险。 第三节 线粒体疾病的遗传 二、异质性 l同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中 的mtDNA分子都是一致的。 l异质性（heteroplasmy）：由于mtDNA发生 突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和 突变型mtDNA。 l野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿 作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后 果。 第三节 线粒体疾病的遗传 l线粒体异质性可分为 序列异质性（sequence-based heteroplasmy ）长度异质性（length-based heteroplasmy） l一般表现为： 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同 一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝； 同一个体在不同的发育时期产生不同的 mtDNA。 第三节 线粒体疾病的遗传 l三、阈值效应 mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功 能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。 异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野 生型mtDNA 的相对比例。 突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质 性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影 响，可产生不同的外显率和表现度。 第三节 线粒体疾病的遗传 l阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织 、老化程度变化的影响，个体差异很大。例如， 缺失5kb的变异的mtDNA比率达60%，就急剧 地丧失产生能量的能力。线粒体脑肌病合并乳酸 血症及卒中样发作（MELAS）患者tRNA点突 变的mtDNA达到90%以上，能量代谢急剧下降 。 第三节 线粒体疾病的遗传 l不同的组织器官对能量的依赖程度不同，对能 量依赖程度较高的组织比其它组织更易受到 OXPHOS损伤的影响，较低的突变型mtDNA水平 就会引起临床症状。中枢神经系统对ATP依赖程度 最高，对OXPHOS缺陷敏感，易受阈值效应的影响 而受累。其它依次为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、 肝脏。如肝脏中突变mtDNA达80时，尚不表现出 病理症状，而肌组织或脑组织中突变mtDNA达同样 比例时就表现为疾病。 第三节 线粒体疾病的遗传 l同一组织在不同功能状态对 OXPHOS 损 伤的敏感性也不同。如线粒体脑疾病患者在癫 痫突然发作时，对ATP的需求骤然增高，脑细 胞中高水平的突变型 mtDNA无法满足这一需 要，导致细胞死亡，表现为梗塞或梗死。 第三节 线粒体疾病的遗传 l线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有 关。例如肌组织中mtDNA的部分耗损或耗竭在 新生儿中不引起症状，但受损的OXPHOS系统 不能满足机体生长对能量代谢日益增长的需求， 就会表现为肌病。 第三节 线粒体疾病的遗传 l突变mtDNA随年龄增加在细胞中逐渐积 累，因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐 进性加重。 l在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（ MERRF）家系中，有85%突变mtDNA的个体 在20岁时症状很轻微，但在60岁时临床症状却 相当严重。 第三节 线粒体疾病的遗传 不均等的有丝分裂分离 l在连续的细胞分裂过程中，异质性细胞中突变型 mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变，向同质性的 方向发展。 l杂质性细胞随机分离，杂质性漂变纯质性。 l分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变 mtDNA的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生 型mtDNA的同质性细胞。 l突变mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（ 如肌细胞）中逐渐积累，形成只有突变型mtDNA的同质性 细胞。漂变的结果，表型也随之发生改变。 mtDNAmtDNA的复制分离的复制分离 第四节线粒体DNA突变与疾 病 一、Leber遗传性视神经病 图5-2、图5-3 二、MERRF综合征 三、Melas综合征 四、慢性进行性外眼肌麻痹 五、线粒体心肌病 六、帕金森病 七、非胰岛素依赖型糖尿病 图5-4 八、氨基糖甙诱发的聋 九、衰老 Leber遗传性视神经病 lLeber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道 ，因主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经 萎缩。患者多在1820岁发病，男性较多见，男女病人 比例5:1，个体细胞中突变mtDNA超过96时发病，少 于80时男性病人症状不明显。临床表现为为一种急性 或亚急性发作的母系遗传病，双侧视神经严重萎缩引起 的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血 管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。 Leber T 医生 l诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。近年来，已 相继报道有更多mtDNA点突变与LHON相关，均可引起基 因产物的氨基酸替换 l包括 G 11778A、G 14459A（ND6）、G 3460A（ ND1）、T 14484C（ND6）、G 15257A（cyt b）。 1177811778GAGA导致编码导致编码 NADHNADH脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位4(4(ND4)ND4) 中第中第340340位的位的ArgHisArgHis，从而从而 影响线粒体能量的产生。影响线粒体能量的产生。 11778 GA Leigh综合征（Leigh sysdrom ） 慢性进行性眼外肌瘫痪（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO） MERRFMERRF综合征是一种综合征是一种 罕见的、杂质性的母系遗传罕见的、杂质性的母系遗传 病。病。 典型为典型为8344 8344 bpbp突变，突变， 即即MTTK*MERRF8344GMTTK*MERRF8344G， 导致导致tRNAtRNALys Lys改变，使蛋白 改变，使蛋白 质合成受阻。质合成受阻。 8344 bp8344 bp vv肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF(MERRF综合征综合征) ) zzMTMT：MT-MT-线粒体基因突变线粒体基因突变 zzTKTK：T-T-tRNAtRNA基因，基因，K-K-赖氨酸赖氨酸 zzMERRFMERRF：疾病字母的缩略词：疾病字母的缩略词 zz8344G8344G：核苷酸：核苷酸8 8 344344位置出现位置出现GG 变异变异 O临床特征 一种罕见的、异质性母系遗传病，具有 多系统紊乱的症状，包括肌阵挛性癫痫的短暂 发作，不能够协调肌肉运动（共济失调），肌 细胞减少（肌病），轻度痴呆，耳聋，脊髓神 经的退化等。重患的大脑卵圆核和齿状核出现 神经元的缺失，小脑和脊髓也可受累。 线粒体遗传病 MTTL1*MELAS MTTL1*MELAS 3243G3243G的突变率超过了的突变率超过了 80%80%。碱基突变发生在两个。碱基突变发生在两个tRNAtRNAleu leu基因中的 基因中的 一个上。一个上。 vvMELASMELAS综合征综合征 OO病因病因 线粒体遗传病 OO病因病因 最常见的母系遗传线粒体疾病。最常见的母系遗传线粒体疾病。4040岁以岁以 前就开始的复发性休克、肌病、共济失调、前就开始的复发性休克、肌病、共济失调、 肌阵挛、痴呆和耳聋。因丙酮酸代谢障碍导肌阵挛、痴呆和耳聋。因丙酮酸代谢障碍导 致乳酸在血液和体液中累积。致乳酸在血液和体液中累积。 OO临床特征临床特征 vvMELASMELAS综合征综合征