结晶与重结晶杂谈-20081102-徐云根.ppt

结晶与重结晶杂谈 徐云根 中国药科大学 2008年11月2日-浙江国邦药业有限公司 目 录 一、重结晶的过程及注意事项 二、药物重结晶溶剂的选择原则 三、特殊重结晶法简介 四、重结晶与药物晶型 一、重结晶的过程及注意事项 n重结晶是有机制备实验中最常用也是最重要的技 术之一。 n是纯化精制固体有机化合物的手段之一。 n重结晶提纯法的原理是利用混合物中各组分在某 种溶剂中的溶解度不同，以及溶解度随温度的升 高而增大，选择适当的溶剂，加热将固体溶解制 成饱和溶液，然后使其冷却，析出晶体。让杂质 全部或大部分留在溶液中（或被过滤除去）从而 达到提纯的目的。 n重结晶的过程其实就是结晶的过程，可以降温析 晶，也可以溶剂选择性析晶，结果都是让物质以 晶体形式析出。 n重结晶和结晶的唯一区别就是结晶是一种自发过 程，它一般指物质从液体或者溶液当中成晶体的 变化。但是重结晶，特指通过结晶手段来进行分 离纯化的过程。 n重结晶的一般过程：包括溶剂的选择、固体的溶 解、活性炭脱色、趁热过滤、结晶、抽滤洗涤晶 体、干燥晶体等步骤。 1溶剂的选择 理想的溶剂，应具备的条件： （1）不与被提纯物起化学反应； （2）对被提纯物应在沸腾、或接近沸腾时溶解度 很大，而在室温或低温下溶解度很小； （3）对杂质的溶解度应非常大或非常小，这可使 杂质留在母液中，不随提纯物析出，或使杂质 在热过滤时除去； （4）沸点较低，易挥发，易与被提纯物分离； （5）能给出好的晶型； （6）价廉易得，且毒性小； （7）安全； （8）尽可能选择单一溶剂，这样在大生产时也可 较好的解决母液回收套用问题，降低成本。 在选择溶剂时可根据“相似相溶”的一般原理 ，因为溶质往往易溶于结构相似的溶剂中。 “相似相溶”规律 溶剂选择方法：取约0.1g粗产物置于一小试管中 ，滴入约1ml某溶剂，不断振摇，观察是否溶解 ，若很快全溶，表明此溶剂不适用；若不溶，可 加热并观察现象，如仍不溶，可逐步滴加溶剂， 每次约加0.5ml，至34ml，若沸腾下仍不溶 解，说明此溶剂不适用。总之，应能使粗产品溶 于14ml沸腾的溶剂中，室温下或冷却能析出 较多的结晶的溶剂才适用。若未能找到某一合适 溶剂，可考虑选用混合溶剂。混合溶剂通常由两 种互溶的溶剂组成，其中一种对被提纯物溶解度 较大，而另一种的溶解度较小。 2溶解制成饱和溶液 溶解固体常用锥形瓶或圆底烧瓶作容器。先加入 比计算量略少的溶剂，加热至沸腾，若固体未全 溶解，再分批添加溶剂至恰好溶解，最后再多加 20%100%的溶剂将溶液稀释，否则乘热过 滤时容易析出晶体。 若用量为未知数，可先加入少量溶剂，煮沸仍未 全溶，渐渐加至恰好溶解。每次加入均要煮沸后 作出判断。 注意： （1）不要因为重结晶的物质中含有不溶解的杂质 而加入过量的溶剂，如果在预试验中已确定有 不溶的杂质存在，就不能期望加入过多的溶剂 以得到透明的溶液。 （2）为避免热过滤时晶体在漏斗上或漏斗颈中析 出造成损失，溶剂可稍过量，一般控制在已加 入量的20%左右。 （3）为在遇到问题时用来引发结晶，常在溶样前 留取极少量的粗品以备作晶种使用。 （4）若用混合溶剂重结晶，首先将样品溶解在沸 腾的易溶解的溶剂中（这时温度亦不应高于样品 的熔点），再缓慢地分次加入另一种溶剂，并进 行振摇或搅拌直至沸腾的溶液中出现浑浊，最后 再补加少量第一种溶剂使溶液刚好澄清。 倘若加入的第二种溶剂的沸点比第一种溶剂的 沸点低，就应让溶液冷却到第二种溶剂沸点的温 度之下，方可加入第二种溶剂。 3活性炭脱色 当固体物质全部溶解后，即可趁热过滤。若溶液 中含有有色杂质，则要加活性炭脱色，这时应移 去火源，使溶液稍冷，然后加入活性炭，继续煮 沸510min，再趁热过滤。活性炭可吸附有色 杂质、树脂状物质以及均匀分散的物质。活性炭 的用量一般为干燥粗产物重量的15%. 4趁热过滤 为了使过滤操作进行得快，一般选用预先烘热好 的无颈漏斗或热水漏斗和折叠滤纸。 无颈漏斗 热水漏斗 热过滤装置 折叠滤纸 折叠滤纸的折法： 1 2 3 4 5 6 109 8 7 在折纹近集中点处切勿重压，否则在过滤前滤纸的中 央易破裂。使用前要将折叠滤纸翻转，以免过滤时手上 的污物带入滤液中。 n趁热抽滤： 尽管减压抽滤的速度较快，但用在这里并不好， 原因在于减压下热溶剂易于蒸发，溶液易浓缩并 冷却，以致晶体过早析出，使杂质易夹裹在晶体 中，影响重结晶效果。 n注意事项： （1）为了能顺利进行抽滤，应将抽滤漏斗预热， 同时，应调节水泵抽气量至适当的大小，以避 免或减少抽滤过程中晶体的析出。 （2）溶样后，若溶液澄清透明，确无不溶性杂质, 且不是终产物，可以省去热过滤一步操作。 5结晶 将热过滤得到的滤液放置在室温下冷却，使 其慢慢析出结晶，而不能急冷滤液，因为这样形 成的结晶较细，而且容易夹有杂质。 如果结晶在过滤时很快析出，为得到较好的 晶形，可将滤液重新加热溶解，让其在室温慢慢 冷却即可。 注意事项： （1）如滤液冷却后不结晶，通常可加入少许事先 留下的样品细晶粒于溶液中，诱发结晶。另一种方 法是用玻璃棒摩擦液面附近的容器壁来引发结晶。 若还是不析出结晶，则需加热蒸发浓缩滤液， 促其析出结晶。 加晶种的时机：晶种加得过早，晶种溶解或产 生的晶型一般较细；加的晚，则溶液里可能已经产 生了晶核，造成结晶可能包裹杂质。 （2）结晶过程中，有时从溶液中只分出油状物而 不析出晶体，这种析出方式选择性差，其中所含 的杂质较多。形成油状物大致可分为两种类型： 第一种类型：滤液完全冷却后，只有油状物 分出而不见有晶体生成，常用的补救方法是用玻 璃棒将母液中的油状物沿液面的容器壁摩擦以引 发结晶。如果此法无效，还可往滤液中加入“晶种 ”，静止片刻。如果还是不行，就只有把油状物从 母液中分出，改用其他溶剂重结晶。 第二种类型：对于有些化合物，只要热的浓 溶液一冷却就出现油状物，温度再降低油状物就 固化成结实的硬块，这时或者温度更低一些，还 会从溶液中析出相当纯的晶体。遇此情况，可先 分出纯晶体后重新加热混合物至沸，添加适量溶 剂后再行冷却。这样可减少油状物生成的量，余 下的混合物可重复此项操作处理。 (3) 为了提高收率，常将滤液用冰水冷却，但当 溶剂是苯、冰醋酸、1,4-二氧六环（12）或 DMSO（18）时，则不宜用冰水冷却，以免 溶剂本身结晶析出。 (4) 不同物质的结晶速度有时相差很大。一般需要 数小时才能结晶完全，在某些情况下，需要几 周甚至几个月才会结晶。 (5) 一般我们都是低温冷藏析晶，其实有时还需要 高温保温！这主要需摸清其溶解度的关系再确 定结晶温度。 (6) 有时需要在搅拌下结晶，以便得到某一粒径和 晶型的晶体。 6抽滤、洗涤晶体 把结晶从母液中分离出来，通常用减压抽滤的 方法。所用的滤纸应比布氏漏斗底部的直径略小， 布氏漏斗的尖端远离抽滤瓶的侧管。过滤前应先用 溶剂润湿滤纸，轻轻抽气，使滤纸与漏斗底部贴紧 。 抽滤时应把母液尽量抽干，用刮刀或真空塞将 结晶压干，然后打开安全瓶活塞停止减压，进行洗 涤。洗涤时把少量溶剂均匀地洒在晶体上，使全部 结晶能充分润湿为宜，并用玻棒或刮刀将结晶轻轻 搅动，然后再抽干以增加洗涤效果，一般洗涤一至 三次。 7干燥晶体 用重结晶法纯化后的晶体，其表面还吸附有少 量溶剂，应根据所用溶剂及结晶的性质选用合适的 方法进行干燥。 干燥方法一般有：烘干，空气中晾干， 真空干燥 8重结晶操作的安全问题 (1) 沸石； (2) 某些易燃易爆的溶剂(如乙醚等)应避免明火； (3) 过滤时保持良好的通风。 二、药物重结晶溶剂的选择原则 1溶剂的分类及研究原则 （1）第一类溶剂及研究原则 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物 或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的 毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制 剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关 资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时 ，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线， 或者进行替代研究。 n由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一 点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行， 这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证 、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。 n因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及 质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进 行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对 比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说 明产品的结构是否发生变化。 n如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需 要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进 行残留量检测。 （2）第二类溶剂及研究原则 第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实 验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性 或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性 的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第 一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止 对病人潜在的不良影响。 （3）第三类溶剂及研究原则 第三类溶剂是GMP或其它质量要求限制使用 ，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶 剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗 略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品 精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。 （4）尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则 这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但 目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发 者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留 量研究。 随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入， 将根据研究结果对其进行进一步的归类。 2常用有机溶剂分类及毒性 第一类溶剂 n是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害 的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂 。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地 使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量 必须控制在规定的范围内，如： n苯(2ppm)、四氯化碳(4ppm)、1,2二氯乙 烷(5ppm)、1,1二氯乙烷(8ppm)、1,1,1 三氯乙烷(1500ppm)。 第二类溶剂 n是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日 用药10克计算的每日允许接触量如下： n2-甲氧基乙醇(50ppm)、 氯仿(60ppm)、 1,1,2-三氯乙烯(80ppm)、 1,2-二甲氧基乙烷(100ppm)、 1,2,3,4-四氢化萘(100ppm) 2-乙氧基乙醇(160ppm)、 环丁砜(160ppm)、 嘧啶(200ppm)、 甲酰胺(220ppm)、 正己烷(290ppm)、 氯苯(360ppm)、 二氧杂环己烷(380ppm) 乙腈(410ppm)、 二氯甲烷(600ppm) 乙烯基乙二醇(620ppm) N,N-二甲基甲酰胺(880ppm) 甲苯(890ppm)、 甲醇(3000ppm) N,N-二甲基乙酰胺(1090ppm) 甲基环己烷(1180ppm) 1,2-二氯乙烯(1870ppm) 二甲苯(2170ppm)、 环己烷(3880ppm) N-甲基吡咯烷酮(4840ppm) 第三类溶剂 n是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示， 这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性， 但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。 n戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、 1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、 乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、 甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、 甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯 3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇 其他溶剂： n除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产 过程中还常用其他溶剂。 n如：1,1二乙氧基丙烷、1,1二甲氧基甲烷、 2,2二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异 丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟 乙酸。 n这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料， 如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性 。 三、特殊重结晶法简介 1反溶剂重结晶方法 反溶剂重结晶法：是制备药物晶体的一种重要方 法，在反溶剂重结晶方法中采用不同溶剂是获得 不同晶型样品及晶型转化的最主要方法，如尼莫 地平、法莫替丁、棉酚等。目前对药物的重结晶 一般采用单一溶剂反溶剂法，也有共溶剂反溶剂 重结晶法。 （1）反溶剂重结晶法制备无定型依贝沙坦微粉 依贝沙坦(IBS) 是一种口服血管紧张素受 体拮抗剂。作为一种新型降压药,IBS 具有降压 作用强、副作用少、依从性好等特点 。由于该药 物亲脂性强、水溶性差、而且其口服片剂和胶囊 中IBS 颗粒粒度多在几十到几百m，故口服后 因溶出速度慢而引起吸收不足与起效慢的缺点。 由于药物颗粒经微粉化后可增大其比表面积 ，从而增大药物的溶出速率和提高其生物利用度 。因此将依贝沙坦微粉化可以显著提高其生物利 用度。 n常用的药物微粉化技术有超临界法 、高压均质法 和反应结晶法等技术。 n超临界技术和高压均质法对设备和溶剂的要求高 ，而且不容易得到粒度分布均匀的药物。 n反应结晶法仅适用于酸性或碱性药物粉体的制备 。反溶剂重结晶法通过加入药物的不良溶剂改变 其饱和溶解度而使药物颗粒重新结晶析出，故成 为制备微粉化药物的又一种重要方法。 n依贝沙坦在水中几乎不溶解，而在无水甲醇中则 较易溶解，质量浓度在0.010.02 g/ mL。因 此，考虑通过反溶剂重结晶法制备粒径较小的药 物，以改善其溶出与吸收性能。 依贝沙坦微粉的制备： n称取110g 依贝沙坦原料药，加入100 mL 无 水甲醇中，搅拌溶解，定容配制成质量浓度为 0.01 g/ mL 的依贝沙坦-甲醇溶液。 n实验在恒温水浴中带有搅拌装置的烧瓶中进行。 在一定的搅拌速度下，将一定浓度的依贝沙坦-甲 醇溶液加入到装有适量去离子水的烧杯中，通过 改变依贝沙坦-甲醇溶液与去离子水的体积比、混 合温度、依贝沙坦-甲醇溶液浓度、搅拌转速等参 数，考察其对颗粒粒径和形貌的影响。 结 论： 制备依贝沙坦微粉的适宜条件为：依贝沙坦-甲醇 溶液与水的体积比为120 ，体系温度为15 ，依贝沙坦-甲醇溶液的质量浓度为0.01g/mL ，搅拌转速为1000 r/ min, 以及鼓风干燥。在 此条件下，所得产品收率大于90 %，粉体平均 粒径约为12m；微粉化后依贝沙坦的残留溶 剂含量为0.02 %，符合药典规定范围；微粉化 后的依贝沙坦在30 min 时溶出已达60 % 以上 ，在120 min 时微粉化产品溶出接近100%， 溶出速率显著提高。 （2）反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒 萘普生是一种非甾体类消炎镇痛药。2002年 非甾体抗炎药年销售金额约70亿美元，其中萘普 生和布洛芬一起占非甾体抗炎药近一半的市场份 额。 n萘普生在水中几乎不溶(小于1mg/mL)，在胃 酸环境的pH条件下溶解度也很低，这大大影响了 药物的溶出效果和生物利用度，长期服用对胃肠 道刺激性较大，临床使用受到了很大限制。 n降低粒度有利于缩短药物的起效时间，提高药物 的溶出速率和改善其生物利用度，并且使黏附在 胃肠壁上的大颗粒晶体数目显著减少，即减少高 浓度药物的附着，从而缓解萘普生服用过程中对 胃肠道的刺激作用。 实验方法： n采用丙酮作溶剂，去离子水作为反溶剂，室温（ 20）条件下将含有一定量表面活性剂聚乙烯基 吡咯烷酮（PVP）（质量分率0.51.0%）的 去离子水溶液加入带有控温水浴的烧杯中并用温 度计测量反溶剂温度，搅拌速度为800r/min， 待反溶剂温度稳定为48后，迅速加入浓度为 1g/mL的适量萘普生-丙酮溶液，立即有白色结 晶产物析出。所得浆料经过60热陈化2h，过 滤、洗涤、滤饼再分散以及喷雾干燥，即可获得 萘普生超细颗粒。 结 论：反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒的适 宜条件为：溶液与溶剂体积比为1:20，重结晶温 度控制在4-8，溶液中表面活性剂质量分率为 0.51.0%，并且60热陈化2小时。 重结晶产物与原料药的物理性质和晶型差别 不大。但重结晶产物与原料药相比，其粒径显著 减小，形貌规整，比表面积增大至原料药的5.3 倍。 （3）反溶剂重结晶法制备多晶型比卡鲁胺 比卡鲁胺主要用于治疗早期前列腺癌，分结晶 型和无定型，结晶型分为型和型，型的作 用好。市售比卡鲁胺原料药为晶型和的混合 物，有报道采用减压蒸发法制备出型，采用熔 融-冷却法制备出型，但这两种方法不适宜工业 化。 n比卡鲁胺原料药为白色晶体，几乎不溶于水 (5mg/ 1000mL, 37 )，实验采用蒸馏水为 反溶剂，采用二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃和乙 醇为溶剂。 n单一溶剂制备方法：选取上述4 种溶剂中一种， 称取一定质量原料药，使其完全溶解；将此溶液 倒入反溶剂中搅拌，得到白色浆料，此过程控制 体系温度在2030、磁力搅拌速度为2500 r/ min，反应时间为35 min。浆料抽滤、洗 涤、真空干燥后得到产品。 n共溶剂制备方法：4种溶剂在一定体积比例下两 两混合作为共溶剂，称取一定质量原料药使其完 全溶解，加入反溶剂，重复以上重结晶操作，得 到产品。 n结 论：采用共溶剂（DMSO + 乙醇）和（丙酮 + 乙醇）可制备出I型比卡鲁胺。 2搅拌下结晶 （1）对氨基苯甲酸钾的晶型转换 【适应证】 用于硬皮病、皮肌炎、线状硬皮病。 【用法用量】 口服：2g/次，3次/。 【生产厂家】 美国博爱药厂。 对氨基苯甲酸钾有多种晶型，不同的溶剂、温 度、搅拌速度、冷却速度等对样品的晶型和收率 均有影响。晶型不同，晶体粉末的静电、流动性 和堆密度也不相同。 本研究的难点是既要考虑晶型和收率，又要 考虑堆密度。 具体要求： 粒度0.5mm的含量不超过5%； 堆积密度（g/L）525； 样品的流动性好（易于灌制胶囊） 具体操作过程如下： 配制混合溶剂：乙酸乙酯（V）：乙醇(V)：水 (V)= 42.5：42.5：15 将30g粗品及180 ml 溶剂加入反应瓶中， 搅拌(100200转/分)下升温到回流，回流时 内温为68-70 ，待固体全溶，搅拌下慢慢冷 却至25 左右，快速一次性加入全部晶种(5g) ，搅拌下继续冷却，析出的晶体逐渐增加。待冷 至0，保温搅拌15分钟，再静止结晶(-5-0 ，1小时)，抽滤得产品，空气晾干。粗品总收率 9098%，过100目筛后产品收率约50%（ 已扣除加入的晶种）。 （2）盐酸二甲双胍重结晶 FDA要求：以乙醇/水为溶剂，进行重结晶，获 得细粒状晶体，且颗粒均匀，流动性好。 预实验：以乙醇/水为溶剂，进行重结晶操作， 结果：慢冷-针状晶体；快冷-细粒和针状混晶。 pH：由pH 7用盐酸调至3.5-4，细粒（为主） 和针状混晶。 后改用在某个温度点加入晶种的方法，得到 合格晶体。 3有机碱盐的重结晶 n有机碱是有机化合物中的一大类，其盐类（盐酸 盐、氢溴酸盐等）由于极性大，一般都在丙酮、 甲醇、乙醇等溶剂中重结晶。这些溶剂有挥发性 大、易燃、有毒、价高等缺点。由于有机碱盐是 一种盐，极性大，显然水是它们的最好溶剂，同 时其分子中含有较大的低极性部分，因此，它们 的溶解度会随着温度的升高而增大。 n在接近水的沸点时，有机碱盐的溶解度往往很大 ，而在常温或冷冻时其溶解度则往往很小。而极 性低的有机杂质在水中溶解度也很小，易在较高 温度时被活性炭等脱色剂吸附而除去。 n由于有机碱是弱碱，有机碱盐在水中加热时易被 水解而生成有机碱而使产品着色、熔点降低，结 晶具有粘性使过滤困难，或使活性炭高度分散无 法凝聚而穿过滤纸污染产品。由于这些原因，水 很少用于这类物质的重结晶。 n解决办法：有机碱盐在用水重结晶时，只要加些 相应的酸就可以克服水解，同时解决上述其他问 题。 n例：盐酸奈福泮（平痛新盐酸盐）的重结晶 n盐酸奈福泮为新型的非麻醉性镇痛药，兼有轻度 的解热和肌松作用，用于术后止痛、癌痛、急性 外伤等。 具体操作过程如下： n将20g粗品加热溶于80mL含定量盐酸的水中， 加入适量的活性炭于8090搅拌0.5h，热滤 ，用含盐酸的的热水洗涤，滤液冷却结晶，过滤 水洗（20mL4）,最后用丙酮（20mL左右） 洗一次，低温真空干燥得成品。母液用于下次重 结晶，母液重复使用数次后，返回合成后工序回 收，或浓缩结晶，结晶作粗品用。 4反向重结晶 n对于一些难溶性药物，主药既难溶于极性溶剂（ 包括质子性和非质子性），又难溶于非极性溶剂 ，可考虑用反向精制方法除去杂质，从而达到提 纯的目的。 n比如一些生物碱类，重金属盐类，有机酸类，可 用此法进行提纯。 雷尼酸锶 英文名：Strontium Ranelate 雷尼酸锶可以显著降低绝经后因骨质疏松引起椎 骨骨折的发生，同时也能够显著降低髋骨骨折和 其他非椎骨骨折的发生，即使对于严重的骨质疏 松的病人。本品是第一个具有双重作用的抗骨质 疏松药物，即可以增加骨形成的同时，也降低骨 破坏，使骨骼更加强壮。 n雷尼酸锶由5-二（2-甲氧基-2-氧代乙基）氨基 -4-氰基-3-（2-甲氧基-2-氧代乙基）-2-噻吩 甲酸甲酯与氢氧化锶在水中回流反应5h，趁热过 滤而得。 n雷尼酸锶几乎不溶于所有有机溶剂，为了获得纯 的产品，可将成品在乙醇/水系统中加热回流一 定时间，将未反应完全的原料及部分水解物除去 。再趁热过滤得到产品。 四、重结晶与药物晶型 n近年来随着我国药物研发的不断深入难溶性药物 在药物开发中的比例在不断的增大，晶型问题也 日渐突出。由于不同晶型的药物可能会影响其在 体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响 药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口 服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此 ，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时， 对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有 意义且稳定可控的晶型。 n目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在申 报资料中也有所体现，但也存在一些问题。 n例如，一些申报资料中对存在多晶型的药物不进 行晶型研究；有些资料中虽然对晶型进行了研究 ，但不明确晶型研究的目的，仅简单罗列不同晶 型，不进行相关的理化性质研究； n有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不 好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不 重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。 1晶型现象 n固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶 态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三 维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态 物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 n晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样 品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在 多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容 易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子 与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的 物质。 n不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律 的不同而存在多晶型现象。因此,晶型是化合物一 个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶体结 构不同，某些理化性质(如熔点、溶解度、稳定性 )可能不同；而且在不同条件下，同一化合物的各 晶型之间可能会发生相互转化。 n例如，文献报道较多的抗结核药物利福平存在四 种晶型：包括I型、II 型、SV型、及无定型四种 。研究发现利福平的理化性质和生物利用度与其 晶型关系密切；其中I型和II型为有效晶型，两者 溶解速率基本一致，但I型人体生物利用度方面优 于II型。 2原料药晶型研究应注意的几个方面 n难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时， 应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可 能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶 剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。化 合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其 它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、 湿度的条件下，化合物的晶型会随着失水或吸收 水分而变化；不同的溶剂对化合物的晶型也会产 生不同的影响。 n对于全新的药物，首先应研究是否存在多晶型现 象，考虑可能影响晶型的各