胰岛素与口服降糖药课件

第32章 抗糖尿病药 糖尿病（diabetes) n一种以高血糖为主要表现的代谢性疾病 n典型症状为“三多一少”，多饮、多尿、多食及消 瘦 n病因：胰岛素绝对或相对不足 糖尿病（diabetes) n分类： n型（insulin-dependent diabetes mellitus， IDDM） n细胞破坏，胰岛素分泌绝对不足 n型（non-insulin-dependent diabetes mellitus， NIDDM） n机体对胰岛素敏感性降低（insulin resistance, IR） ，相对不足 糖尿病（diabetes) n 型糖尿病 n胰岛素替代疗法 n口服降糖药无效 n 型糖尿病 n控制饮食 n口服降糖药 n磺酰脲类、双胍类、 -葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂（ 罗格列酮、吡格列酮）、餐时血糖调节剂（瑞格列奈） n胰岛素治疗 第一节 胰岛素 D 胰岛素的结构 n分子量为56kD的酸性蛋白质 n由两条多肽链以二硫键共价相连 nA链有21个氨基酸残基 nB链有30个氨基酸残基 体内过程 n口服无效，易被消化酶破坏，必须注射给药，常 皮下注射 n代谢快，t1/2仅9-10 min,但可维持数小时 n主要在肝、肾灭活 n经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成 短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解 n延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂 n用碱性蛋白质与之结合；加入微量锌使制剂稳定 n中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射 n主要靶器官是肝脏、骨骼肌和脂肪等 n糖代谢：降低血糖。加速组织对葡萄糖的利用，抑制 糖异生 n脂代谢：促进脂肪合成，抑制脂肪分解 n蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解 n其他：激活Na泵，促进K2+内流，降低血钾；促进生长 ，结构类似于IGF-1 药理作用 作用机制 酪氨酸激酶受体 Insulin receptor signaling pathway 临床应用 n 型糖尿病（唯一选择，终生治疗） n 经饮食或口服降糖药无效的2型糖尿病 n 糖尿病发生各种急性或严重并发症 n酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等 n 合并症 n重度感染 n消耗性疾病 n高热、妊娠、创伤 n手术的各型糖尿病 其它应用 n高血钾症 n纠正胞内缺钾 n由Glucose、Insulin、KCl组成合剂（GIK液） n用于心肌梗死早期 n提供能量 n由insulin、ATP、coA组成能量合剂 不良反应 1. 低血糖： n血糖 3.5 mmol/L，虚弱，出汗，心悸，头痛，情绪 不稳 n及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 n注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖 尿病昏迷 2. 过敏反应：异体蛋白进入人体所致（牛大猪小） 3. 局部反应：注射部位脂肪萎缩或肥厚，变换注射 部位 不良反应 4.胰岛素耐受性 n急性型：严重应激状态，体内抗胰岛素物质较多 ，妨碍胰岛素的作用 n慢性型：长期使用，胰岛素受体脱敏 胰岛素耐受性 胰岛素抵抗 n病人血中胰岛素含量正常或高于正常人 ，但其生物效应明显降低，也叫高胰岛 素血症 n需加服胰岛素增敏药 serum glucose Serum insulin 第二节 口服降糖药 n磺酰脲类（甲苯磺丁脲、格列齐特） n双胍类（二甲双胍、苯乙双胍） n-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖） n胰岛素增敏药（罗格列酮、吡格列酮） n餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 一、磺酰脲类 n第一代（已少用） n甲苯磺丁脲 n氯磺丙脲 n第二代 n格列本脲 n格列吡嗪 n格列齐特 n格列美脲 n格列喹酮 体内过程 n口服易吸收 n血浆蛋白结合率很高（竞争结合血浆蛋白） nt1/2：氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用 最弱 n主要在肝脏氧化，从尿中排出 药理作用 n 降血糖 n直接作用于胰岛细胞，促进内源性胰岛素释放（对胰岛 衰竭或胰腺切除者无效） n长期使用可提高胰岛素敏感性 n还可抑制胰高血糖素分泌 n 其他 n抗利尿作用：氯磺丙脲、格列苯脲：促进 ADH分泌， n抗凝血：格列齐特可抑制血小板聚集，刺激纤溶酶原合成 临床应用 n 糖尿病 n胰岛功能尚存的2型糖尿病 n 尿崩症 n与氢氯噻嗪合用可提高疗效 不良反应和禁忌症 n胃肠道反应 n过敏反应：粒细胞减少，黄疸及肝损害 n刺激食欲，增加体重 n大剂量引起精神错乱 n持久性低血糖：格列本脲和氯磺丙脲最严重 n1型糖尿病、肝肾功能不全、磺胺过敏、孕 妇禁用 药物相互作用 n与其他血浆蛋白结合率高的药物合用，易致低血糖 n与肝药酶诱导药合用，作用减弱 n乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖 二、双胍类 n n 药理作用药理作用 n n 降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明 n n 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 n n 促进组织对葡萄糖的摄取促进组织对葡萄糖的摄取 n n 减慢葡萄糖在肠道的吸收减慢葡萄糖在肠道的吸收 n n 增加胰岛素与胰岛素受体结合增加胰岛素与胰岛素受体结合 n n 降低胰高血糖素降低胰高血糖素 瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈 n n 化学结构不属磺酰脲，但机制相似化学结构不属磺酰脲，但机制相似 n n 用于用于2 2型糖尿病型糖尿病 n n 口服吸收迅速，允许多次餐前给药口服吸收迅速，允许多次餐前给药 n n 不良反应：低血糖不良反应：低血糖 n n 临床应用临床应用 n n 糖尿病肥胖病人糖尿病肥胖病人 n n 二甲双胍降低低密度和极低密二甲双胍降低低密度和极低密 度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化 n n 不良反应不良反应 n n 胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等 n n 乳酸性酸血症及酮尿乳酸性酸血症及酮尿 n n 与糖的无氧酵解有关。苯乙福明的发生率高，甲福明一般不引起乳与糖的无氧酵解有关。苯乙福明的发生率高，甲福明一般不引起乳 酸血症，应用较广。酸血症，应用较广。 n n 低血糖反应低血糖反应 n n 维生素维生素B12B12和叶酸缺乏症和叶酸缺乏症 n n 苯乙双胍（苯乙双胍（7070年后弃用）年后弃用） 三三. .- -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 n n 新型口服降糖药：第三代，阿卡波糖新型口服降糖药：第三代，阿卡波糖( (拜糖平拜糖平) ) n n 机制机制 n n 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合 物的酶物的酶 n n 阻止阻止1,4-1,4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少糖苷键水解，使葡萄糖生成减少 n n 服药期间增加碳水化合物的比例服药期间增加碳水化合物的比例, , 限制单糖摄入量限制单糖摄入量 n n 不良反应不良反应 n n 多气，腹痛，腹泻等多气，腹痛，腹泻等 四四. . 胰岛素增效剂胰岛素增效剂 ( (针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性) ) n n 噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮 ） n n 临床应用临床应用 n n 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 n n 型糖尿病型糖尿病 n n 不良反应不良反应 n n 贫血，体重增加，水肿贫血，体重增加，水肿, ,心血管事件等心血管事件等 n n 胃肠刺激胃肠刺激 n n 曲格列酮曲格列酮明显肝毒性明显肝毒性 PPAR的激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs） n n 调节胰岛素反应性基因的转录调节胰岛素反应性基因的转录 n n 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗, ,降低高胰岛素血症降低高胰岛素血症, ,高血糖高血糖, ,增加增加 葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白 n n 纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱 n n 对对型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用 抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通 路明显减轻