急性冠状动脉综合征的课件

急性冠状动脉综合征的 抗凝治疗 北京大学人民医院心内科 许俊堂 胡大一 凝血与抗凝 血栓形成的条件 血管壁或者内皮细胞损伤 激活内源或者外源凝血系统 血液流变学因素 血液淤积、流速变慢 血液成分的变化 高凝状态 Diagram of thrombin molecule Role of thrombin in haemostasis Coagulation system Cleave fibrinogen to form fibrin monomer Activate factor XIII(leading to cross- linked fibrin formation) Activate factor V and factor VIII(positive feedback loop) Role of thrombin in haemostasis Platelet Direct activation leading to expression of surface GPb/a receptor Induce platelet aggregation Stimulate release of thromboxane A2 and ADP Role of thrombin in haemostasis Vascular wall Induce leukocyte chemotaxix Smooth muscle cell mitogenesis Release of growth factors, cytokines and vasoactive agents, especially PDGF、b- FGF and c-fos 急性冠状动脉综合征的分 型及其危险分层 急性冠状动脉综合征 旧分型 l急性冠状动脉综合征包括： 不稳定性心绞痛（UAP） 非Q波心肌梗死（NQMI） Q波心肌梗死（QwMI） 猝死应是ACS的临床表现之一 Spectrum of Acute Coronary Syndromes StableStable AnginaAngina UnstableUnstable AnginaAngina Non-Q Non-Q wave MIwave MI Q waveQ wave MIMI ST Elevation ST Elevation MI MI Non ST Non ST Elevation ACSElevation ACS ECG - ST ECG - ST CK-MB CK-MB Troponin Troponin CRPCRP ECG - ST ECG - ST Cannon CP. 1999 急性冠脉综合症的病理生理学 Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318. Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46. 不稳定血栓不稳定血栓(UA/NQMI)(UA/NQMI) 脂肪脂肪池池 巨噬巨噬细胞细胞 内在内在的的压力压力，张力张力 外部外部的的剪切剪切力力 裂缝裂缝 大大裂缝裂缝 小小裂缝裂缝 闭合血栓闭合血栓 ( (QwMIQwMI) ) 动脉动脉粥样粥样硬化硬化斑块斑块斑块斑块破裂破裂血栓血栓 不稳定性心绞痛的预后 l六、七十年代自然病史观察显示，不稳定 性心绞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死 ）发生率在3个月为10%，24个月达到 17%。 l在近期的抗凝和抗血小板药物研究中，随 访1个月，不稳定性心绞痛的死亡或者非 致命性心肌梗死发生率为8%16%。 European Heart J, 2000, 21: 1406-1432 肌钙蛋白(cTnT和cTnI) 的预后意义 l敏感和特异的心肌坏死标志物 l一个判断ACS后临床预后的有用工具 3040%的UAP病人肌钙蛋白增高，这些病 人将来心脏事件的危险性增加510倍 l确定治疗方案（decision making） 积极抗栓治疗（低分子肝素、血小板膜糖 蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）的获益也最大 TroponinTroponin T Identifies Patients with Unstable Coronary T Identifies Patients with Unstable Coronary Artery Disease Who Benefit fromArtery Disease Who Benefit from Long-Term Long-Term AntithromboticAntithrombotic Protection Protection Lindahl. JACC 1997; 29:43-8Lindahl. JACC 1997; 29:43-8 2020 1010 0 0 0 0 7 7 14142121282835354242DaysDays % death or myocardial infarction% death or myocardial infarction P20分钟 发作时硝酸甘油缓解情况 含硝酸甘油后短期胸痛不缓解 发作时的心电图 发作时动态性的ST段压低1mm UA的高危病人 心脏射血分数75岁) 糖尿病 CRP等炎性标志物 冠状动脉造影发现是三支病变或者左 主干病变 UA的低危病人 没有休息胸痛或者夜间胸痛 发作时心电图正常或者没有变化 心脏肌钙蛋白不升高 ACS的治疗决策 lST段抬高的急性冠状动脉综合征 开通已经闭塞的冠状动脉 避免形成Q 波 溶栓或者直接PTCA lST段不抬高的急性冠状动脉综合征 避免冠状动脉闭塞 避免形成ST段抬高的心肌梗死 不能溶栓 抗栓+抗缺血+PCI ST段不抬高ACS的治疗决策 lST段不抬高急性冠状动脉综合征的介入干预 高危病人GP II/IIIa基础上的早期干预 入院24小时以内（TACTICS-TIMI 18） 药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II） 入院后1周内 保守药物治疗+紧急干预 充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人 急性冠状动脉综合征 lST段抬高的心肌梗死（ STEMI） l闭塞性血栓，纤维蛋白 成分为主 l血管性闭塞，血流持续 中断 l尽早、完全、持续开通 梗死相关动脉 l溶栓、直接PTCA l“亡羊补牢”，有一定的不 可挽救性 lST段不抬高的心肌梗死 ，不稳定性心绞痛 l非闭塞性血栓，血小板 成分为主 l血流减少，或者间歇中 断；栓塞 l稳定破裂的斑块，维持 冠状动脉呈开通状态 l抗栓、抗缺血 l可“防患未然”，具有可挽 救性 ST抬高的ACS ST不抬高的ACS 低分子肝素的基础 Mw (Da)分级分离方法 Enoxaparin-钠3500-5500-抽取裂解 - 碱 Nadroparin-钙3600-5000脱氨基裂解 亚硝酸 Reviparin-钠4500-5000脱氨基裂解 亚硝酸 Dalteparin-钠5600-6400脱氨基裂解 亚硝酸 Tinzaparin-钠5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-钠6000-6700脱氨基裂解 硝酸异戊酯 UFH5000-30,000从猪或者牛组织中抽取 LMWH的分子量和分级分离方法 Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16 分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布 UFH, 未分解肝素 作用机制示意图作用机制示意图 作用机理作用机理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti-Anti-XaXa activity activity Anti-IIa activityAnti-IIa activity . . . 5,00010,00015,00020,000 200 100 0 MW Acivity(U/mg) 药代动力学药代动力学 静脉和皮下注射LMWH抗Xa活性的变化 皮下注射LMWHs 34小时达到最大抗Xa作用，持续 18小时。 药代动力学药代动力学 皮下注射后生物利用度 24% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 生物利用度 UHLMWH 99% 低分子肝素的优点 l蛋白结合、灭活减少 生物利用度提高 半衰期延长 抗凝活性具有可预测性 皮下用药效果好 对血小板的影响减小 l抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强 不易受血小板第4因子灭活 常规应用无须实验室监测 肝素停用后的反弹现象 阿 司 匹 林 + 肝 素 肝肝 素素 阿 司 匹 林 安 慰 剂 03691215183090 随 访 天 数 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.0 未 发 生 事 件 的 概 率 P. Throux et al N Engl J Med 1992; 327: 141-5 肝 素 治 疗 停 止 肝素联用阿司匹林更为有效 Theroux et al 1988 0.010.10.110 Risc Group 1980 Cohen et al 1990 Cohen et al 1994 Holdright et al 1994 Gurfinkel et al 1995 相 关 危 险 度 汇 总(95%CI :0.44-1.02) 肝 素 联 用 阿 司 匹 林 更 有 利 阿 司 匹 林 更 有 利 相 关 危 险 度 Oler A, et al, JAMA 1996; 276/10: 811-815 N=243 N=399 N=69 N=214 N=285 N=143 低分子肝素低分子肝素 随机对照试验的小结随机对照试验的小结 1低分子肝素与安慰剂的比较 FRISC和FRISC II 两试验设计 比较 低分子肝素安慰剂 急性冠状动脉疾病 阿司匹林低分子肝素 可明显减少主要心脏事件的发生 2低分子肝素与普通肝素的比较 l均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较，可明显减少 主要心脏事件的发生 lFRIC和FRAXIS两试验是中性结果 l皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较， 在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素 ESSENCE、TI MI-11B、FRIC 、FRAXIS试验 比较 低分子肝素普通肝素 3价效比值和社会效益 l考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、 可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、 并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素 并不一定增加病人的费用负担。 3价效比值和社会效益 lESSENCE试验还显示，应用低分子肝素的治疗费 用低于应用普通肝素。 l无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或 者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝 治疗，社会效益增大。 4延长用药时间无益 lFRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉 普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的 获益，反可增加大出血的发生率。 lFRISC和FRISC II试验显示，与安慰剂比较，延 长应用低分子肝素超过46周是不合理的，不能 带来额外的获益。 5高风险高获益 l几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。 l高危因素包括： 非Q波心肌梗死 血清TnT或心肌酶增高 入选的24小时以内有自发性心绞痛 心电图ST段明显压低和心脏功能差的病人 l吸烟、女性和体重指数大的病人效果欠佳。 6早期干预好于保守治疗 lFRISC II 试验显示，在低分子肝素基础上早期 积极冠状动脉干预，可明显减少6个月到1年死 亡或心肌梗死的发生，减少因心绞痛再次住院 和以后再行冠状动脉干预的几率。 l冠状动脉成功干预后无须再使用低分子肝素。 7荟萃分析 l短期LMWH与普通肝素（n=12 171） OR 0.85(95%CI 0.70-1.04) 死亡、心肌梗死下降15% l长期LMWH与普通肝素（n=10 000） OR 1.04(95%CI 0.79-1.37) 死亡、心肌梗死无明显差别 对不同试验结果的对不同试验结果的 分析和思考分析和思考 1每一种低分子肝素是不同的 l不同制剂的分子量和分子量范围不同，相应的抗 因子Xa/IIa活性比值是不一样的，因此，效果和 安全性可能存在一定程度的差别，彼此的试验结 果不能够相互替代是可以理解的。 l没有任何研究令人信服地探讨或证实以上差别， 怎样和在多大程度上影响临床试验的结果。 2抗栓效果最主要取决于戊糖序列 l抗栓效果主要取决于戊糖序列。 l不同的抗因子Xa/IIa比值不能够解释不同试验结 果或制剂之间的差别，因为在一些情况下可能要 求抗因子IIa活性强些，另一些情况下可能要求抗 因子Xa活性强些。 3试验设计和病人构成的差别， 会严重影响试验的结果或者结论 l72小时以内有胸痛的病人 ESSENSE和 TIMI-11B两试验 入选病人的要求 ： FRIC和 FRAXIS两试验 l入选前的24小时病人有 典型胸痛发作 l必须有休息胸痛， 时间5分钟 3试验设计和病人构成的差别，会 严重影响试验的结果或者结论 l在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC试验，高危病人的构成 也不同，非Q波心肌梗死分别占21%21%、34%34%和16%16%。 ESSENSE试验TIMI-11B试验FRIC试验 21% 34% 16% 非Q波心肌梗死 % l静脉普通肝素加阿司匹林的效果明显好于单纯 阿司匹林，普通肝素的常规疗程应该是57天。 4试验药和对照药的强度水平在不 同的试验有明显的差别 普通肝素低分子肝素常规 ESSENSE试验2.6日3.0日57日 TIMI-11试验3.0日4.6日57日 FRIC试验6日 FRAXIS试验6日 4试验药和对照药的强度水平在不 同的试验有明显的差别 l不同试验普通肝素的用法(按体重和不按体重)和 抗凝强度(目标APTT)不同，也是出现差别的因素 之一。 抗因子Xa活性 TIMI-11A0.5-0.6IU/ml (TIMI-11B的前期试验，II期临床试验) FRIC0.35-0.37IU/ml FRIC试验之所以为中性结果，可能与所用剂量下 抗因子Xa活性水平较低，即剂量偏小有关。 5缺乏直接比较 l欲证明同类不同药物之间临床效果或安全性的 差别，必须对两药进行直接比较，即两药的随两药的随 机双盲对照试验机双盲对照试验。 l不能单凭各自试验结果得出孰优孰劣的结论， 迄今还没有不同低分子肝素比较的随机、双盲迄今还没有不同低分子肝素比较的随机、双盲 对照的临床试验对照的临床试验。 6实验室证据 lESSENSE试验的附属研究发现，vWF早期增高与 不良事件相关，enoxaparin比肝素更有效的抑制 vWF的增高，原因有： enoxaparin比普通肝素更有效地与vWF结合，抑制 vWF 介导的血小板粘附，减少血小板活化后进一步从- 颗 粒释放vWF； 增强的抗因子Xa活性能更有效地减少凝血酶的产生 ， 减轻血小板聚集和vWF释放； enoxaparin还有可能直接抑制vWF的释放。 l但以上这些作用可能也存在于其他的低分子肝素 7一类药物的共同作用 还是哪一个更好 l低分子肝素对急性冠状动脉疾病的治疗作用， 可能是一类药物共有的作用一类药物共有的作用，不同试验的结 果还不能肯定哪一种低分子肝素更好。 FRIC ESSENCE / TIMI-11 B FRAXIS Last chest pain72 h 24 h 48 h LMWH dosage120 IU/kg/bid100 IU/kg/bid87 IU/kg/bid Target aPTT 1.5-2.555-85 s adjusted to reagent by centre Treatment days UFH62.6 / 3 5.2 Event rates at day 6 to 8: UFHDalt UFH Enox UFH Fraxi 6D Death or MI 3.6%3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1% Composite endp.7.6% 9.3% 20.2% 18.1% 14.9% 13.8% Meta-analysis data 在依诺肝素研究中，硬终点结果无差异 普通肝素组结果较差 对药物随机对照试验对药物随机对照试验 理解、分析和解释时理解、分析和解释时 应注意的事项应注意的事项 对药物随机对照试验理解、分析 和解释时应注意的事项 病人的入选标准 病人的排除标准 高危和低危病人的比例 样本量的大小 是否具备足够的检验效能, 来显示某一事件在两组的 显著性差别 对药物随机对照试验理解、分析 和解释时应注意的事项 随机情况 随机是否严格 随机是否为双盲 组间应均衡， 即组间应具备可比性 入选时病人各项参数在 不同组间无显著性差别 对药物随机对照试验理解、分析 和解释时应注意的事项 用药的方法 途径 剂量 疗程 肝素的使用时间、方法 是否按体重计算用药、 静脉还是皮下给药 抗凝强度(APTT), 低分子肝素的 抗因子Xa活性水平 对药物随机对照试验理解、分析 和解释时应注意的事项 不同亚组 (如男性与女性、 吸烟与不吸烟) 不同危险 (如TnT增高与不增高、 最后一次胸痛是在 48小时以内 还是72到48小时) 进行分层比较 l比较时仍应注意样本量是否足够来显示差别 对药物随机对照试验理解、分析 和解释时应注意的事项 l l 终点事件的定义及其标准终点事件的定义及其标准 一定将所有原因导致的死亡或总死亡率作为主要终点 l l 明确和具体化各种诊断或者措施的标准和明确和具体化各种诊断或者措施的标准和/ /或分级或分级 心肌梗死的诊断标准 紧急血运重建的具体标准 复发性或难治性心绞痛的诊断标准 出血程度的分级标准等 对药物随机对照试验理解、分析 和解释时应注意的事项 l注意区分软终点和硬终点，两者的重要性迥然不同 终点事件按其重要性和客观性可分为： 硬终点(hardendpoint)死亡和心肌梗死 软终点(soft endpoint) 心绞痛和紧急血运重建等 l观察时间和随访、监测情况 对药物随机对照试验理解、分析 和解释时应注意的事项 生存曲线：即事件随时间变化或随时间的无事件生存 P 值 相对危险性(RR)或 相对危险性下降(RRR) 95%可信限(95% CI) 绘制生存曲线 对药物随机对照试验理解、分析 和解释时应注意的