糖尿病神经病变课件

糖尿病神经病变 （diabetic neuropathy, DN) 泸州医学院附属医院内分泌科 徐 勇 1 1 糖尿病神经病变的流行病学 2 2 糖尿病神经病变的发病机理 3 3 4 4 糖尿病神经病变的诊断与鉴 别诊断 5 5 糖尿病神经病变的治疗 糖尿病神经病变的临床特点 中国糖尿病患病率再创新高 5次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势 调查年份 糖尿病发病率% Wenying Yang et al. N Engl J Med 2010: 362:1090-1101 中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志. 2008; 24(2) 中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查 中华医学会糖尿病学分会网站 /page.jsp?id=15 中国糖尿病慢性并发症患病率高 患病率（） 2002年CDS全国住院DM患者并发症调查数据： T1DM神经病变患病率：44.9% T2DM神经病变患病率：61.8% 其发生 率与病程和检查手段相关 30%40%的人无症状 糖尿病神经病变的发生率 症 状 查 体 发 现 电 生 理 异 常 易被忽视的糖尿病神经病变 糖尿病神经病变的危害 p患病率高: 可达47%-90；新诊断DM2有12.4% -30%*;新诊断DM1 1-2%。随糖尿病病程的延长 及血糖控制不良，患病率呈逐渐上升的趋势。 p致残率高： 造成50-70的非创伤截肢，美国 每年截肢65000例，平均每10分钟1例； p死亡率高： 植物神经病变5年类死亡率高达25- 50 ； 1 1 糖尿病神经病变的流行病学 2 2 糖尿病神经病变的发病机理 3 3 4 4 糖尿病神经病变的诊断 5 5 糖尿病神经病变的治疗 糖尿病神经病变的临床特点 病因和发病机制 血管因素 代谢因素 神经营养因子缺乏 免疫因素 遗传因素 DiabeticDiabetic NeuropathyNeuropathy 病因及发病机制目前尚未完全明了 目前认为主要是以下因素共同作用的结果： 微血管病变导致神经病变 Examination of tissues from patients with diabetes reveals capillary damage, including occlusion in the vasa nervorum Reduced blood supply to the neural tissue results in impairments in nerve signaling that affect both sensory and motor function Dyck PJ, Giannini C. J Neuropathol Exp Neurol. 1996;55:1181-1193. Sheetz MJ, King GL. JAMA. 2002;288:2579-2588. Normal nerveDamaged nerve Occluded vasa nervorum Damage to myelinated and unmyelinated nerve fibers 糖尿病神经病变的致病机理小结 糖尿病 神经纤维中葡萄糖增高 糖化终产物 形成 多元醇途径活性 氧自由基 一氧化氮灭活一氧化氮合成 血管收缩 -亚麻脂酸 内皮素 糖尿病 血液凝固性 血小板活性 红细胞变硬 神经内膜毛细血管 阻塞 基底膜增厚 内皮细胞肿胀 糖尿病糖尿病 神经缺氧 结构损伤 不可逆 性神经病变 神经传导速率 1 1 糖尿病神经病变的流行病学 2 2 糖尿病神经病变的发病机理 3 3 4 4 糖尿病神经病变的诊断 5 5 糖尿病神经病变的治疗 糖尿病神经病变的分类及临床 特点 DM周围神经病分类 （BOSCH和SMITH，2004） 1对称性多发性周围神经病 n远端周围神经病（末梢神经炎） 大纤维神经病 小纤维神经病 n自主神经病 2非对称性周围神经病 n颅神经病（单发或多发） n躯干神经根病（胸段神经根） n肢体单神经病（多发或单法） n腰骶神经根丛病（非对称近端运动神经病） 神经经病变变的神经电经电 生理分类类 运动动感觉觉植物神经经 Myelinated A Myelinated A/ Thinly myelinated A Un- Thinly myelinated myelinated C A Un- myelinated C 大纤维纤维 Muscle control Touch, Vibration, PositionPainPain Cold Warm Heart Rate, Blood perception, perception, Pressure, Sweating, GIT,GUT, function 小纤维纤维 perception Vinik, Ullal, Parson, Casellini Nature Clinical Practice 2; 1-13, 2006 16 糖尿病神经病变 （Diabetic Neuropathy ） 18 （一 ） 严重者影响睡眠，出现心理障碍。 糖尿病周围神经病变（末梢神经炎） 神经性溃疡 足弓变形 糖尿病肌萎缩 当感到足部压力时，感觉正常的人会改变他们的步态。 患有神经病变的人感觉不到疼痛，并继续以此方式走路。 这导致在承受压力最大的部位形成胼胝。 23 （二 ） 糖尿病植物神经病变糖尿病植物神经病变 内赃神经病变： 胃肠道：腹泻、便秘 尿道：排尿困难，尿潴留 皮肤：出汗异常、干燥 心脏：体位低血压 、猝死 Autonomic Neuropathy Symptoms 出现自主神经病变时，患者失去了出汗的能力； 皮肤会变得干燥开裂。 如果一名患者有单侧发热、肿胀的脚，而没有明显的感染， 应考虑夏柯氏关节炎。 28 （三） 1 1 糖尿病神经病变的流行病学 2 2 糖尿病神经病变的发病机理 3 3 4 4 糖尿病神经病变的诊断与 鉴别诊断 5 5 糖尿病神经病变的治疗 糖尿病神经病变的临床特点 糖尿病神经病变-诊断 糖尿病病史 体格检查 电生理检查 1.肌电图及神经传导速度 2.体感诱发电位、视觉和听觉诱发电位 3.定量感觉检查 病理检查 1.神经活检 2.皮肤活检 X线、CT、MRI等检查 糖尿病周围神经病的诊断 10g单丝压力觉音叉振动觉 震动阈值测定（VPT): 是一种半定量的仪器， 振动探头放于足背， 将电压渐渐 从0升至50，并记录下患者何时表示其感受到震动。 VPT超过30V的患者可被定义为患有神经病变，这部分人是发生足部神经性溃疡的 高危人群。 主要用于小纤维或无髓鞘纤维周围神经病，如NCV和EMG正常时应行定量感觉测定 。 震动阈值测定（VPT) 在糖尿病神经病的诊断中临床症状、体征非常重要 ， 不能重检查，轻临床。 电生理检查是评价外周神经功能最敏感、客观的检 查方法， 且能够量化，但对糖尿病并非特异。 因肌电图和神经传导速度主 要反映大神经纤维病 变 ，而糖尿病痛性神经病变主要为小神经纤维受 累。 肌电图及神经传导速度检查为正常者不能除外本病 。 糖尿病周围神经病变诊断注意事项 糖尿病性周围神经病变-鉴别诊断 糖尿病的神经病变糖尿病性神经病变 糖尿病人出现神经病变中，约1020%是由非 糖尿病引起的。 糖尿病神经病变是一个排它性诊断。 其他原因如免疫性、营养性、遗传性、中毒性 、癌性等所致的神经病变与糖尿病神经病变可 有相似的症状 ，需加以相鉴别。 糖尿病周围神经病变-鉴别诊断 （1）慢性炎症性脱髓鞘多神经病变：慢性炎症性脱髓鞘 多神经病变常出现双侧近端和远端肌肉对称性无力，并进行性加重 ，伴有感觉障碍、腱反射消失或减弱、脑脊液蛋白水平升高、神经 传导检查和神经活检标本显示脱髓鞘改变。 （2）维生素B12缺乏：维生素B12缺乏时脊髓和脑皮层中皆可见到有 髓神经元的进行性肿胀，脱髓鞘的细胞死亡，从而引起广泛的神经 系统症状和体征。常伴有感觉迟钝、肢体运动失调等神经系统症状 ，如手足感觉异常，振动和体位感觉减退，以致站立不稳，深部腱 反射减弱等，与糖尿病神经病变相似。维生素B12缺乏常伴有舌炎 、腹泻，DNA合成缺陷和血红素的合成障碍而致巨幼细胞贫血。 另外，维生素B1、维生素B6、维生素E缺乏时也会出现神经病变 ，需加以鉴别。 糖尿病周围神经病变-鉴别诊断 （3）尿毒症：尿毒症患者可伴有周围神经病变，感觉神经较运动神经 显著，以下肢远端为甚，常见症状有肢体麻木、疼痛、深反射迟钝 或消失、肌肉无力等，透析后症状好转。根据典型病史、临床症状 、肾功能情况可鉴别。 （4）药物中毒：痢特灵、呋喃妥因、吡嗪酰胺、丙烯酰胺等毒物可导 致神经病变，因此，糖尿病神经病变诊断时应排除这些毒物接触史 。 （5）脊髓肿瘤：较常见的椎管内硬膜下脊髓外肿瘤，起病缓慢，中老 年女性多见，好发于胸段，临床表现有感觉异常，由远端向近端发 展，无力和麻痹是其突出症状，病理检查可确诊。 （6）颈椎病、腰椎间盘突出：患者主诉腰背部疼痛、下肢放射性疼痛 、麻木及感觉异常、肌肉瘫痪、间歇性跛行、脊柱姿势改变，影像 学检查可辅助诊断。 1 1 糖尿病神经病变的流行病学 2 2 糖尿病神经病变的发病机理 3 3 4 4 糖尿病神经病变的诊断 5 5 糖尿病神经病变的治疗 糖尿病神经病变的临床特点 1. 1. 控制血糖控制血糖 DCCT: 强化治疗降低DNP 60% UKPDS: 降低微血管病变危险 25% 2. 2. 控制血压控制血压 UKPDS: 强化组(144/82mmHg)降低 微血管并发症终点危险 37% 3. 3. 纠正脂代谢异常纠正脂代谢异常 40 40 1醛糖还原酶抑制剂： 目前已上市应用于临床。依帕司他（唐林）50mg tid ，临床应用多年 ，有效改善患者感觉和运动神经功能， 改善麻木 自发性疼痛等症状，疗效确切 。 2神经营养药物： 维生素B1、甲钴胺（弥可保）：活性甲基维生素B12 制剂，为内源性辅酶B12其参与卵磷脂（神经髓鞘重要组 成部分）和乙酰胆碱（神经传导的重要递质）生物合成 ，促进髓鞘形成、刺激轴突再生 ，优于氰钴胺、腺苷钴胺 。 肌醇、神经节苷酯、神经生长因子（恩经复）：调节 神经丝蛋白mRNA 的合成,维持轴索功能,对神经髓鞘的血 旺细胞也有调节作用,维持神经结构的完整,促进损伤后 的再生。 （二）减轻对神经损伤的药物 3抗自由基制剂: -硫辛酸：天然强效抗氧化剂，可增加周围 神经血流和清除自由基，有效缓解症状，副作用 少。VitE、 VitC等 4改善微循环药物: 前列地尔（凯时）：明显扩张末梢血管和减轻糖 尿病症状，安全有效。法舒地尔、已酮可可碱、阿 司匹林、氯吡格雷、培达（西洛它唑）、蚓激酶 、活血化瘀中药：葛根素、川芎嗪、丹参等等。 甲钴胺与维生素B的比较 中国循证医学杂志2005；5（8）：609618。 痛性神经病变的对症处理痛性神经病变的对症处理 抗癫痫（抗惊厥）药物： 普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、奥卡西平、 拉莫三嗪等 5-HT再摄取抑制剂（SSRI）： 度洛西丁、文拉法辛 、 西酞普兰 、帕罗西汀 、舍曲林 、氟西 汀（百忧解） 。 三环类抗抑郁药： 阿米替林 、噻奈普汀 ，多虑平等 非鸦片类中枢镇痛药：曲马朵 、可待因、美沙酮 局部用药：包括利多卡因 、可乐定 、辣椒素 等 局部涂用 44 （三）对症处理 欧洲神经病协会2010年 对神经病理性疼痛的推荐 -普瑞巴林能够有效减轻PDN患者症状。（A级证据） -度洛西汀、文拉法辛、加巴喷丁、阿米替林、丙戊酸钠、阿片类 （硫酸吗啡、曲马多、羟氢可待因酮）和辣椒素可能有效，可以 作为PDN治疗。（B级证据） 普瑞巴林可以有效缓解糖尿病周围神经痛，改善患者的 生活质量。 抗惊厥药：加巴喷丁与丙戊酸钠有一定的疗效，必要时 可以考虑使用，但托比酯的疗效证据不够强，而奥卡西 平、拉莫三嗪和拉科酰胺或许不应该使用。 抗抑郁药：文拉法辛和度洛西汀、阿米替林有一定的疗 效，必要时可以考虑使用，文拉法辛可与加巴喷丁联合 使用，其它抗抑郁药 (比如百忧解) 则不建议使用。 阿片类药物：右美沙芬、吗啡、曲马多在必要时可考虑 使用。 其他药物：辣椒素或利多卡因贴片在必要时可以考虑使 用。 美国神经科学会2010年指南推荐 普瑞巴林 2004年在美国上市，已被美国FDA批准用于糖尿病外周 神经痛、带状疱疹后神经痛、癫痫、纤维肌痛。 成为美国迄今第一个正式获准能够同时治疗这两种神经 病性疼痛的治疗药物。2007被时代周刊评为年度十 大医学突破之一。 2010年英国NICE指南推荐为唯一同时具有中枢、外周 神经病理性疼痛适应症的药物 - 被众多国际指南推荐为一线治疗药物 作用特点：为 氨基丁酸（GABA） 受体阻滞剂，新 一代神经痛治疗药物。疗效好，不良反应少， 服药方便 ，并具有抗焦虑作用。 不良反应：有眩晕、嗜睡和外周性水肿等， 疼痛得分* 2 1 0 5 4 3 10 9 8 7 6 012345End Point (LOCF) Placebo (n=97) Pregabalin 75 mg/d (n=77) Pregabalin 300 mg/d (n=81) Pregabalin 600 mg/d (n=81) Weeks *Least squares means calculated from the model. P.001 Lesser et al. Neurology. 2004 Dec 14;63(11):2104-10. 普瑞巴林对糖尿病周围神经病变的疗效 普瑞巴林加巴喷喷丁 卡马马西平（得理多 ） 甲钴钴胺（弥可保 ） 起效时时 间间 起始剂量即为治疗剂量，一周内 即可起效 需缓缓慢滴定（1-2周 ）才可加到治疗剂疗剂 量 起效迅速 起效缓缓慢 1个月仍无效可停 用 镇镇痛疗疗 效 对多种神经病理性疼痛疗效肯定 对对多种经经病理性疼 痛疗疗效肯定 对对TN疗疗效肯定 对对麻木症状有效； 但无充分临临床数据 支持对对疼痛的疗疗效 安全性 最常见不良反应：头晕、嗜睡、 周围性水肿 最常见见不良反应应：头头 晕晕、嗜睡、周围围性水 肿肿 NNH 3.4 （minor） 胃肠肠道不良反应应 1% 药药代动动 力学 口服生物利用度高，吸收快，1 小时达Cmax；在体内几乎不代 谢；主要以原型经肾脏 排泄； 线性药代动力学 口服生物利用度随剂剂 量增高而降低；主要 经肾脏经肾脏 排泄；非线线性 药药代动动力学 口服吸收缓缓慢、不规规 则则，个体差异大；主 要在肝脏脏代谢谢 3小时时达Cmax 患者依 从性 BID/TIDTIDBID TID po TIW im 指南推 荐 IASP/CPS/EFNS推荐为神经病 理性疼痛一线用药 IASP/CPS/EFNS推 荐为为NeP一线线用药药 TN一线线用药药NeP三线线 用药药 未被IASP/ EFNS 等推荐作为为NeP的 治疗药疗药 物 普瑞巴林与其他治疗药物的区别 加巴喷丁 FDA于1995批准治疗癫痫，目前已成为治疗 神经病理性疼痛的一线药物。 与传统的抗癫痫药物（象卡马西平、苯妥英 钠和丙戊酸）比较，加巴喷丁副作用小 ， 无 器官毒性和无药物的相互作用。 易于监测、严重副作用的发生率较低 。 加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%)、眩晕 (10.9%)、无力(6.0%）。 加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛 加巴喷丁不良反应轻微加巴喷丁不良反应轻微 发生率（%） 联合治疗中迭力组不良反应发生率与安慰剂组无明显差异（P0.05） P0.05 迭力（加巴喷丁胶囊）国内期临床验证报告 加巴喷丁加巴喷丁不良反应发生率与剂量不良反应发生率与剂量 相关性不明显相关性不明显 加巴喷丁添加治疗癫痫时发生中枢神经系统副反应与剂量的关系 Neurology 1994; 44 (suppl 5): S23-S30 时间起始期（mg）增量期（mg） 维持期（mg ） 第1天 第天 第天 4-6天 7-10天 11-14天 早 300300300600600-1200 中 300300300600600600-1200 晚 300300300600600600600-1200 、 摘自：卒中与神经疾病2005年2月第12卷第1期 、特别提示：表中参考剂量为国外使用剂量，请考虑人种差异。 加巴喷丁治疗神经痛参考剂量表 加巴喷丁加巴喷丁推荐用法用量推荐用法用量 卡马西平（酰胺咪嗪，carbamazepine） 作用和用途 唯一被FDA批准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。 研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有效， 【用法用量】开始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100200mg，直到 疼痛缓解，维持量剂量400-800mg/day ，分次服用；最高量不超过1200mg/day。 不良反应 1.常见：眩晕、视力模糊、中枢症状（共济失调），胃肠刺激 ，便秘,口干,体重增加,直立性低血压, 2.少见严重：骨髓抑制(再障、粒细胞、血小板减少)、肝损害 ，心脏毒性作用：有心脏疾病的患者慎用。 度洛西汀(duloxetine) 度洛西汀是由美国礼来制药公司研发的一 种口服抗抑郁症药物， 2004年9月3日被 FDA批准该药可用于治疗糖尿病周围神经 病变。 对糖尿病疼痛性神经病变的临床试验证实 有效。 无三环抗抑郁药抗胆碱及抗组胺副作用。 不良反应少，包括:恶心、头晕、易怒。 度洛西汀对糖尿病神经病变的疗效 文拉法辛 文拉法辛能抑制5-HT及NE的回吸收，抗抑 郁药物与米帕明相当； 用法：文拉法辛的缓释剂（怡诺思），可 以每天只服1次，每次75mg或150mg即可， 不良反应明显减少； 与老的抗抑郁药物比较，文拉法辛的抗胆 碱能副作用更小 。 阿米替林（amitriptyline） 三环类抗抑郁药（cyclic antidepressants，TCAs ）还包括丙米嗪（imipramine）、多虑平等。 作用机制阻止去甲肾上腺素、5-羟色胺重吸收和钠通 道阻滞作用等。 阿米替林开始剂量10-25mg，以后每周增加10