脑血管病研究进展 （课件）

脑血管病研究进展 成都军区总医院神经内科 吴渝宪 v 到目前为止，脑血管病仍是公认的死亡率较 高的病种之一,其发病率为120180/10万,病死 率为80130/10万。对脑血管病发病机制的探 讨，以及如何更好地对其进行治疗和康复，一 直是我们努力探求的问题。近年来随着神经影 像学、神经遗传学、神经分子生物学、血管内 介入治疗、新药研制等的迅猛发展，随着脑血 管病治疗模式观念的转变和微创治疗的引入， 使我们对脑血管病诊断、治疗以及康复的认识 有了进一步拓展。 v 由于脑血管病包括了出血性和缺血性 两大类，所以它涉及到的范围很广，内容 浩瀚，但综观始末，脑血管病的研究始终 是沿着一条主线在发展，即流行病学、病 理损伤机制、诊断、治疗以及功能康复等 几大方面的研究，这也是我们今后继续探 讨和研究脑血管病发展的方向。本文拟就 这几方面的新进展作一阐述。 CVD流行病学 v 流行病学研究包括发病率、死亡率、 患病率、危险因素分析、分级预防（一、 二、三级预防）等诸多内容，涉及到社会 学、神经病学、卫生统计学等多科领域， 是我们了解和掌握脑血管病发生、发展以 及转归的重要工具，脑血管病的流行病学 现已发展成为非传染性疾病流行病学的一 个重要分支。 v 近年来，欧、美等一些发达国家加大 了对脑血管病危险因素的防治，使他们脑 血管病的发病率明显降低。最近美国、英 国、加拿大、瑞士、意大利以及苏格兰等 国相继开展了对脑卒中患者和危险人群的 大型注册研究，并建立起相应的卒中资料 库，这是一些发达国家率先对脑血管病进 行的战略性研究。而我国可用于脑血管病 防治的社会资料还十分匮乏，我们应积极 进取，努力做好这方面的工作。 v脑血管病危险因素： v 能导致脑血管病发生的因素为脑血管 病危险因素，现有的流行病学调查资料表 明,高血压、心脏病、糖尿病和高脂血症等 是脑血管病的主要危险因素, 而年龄、性 别、种族、高盐、肥胖、炎症、血液流变 学异常、吸烟、嗜酒、口服避孕药、精神 紧张甚至TIA等都被列为脑血管病的相关 危险因素。 v 目前研究还证实，遗传因素在脑血管病 的发病中起重要作用,故有人将高血压家族 史、卒中家族史也列为危险因素，已阐明 ，脑血管病是遗传因素和环境因素共同作 用而引起的一种临床综合征。 v 脑血管病遗传方式的遗传学特征基本 上可分为两大类:一类是对有卒中症状遗传 性的研究(即单基因卒中);单基因卒中在青 年中多见,是由于单基因的缺陷导致心脏栓 子、大动脉病变、血液学异常、线粒体异 常、离子通道异常以及结缔组织异常等,从 而引起卒中。 v 另一类是对卒中本身的遗传学特征的 研究（即多基因病变）。因为引起脑血管 病的高血压、高脂血症、糖尿病等危险因 素,其发生同样有遗传因素参与,同时另有 一些基因还直接参与了脑血管病的形成,这 样在脑血管病的每一步病理过程中都可能 存在遗传的影响, 符合多基因遗传的特点 。多基因卒中在中老年中多见。 CVD病理损伤机制 v 急性脑卒中后神经细胞直接遭受到出血 或缺血的损害，脑组织将发生一系列病理改 变。由于脑出血和脑缺血发病形式不同，其 脑细胞发生病理变化的过程也各异，但在某 些方面它们是有共性的。 v脑缺血： v 缺血后脑组织的供氧中断，神经细胞 随即出现能量耗竭、糖酵解引发乳酸堆积 、细胞内外的离子稳态遭破坏、神经介质 的异常释放、一氧化氮和兴奋性氨基酸的 毒性作用以及再灌流后氧自由基对脑细胞 的进一步损害。这些病理、生化改变一环 扣一环倾泻而至，形成瀑布效应，对脑的 损害是多环节的。 v 由于实验发现全脑缺血后各脑区细胞发生坏 死的程度轻重不一，以及脑缺血再灌流后一周 左右仍有部分脑区半暗带出现神经元死亡，近 几年来有人就提出选择性神经细胞坏死和延迟 性神经细胞死亡的理论，脑缺血后的半暗带和 治疗时间窗更受到大家关注。缺血后是否脑梗 死取决于脑血流量下降程度及缺血时间，取决 于治疗方法的选择及侧支循环如何，取决于是 否发生在脑组织的易损区。是否在有效治疗时 间窗内（实验证实治疗时间窗为36小时内） 进行了救治。 v 最近有人又提出了细胞凋亡学说，细胞凋亡 是维持机体内环境稳定、由基因调控的细胞自 主有序的死亡，是机体代谢的主动过程，它涉 及到一系列基因的激活、表达和调控。细胞凋 亡的调控基因包括了TRPM2、CED、BCL、 ICE及P53等，脑缺血后出现的能量耗竭、乳酸 堆积、一氧化氮和兴奋性氨基酸的毒性作用以 及再灌流后氧自由基的增加，都是激活细胞凋 亡调控基因的不利因素，其结果是加快了细胞 正常死亡的进程。 v 而坏死是指细胞受到强烈理化或生物 因素作用引起细胞无序变化的被动死亡过 程。诸多实验已证示，脑缺血中心区多为 细胞坏死，半暗带多为细胞凋亡。这对延 迟性神经细胞死亡现象作了很好的解释。 v脑出血： v 脑出血是一次短促的发病过程，颅内 压急剧升高，致血肿周围脑组织受压，使 病灶区血流量明显降低，血氧含量明显减 少，实验观察到出血后30分钟血肿周围脑 实质即出现海绵样变，由于红细胞侵润， 6小时左右脑组织即出现坏死。 v 血肿对脑组织的机械挤压，使周边脑 组织同样存在缺血缺氧，造成微循环障碍 。脑缺血产生的一系列病理、生化改变在 血肿周围脑组织中都有发生，如只注重脱 水治疗，不注意及时补液，则必将使血液 进一步浓缩，导致全血黏度、红细胞压积 、纤维蛋白原进一步增高，血液处于一种 高凝状态，更加重出血灶周围组织微循环 的障碍。 v 所以有人提出在脑出血恢复期，可酌情 使用活血化瘀治疗。由于出血后脑水肿的形 成是导致脑组织结构和功能损伤的重要原因 ，所以对脑水肿形成机制的研究也在进一步 深入。最近发现，脑水肿形成机制主要有几 个方面： v （1）脑出血后早期，由于血肿中蛋白和 一些大分子物质渗入血肿周围脑组织，使 局部渗透压升高，致使血液中水份向脑组 织渗透，导致细胞间水肿，即物理性水肿 。另外由于出血肿时伴大量凝血酶的释放 ，引起神经元去极化，细胞内外离子稳态 失衡，血脑屏障遭破坏，导致细胞内水肿 。早期的这种变化发生在脑出血后几小时 48小时之间 v （2）脑出血的后期，大量红细胞溶解所 释放的游离血红蛋白催化了各种氧化和过 氧化反应，其分解产物氯化血红素和铁离 子也具有细胞毒性作用，进一步导致延迟 性脑水肿的发生。另外，凝血酶、游离血 红蛋白及其代谢产物、聚集的白细胞所产 生的自由基和各种蛋白水解酶也是加速神 经细胞凋亡的因素。 v 值得注意的是，血肿除损害脑本身出现 偏身运动、感觉障碍外，还要引起一系列脑 源性内脏疾病，如影响到体温调节中枢可有 体温的异常改变；影响到糖代谢中枢可使糖 代谢紊乱；影响到植物神经中枢则可发生胃 肠道应激性溃疡及脑源性肺水肿，所以及时 清除血肿是治疗最关键的一步。 脑血管病的诊断及监测 v 随着TCD、CT、MRI、MRA等的广泛临 床运用，脑血管病的诊断技术已十分成熟， 但在疾病发生、发展及预测的过程中，仍需 要对一些生化指标进行动态观察，以便指导 临床治疗。 v目前临床能检测的一些生化指标有： v 血脂、血糖、纤维蛋白原、抗心磷脂抗体、 蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、S100b蛋白 、神经特异性烯醇化酶、神经肽、PGI2、TXA2 、同型半胱氨酸（HCY）、N乙酰神经氨酸（ NANA）、D二聚体、tPA、PAI、核因子 （NF）、NO、肿瘤坏死因子-（TNF- ）、血清可溶性细胞间黏附分子1（sICAM 1）、各种血小板活化因子（如血小板42b、 62p等）以及白介素各种成分（IL-n）等。 v最近的研究还发现： v 溶血磷脂酸在脑血管病的诊断学方面起 着重要作用，由于溶血磷脂酸的释放特点， 它有可能作为一个分子标记物，标示血小板 等细胞的活化程度，预警血栓形成的危险性 。 v 在脑血管病的影像学诊断技术方面也有了很大 的发展，除常规的TCD、CT、MRI、MRA及DSA 应用外，又有一些新的影像学技术问世。如磁共 振谱（MRS）能对1H、13P、13C、23Na等原子 核进行频谱分析，以提供体内重要的生化物质代 谢信息。功能性磁共振（MRF）能对各脑区的生 理功能进行测定。弥散张量共振成像（DTI）能对 神经轴突是否变性进行测定。超声灌注成像（UPI ）能超早期检测缺血脑组织病灶范围。 v ECT是现代影像核医学重要的诊断技 术，可分为单光子发射计算机体层摄影（ SPECT）和正电子发射计算机体层摄影 （PET）。常规脑血流量检查依赖SPECT ，各种负荷多次反复的脑血流量测定和微 量物质代谢依赖PET。激光多普勒（LDF ）是一种无创性快速组织血流测定方法， 可连续、实时检测脑皮质微循环情况。 v 这些功能影像诊断技术和分子影像诊断 技术的不断发展，使我们更深入了解脑血管 病的发生、发展过程成为可能，也有利于我 们的临床诊断水平进一步提高。 脑血管病的治疗 v 脑血管病的治疗是研究得最多、也是最 重要的一个环节，虽然脑出血和缺血的治疗 不尽相同，但两者在治疗的总原则上是一致 的，即都需要选择合理的个体化治疗原则， 都强调早期治疗、联合治疗及早期康复治疗 的原则。 v 脑缺血治疗： v 脑梗死患者入院后除保持呼吸道通畅、维持 水电解质平衡、调整血压、监测心肾功能等的 一般性处理外，临床上还应用多种药物血塞 通、丹参液、灯盏花、水蛭素（脉血康）、三 七（活血通脉片）等 对患者进行活血化 瘀治疗，以改善微循环。 v 降纤治疗仍然有效，能显著降低纤维蛋白原 、改善血小板聚集率、有效降低血黏度，对高 纤维蛋白原患者更适用，常用降纤药物有蝮蛇 降纤酶、纤溶酶、巴曲酶等。 v 抗凝治疗的效果，临床仍有争议，目前 使用药物有法华令、低分子肝素钠 (LMWHS)、藻酸双酯钠（PSS）等，适应 于有心脏疾病或进展性卒中患者，治疗应在 大型医院且在有经验的医生指导下进行。 v 早期溶栓治疗仍受到临床关注，它是疏 通血管、缩小梗死灶、减轻脑水肿最有效的 治疗方法之一，溶栓治疗重要的一点是严格 掌握好治疗时间窗（发病6小时以内），严 格掌握好适应证，即CT片上无低密度灶和 出血灶（UPI最适合）、患者无出血倾向、 无手术、抗凝和血凝异常的病史。 v 目前临床使用的溶栓药物有以下几种： 链激酶（SK）、尿激酶（UK）、组织型纤 溶酶原激活剂（tPA）和重组组织型纤溶 酶原激活物（rtPA）、甲氧苯甲酰化纤维 蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物（APSAC ）、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活物（ rscuPA）。 v 脑保护剂治疗一直是脑血管病治疗的研 究热点，治疗目的主要是干预半暗带发生的 病理生化级联反应，由于脑保护剂的药效是 在分子水平起作用，故不同药物能阻断不同 的病理损害途径， v目前使用的脑保护剂主要有以下几大类： v（1） 兴奋性氨基酸拮抗剂： v 竞争性NMDA受体拮抗剂 v Selfotel（CGS19755） v 非竞争性NMDA受体拮抗剂 v Aptiganel、右美沙芬、Remacemide（FPL12495） 、 MK801、地佐西平、Cerestat（CNS1102）， v 甘氨酸位点拮抗剂 v Gavestinel（GV150526A）和多胺位点拮抗剂Eliprodil （依利罗地）。谷氨酸释放抑制剂有罗吡唑、苯妥英、 丙戊茶碱及拉莫三嗪等。 v（2）钙离子拮抗剂： 此类药物常用的有硝苯 地平、尼莫地平、尼卡地平、达罗地平和伊拉 地平等，对在病理情况下阻止大量钙离子流入 细胞内起到保护作用。 v（3）自由基清除剂： 由于缺血后再灌注，细胞 脂质过氧化增强，产生大量氧自由基，加重了 神经元的进一步损害。故临床上常使用自由基 清除剂进行治疗，常用的有维生素E、维生素C 、糖皮质激素、松果体激素、雌激素、铁络合 剂、依达拉奉、U101033E、依布硒林，超氧 化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GSH PX）等。 v（4）一氧化氮合酶（NOS）抑制剂：现 在试用的药物有7硝基吲哚、氨基胍。 （5）神经营养因子：这类药物是指能参 与神经组织发育、成熟及功能的蛋白质多 肽物质。主要有神经生长因子（NGF）、 神经节苷脂（GM1）、成纤维细胞生长因 子（bFGF）、胰岛素样生长因子（IGF） 、转化生长因子（TGF） 等。 v（6）其他：临床上还常使用脑复康、活 脑舒、胞磷胆碱、血小板活化因子、纳洛 酮、1，6二磷酸果糖以及非药物性措施 如亚低温的脑保护性治疗。 v 值得提出的是，脑保护剂治疗在动物实验和 临床实践中的效果有很大的差异，以至于循证 医学将一部分脑保护剂药物列为基本无效（如 钙离子拮抗剂、糖皮质激素、神经节苷脂等） 。我们认为临床治疗效果欠佳的原因可能与某 些因素有关，如动物的高均质性和各患者的异 质性差异问题、样本量大小及标准化控制问题 以及治疗时间窗的掌握问题等。尽管如此，脑 保护剂在脑卒中治疗方面仍有强大的生命力， 它能延迟脑细胞的死亡，使我们赢得治疗的时 间。 v 脑梗死的血管内介入治疗正方兴未艾， 目前已渐发展成为与内科药物治疗、外科手 术治疗相等立的另一支。由于介入治疗直接 作用于病变部位，疗效比较肯定，故临床使 用日渐广泛。治疗方法主要有以下几种： v（1）经皮球囊扩张血管成形术： 这种方法 用于治疗颈动脉狭窄的患者。 v（2）经皮支架血管成形术：支架的放置， 为球囊扩张血管成形术在斑块脱落期间提供 了一个有效的支撑物，还可防止血管的弹性 回缩，应该说是单纯球囊扩张血管成形术的 改良和补充。 v（3）选择性血管内溶栓术：这种治疗方 法是将微导管系统插入血管内新鲜栓子， 直接注射溶栓药物以达到治疗目的。但治 疗的关键是选择好适应证及溶栓治疗时机 ，在发病6小时以内治疗是比较安全的。 v（4）经皮内膜斑块切除术：此方法是将 旋转刀片置于导管顶端，作用于病变血管 的粥样硬化斑块，动物实验效果肯定，有 待引入临床。 v（5）超声血管内成形术：将超声引入病 变血管，粉碎血栓和硬化斑块。此方法仍 处于实验阶段。 v（6）纳米机器人技术：是纳米机械装置 与生物系统的有机结合，将其注入人体血 管内，医生通过外界编制好的信号程序进 行操控，并可探视纳米机器人所碰到的一 切物体，是清除血管内垃圾的有力助手， 目前处于实验阶段。 v 另外，有人对部分缺血性脑血管病提 出了施行外科手术治疗，从个体化治疗原 则讲，这也是临床上一种可行的治疗方法 。 v 随着人类基因图谱的渐被识别，有人 提出了脑血管病的基因治疗。其方法是通 过多种载体系统将目的基因导入病变脑组 织及血管周围，通过改变组织细胞学和生 物学特性而减少脑组织及血管的损害。目 前高血脂和动脉硬化的基因治疗、抑制细 胞凋亡的基因治疗、促血管生长的基因治 疗等正在实验阶段，其前景看好。 v 脑出血治疗： v（1）内科保守治疗： 保守治疗常规、传统，以 脱水降颅压、调控血压、预防并发症、脑细胞 活化剂治疗为主。如同时辅以亚低温治疗能更 有效减轻脑组织的损害，阻止血脑屏障的破坏 ，亚低温治疗的温度是32-35。在脑出血 后恢复期适当给予活血化瘀治疗，也能收到较 好的临床效果。保守治疗住院时间相对较长， 对于出血量较大、意识障碍较深的重型脑出血 患者，其抢救成功率是很低的。但对出血量少 的脑出血患者仍是一种有效的治疗方法。 v（2）外科开颅手术： 开颅手术治疗对出 血量大或外伤性脑出血的患者是有效的。 但治疗需要全身麻醉，手术创面大，难度 也大，治疗费用高，极易感染并发症，对 患者的年龄、身体状况都有严格的要求。 这类手术只能在有一定设备的大型医院内 才能进行，鉴于我国目前医疗状况的限制 ，普及开展有一定难度。患者手术治疗后 的临床观察显示，其死亡率仍然高达40- 60%，治疗有一定的局限性。 v （3）小骨窗血肿清除术： 对出血量较 大且部位表浅的脑出血患者较为实用，根 据情况治疗可全麻或局麻，脑组织损伤小 。但由于小骨窗视野小，对深部的血肿清 除有一定难度，仍然存在一个创面感染的 问题。 v（4）简易钻颅碎吸术： 这种方法曾经流行一段 时期，操作简单易行，血凝块易吸出。缺点是 碎吸过程中易造成过多脑组织的损伤，且引流 管不易固定，创口处也容易感染。 v（5） 超声血肿清除术： 全身麻醉下咬除 4.0cm2.5cm的颅骨骨窗，将超声探头放在硬 膜下测量脑内血肿范围，并固定在血肿最大层 面方向，从超声探测处插入穿刺针，用注射器 抽吸血肿，血肿多少的动态变化能从超声屏幕 上观察到，没有CT机的医院可选用。但这种方 法同样存在全麻、创面易感染的弊端。 v（6）神经内窥镜介入治疗： 这种方法实 用于引起蛛网膜下腔出血的脑动脉瘤、脑 动静脉瘘、脑血栓、脑栓塞等的治疗，疗 效肯定。治疗方法有微粒栓塞术、微弹簧 圈栓塞术、腔内血管扩张成形术等多种方 法。但整个操作过程较复杂，设备昂贵， 医疗费用高，对患者的年龄、身体状况也 都有较严格的要求，一般医院较难普及， 有一定的局限性。 v（7）干细胞移植治疗技术： 实际上这种方法 是对脑血管病后患者神经组织缺失、功能障碍 进行修复的一种生物学技术。由于干细胞的多 潜能分化性和自我更新能力强，已有人将它用 于动物脑血管病的模型，并已获得成功，干细 胞治疗有神经干细胞移植、间充质干细胞移植 、胚胎干细胞移植等多种治疗方法。这项技术 的运用主要在于对缺失神经组织的修复，以尽 可能减轻伤残程度。干细胞治疗技术的难度大 ，细胞提取、分离、移植等都有很高的技术要 求，另外临床治疗有无致畸性、致瘤性以及长 期疗效如何，都还需要进一步的临床观察。但 相信它对今后神经康复治疗有不可替代的作用 ，有很好的发展前景。 v（8）颅内血肿微创清除术： 经过反复的 临床实践，证实颅内血肿微创治疗是目前 治疗颅内血肿最有效的手术方法之一，此 方法是集头颅CT定位技术、快速钻颅技 术和生化酶技术相结合的一种全新手术方 式。此项技术操作简便，容易固定，密封 性好，入颅创口直径仅3mm，适合于脑出 血量大于30ml以上的患者，手术时仅使用 局麻，由于入颅创口小，引流通道的密封 性好，一般不易感染。 v 治疗中可在保持颅内压平稳的情况下 对血肿进行连续引流、置换，如有再出血 也可通过硬通道注入止血药进行治疗，临 床上突破了对患者年龄和身体状况的过多 限制。引流通道被牢牢锁定在颅骨上，不 会因移动而切割神经组织。对硬膜外血肿 、硬膜下血肿治疗的临床效果更佳。不足 之处是非直视下操作，且复查CT时穿刺 针的伪影对图像有一定干扰。 v 临床实践证实，脑出血的治疗不应是一