西安医学院第一附属医院血液系统疾病课件 血液系统疾病总论

bloodblood bloodblood Ideally, the physicians goal is to prevent illness, and many opportunities exist for hematologists to prevent the development of hematologic disorders.These opportunities include identification of individual genetic risk factors and either avoidance of situations that may make a latent disorder manifest or actual prophylactic therapy, as for example in avoiding venous stasis in patients heterozygous for protein C deficiency or administering prophylactic subcutaneous heparin after major surgery in such patients. Hematologists may also prevent disease by participating in public health and community medicine efforts, such as eliminating sources of environmental lead that may result in childhood anemia. Prenatal diagnosis of hematologic disorders can provide information to families in which a fetus is affected with a hematologic disorder. 血液系统疾病血液系统疾病 总论总论 （Hematologic Diseases)Hematologic Diseases) 西安医学院附属医院血液科西安医学院附属医院血液科 李程亮李程亮 教学目的教学目的 1 1、熟悉血液及造血系统的组成，造血干细胞、熟悉血液及造血系统的组成，造血干细胞 的特点和血细胞的生成的特点和血细胞的生成 2 2、熟悉血液病的分类、诊断及治疗方法、熟悉血液病的分类、诊断及治疗方法 3 3、掌握贫血的基本概念、病因和发病机制、掌握贫血的基本概念、病因和发病机制、 分类、诊断步骤、掌握病因诊断的重要意义分类、诊断步骤、掌握病因诊断的重要意义 4 4、掌握贫血的临床表现、诊断、鉴别诊断、掌握贫血的临床表现、诊断、鉴别诊断、 治疗原则和治疗方法治疗原则和治疗方法 概述概述(Outline)(Outline) 一、血液系统一、血液系统由血液与造血器官组成 血液血液由血浆(plasma)及悬浮其中的血细胞组成 主要造血器官主要造血器官包括骨髓(bone marrow)、胸腺 (thymus)、脾(spleen)和淋巴结(lymph node) 二、血液学二、血液学(hematology)(hematology)包括血液系统疾病和输 血医学(transfusion) 血液学疾病血液学疾病指原发或主要累及血液和造血器官 的疾病 血液系统疾病分类血液系统疾病分类 红细胞疾病 粒细胞疾病 单核细胞和巨噬细胞疾病 淋巴细胞和浆细胞疾病 造血干细胞疾病 脾功能亢进 出血性及血栓性疾病 人体造血过程人体造血过程 胚胎及胎儿造血期：卵黄囊造血期、肝造血期、 骨髓造血期，后者从胚胎3个月开始 出生后造血期：骨髓承担全部造血任务 病理情况造血：髓外化生或髓外造血（ extramedullary hematopoiesis) 造血干细胞造血干细胞 一、概念概念：造血干细胞（hemapoietic stem cell，HSC）是各种血细胞与免疫细胞的 起源细胞，可以增殖分化成为各种淋巴细 胞、浆细胞、红细胞、血小板、单核细胞 及各种粒细胞等。 二、HSCHSC存在部位存在部位：胎肝、骨髓、外周血、 脐带血、胎盘血。 三、特点特点：HSC具有不断自我更新与多向分 化增殖的能力，其数量是稳定的。 HSC的动态平衡可能与HSC不对称分裂或 细胞因子调节有关。 HSC定向干细胞,祖细胞（progenitor ） 四、表面抗原特征表面抗原特征：CD34+、CD33-、CD38-、 HLA-DR-、Lin-。 人类每天都有大量的血细胞衰老和凋亡， 同时产生大量新生细胞，为保持增殖、分 化、生长与凋亡之间的平衡，必须有造血 调控机制来实现。 发现在造血干、祖细胞周围有一个造血微 环境，这是由各类调控细胞及细胞因子组 成的空间，这个调控造血细胞增殖分化的 空间称为造血微环境，又称龛位。 五、骨髓造血微环境骨髓造血微环境(microenvironment)(microenvironment)：由基质基质 细胞细胞、细胞因子细胞因子及细胞外基质细胞外基质组成。 基质细胞：基质细胞：指骨髓中的网状细胞、内皮细胞、成 纤维细胞（纤维母细胞）、巨噬细胞和脂肪细胞 。调节HSC增殖与分化，并提供营养和粘附场所 细胞因子细胞因子(cytokines)(cytokines)：G-CSF、GM-CSF、EPO 。 细胞外基质：细胞外基质：指骨髓中胶原（形成支架，构筑造 血空间）、蛋白多糖（粘于细胞表面，选择结合 细胞因子）及糖蛋白（促进细胞粘附，控制细胞 移动）。 造血因子造血因子 正调控因子： 干细胞因子（SCF） 红细胞生成素（EPO） 血小板生成素（TPO） 集落刺激因子（GM-CSF） 白细胞介素 负调控因子： 干扰素（IFN） 肿瘤坏死因子（TNF） 白血病抑制因子（LIF） 转化生长因子（TGF- ） 较成熟祖细胞 CFU-GM（粒-单系集落形成单位） BFU-E（红系爆式集落形成单位） CFU-E（红系集落形成单位 ） CFU-Mix（CFU-GEMM，混合集落 形成单位 ） 六、研究方法研究方法： 细胞培养观察集落形成细胞（colony- forming cell, CFC） 较 早 期 祖 细 胞 CFU-Blast cell（原始细胞集落形 成单位 ） HppCFC（high proliferative potential-CFC，高度增殖能力的 集落形成细胞 ） LTCIC（long term culture- initiating cell，长期培养起始细胞 ) 多能（全能）干细胞多能（全能）干细胞 髓系干细胞髓系干细胞 淋巴系干细胞淋巴系干细胞 红系祖细胞红系祖细胞 粒、单核粒、单核 系祖细胞系祖细胞 嗜酸粒祖细胞嗜酸粒祖细胞 嗜碱粒祖细胞嗜碱粒祖细胞 巨核系祖细胞巨核系祖细胞 T T淋巴系祖细胞淋巴系祖细胞 B B淋巴系祖细胞淋巴系祖细胞 原红原红 早幼红早幼红 中幼红中幼红晚幼红晚幼红 网织红网织红 红细胞红细胞 原粒原粒 早幼粒早幼粒 中幼粒中幼粒 晚幼粒晚幼粒 杆状核杆状核 原单原单幼单幼单单核细胞单核细胞 原巨原巨幼巨幼巨颗粒巨颗粒巨 产板巨产板巨血小板血小板 T T原淋原淋T T幼淋幼淋T T淋巴细胞淋巴细胞 B B原淋原淋B B幼淋幼淋B B淋巴细胞淋巴细胞浆细胞浆细胞 （同上中性粒细胞（同上中性粒细胞 ） 分叶核分叶核 组织细胞组织细胞 原免疫原免疫 细胞细胞 原浆细胞原浆细胞幼浆细胞幼浆细胞 红细胞生成 素 （EPO）粒单核系集 落刺激因子 （GM-CSF） 巨核细胞集 落刺激因子 （Meg-CSF ） 血小板生成素 （TPO） 丝裂原 抗原 造血干细胞的分化及增殖示意图 七、与HSC受损有关的疾病： 再生障碍性贫血(aplastic anemia) 阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS) 急性非淋巴细胞白血病(acute non- lymphocytic leukemia, ANLL) 骨髓增殖性疾病(myeloproliferative diseases) 淋巴和单核淋巴和单核- -巨噬细胞系统巨噬细胞系统 一、淋巴系统一、淋巴系统包括淋巴结、脾、胸腺、扁桃 体等淋巴器官及肠、支气管等所含淋巴组 织。 中枢淋巴器官中枢淋巴器官包括胸腺、胎肝及出生后骨 髓。 周围淋巴器官周围淋巴器官可分为淋巴结、扁桃体、脾 及沿消化道、呼吸道分布的淋巴组织。 二、单核二、单核- -巨噬细胞系统：巨噬细胞系统： 包括骨髓内的原、幼单核细胞，血液单核细胞， 淋巴结，脾和结缔组织的固定和游走巨噬细胞，肺泡 巨噬细胞，肝的Kupffer细胞以及神经系统的小神经 胶质细胞等。 特点：共同的结构与功能，细胞膜上有免疫球蛋白 和补体的受体，有活跃的吞噬功能及体外黏附玻璃的 能力。 作用：参与免疫过程，清除激活凝血因子 参与铁、蛋白及脂肪代谢 一、病史 二、体格检查 三、实验室检查 基本诊断方法基本诊断方法：血细胞计数、血红蛋白 (hemoglobin)测定、血细胞形态学观察、 骨髓穿刺检查(bone marrow aspiration) 血液系统疾病的诊断方法 造血系统常见症状和体征造血系统常见症状和体征 贫血 出血：血小板减少、凝血功能异常、血管 壁因素、纤溶系统亢进 发热：粒细胞减少 造血系统疾病本身：淋巴瘤（PeL- Ebstein热） 淋巴结、肝、脾肿大：肿瘤浸润、髓外造血 其它实验室检查其它实验室检查： 淋巴结活检 凝血试验、溶血试验 各种红细胞酶测定 血清铁蛋白(serum ferritin)及血清铁测定 流式细胞术、 血液免疫学检查 染色体分带检查 电镜 PCR 影像诊断 去除病因 保持正常血液成分及其功能 去除异常的血液成分和抑制异常功能 造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation) 血液系统疾病的治疗 一、去除病因 二、保持正常血液成分及其功能 补充造血所需营养 刺激造血 细胞因子:如粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) 切脾 过继免疫 成分输血及抗感染药物的使用 三、去除异常的血液成分和抑制异常功能 化疗 放疗 诱导分化 治疗性血液成分单采 免疫抑制 抗凝及溶栓治疗 四、造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation) 五、基因治疗（gene therapy）和分子靶向 治疗（molecular target therapy） 甲磺酸伊马替尼：特异络氨酸激酶抑制剂 美罗华：抗CD20抗体 5-氮杂胞苷：干扰DNA甲基化 地西他滨：DNA甲基转移酶抑制剂 反义核酸 RNA干扰 血液学的进展和重要性血液学的进展和重要性 20世纪初发现红细胞血型 1936年人工生产放射性核素32P 1948年应用化学药物治疗淋巴瘤等 血红蛋白分子结构研究 用PCR方法检测融合基因 白细胞抗原（HLA）的研究 重组DNA技术 1986年，我国首先应用全反式维甲酸(all -trans retinoic acid, ATRA)治疗急性早幼 粒细胞白血病。 1992年，发现三氧化二砷治疗急性早幼 粒细胞白血病。 研究发现维甲酸和三氧化二砷主要通过 诱导分化及促进白血病细胞凋亡发挥治 疗作用。 贫血贫血(anemia)(anemia) 概述概述 定义定义(definition)(definition) 贫血是指外周血中单位容积内血红蛋白 (hemoglobin)浓度、红细胞计数(red blood cell count)和（或）血细胞比容hematocrit, HCT）低于同年龄、性别和地区的正常标 准。 贫血的诊断标准贫血的诊断标准 平原地区Hb(g/L)RBC(1012/L)HCT 成年男性1003235 巨幼细胞贫血 (megaloblastic anemia) 正常细胞性贫血 (normocytic anemia) 801003235 再生障碍性贫血 溶血性贫血 急性失血性贫血 小细胞低色素性 贫血(microcytic hypochromic) 8032 缺铁性贫血 铁粒幼细胞贫血 珠蛋白生成障碍性贫血 二、贫血的病因及发病机制分类二、贫血的病因及发病机制分类 红细胞生成减少 红细胞破坏过多 失血 ( (一一) )、红细胞生成减少、红细胞生成减少 病因及 发病机制 1.造血干/祖细胞 异常 2.造血调节 异常 3.造血原料 不足利用障 碍 临床疾病 再生障碍性贫血 (aplastic anemia) MDS AL 纯红再障 先天性红细胞异常 转移癌、 骨髓纤维化 免疫相关全 血细胞减少 肾功不全 PNH 巨幼细胞贫 血 缺铁性贫血 铁粒幼细胞 贫血 ( (二二) )、红细胞破坏过多、红细胞破坏过多 病因及 发病机制 1.红细胞内在缺陷2.红细胞外因素 临床疾病 红细胞膜异常 红细胞酶缺陷 血红蛋白异常 卟啉代谢异常 免疫性溶血性贫血 (immune hemolytic anemia) 机械性溶血性贫血 其它 ( (三三) )、失血、失血 急性失血后贫血 慢性失血性贫血 红细胞生成因素的影响 造血细胞 造血细胞调节 造血原料 干细胞因子(stem cell factor,SCF)、白细胞介 素(IL)l粒单集落刺激因 子（G-CSF）、红细胞 生成素（EPO）、血小 板生成素（TPO)、血小 板生长因子(TGF)、肿 瘤坏死因子(TNF)和干 扰素(INF) 多能造血干细 胞、髓系干细 胞及各期红细 胞 造血细胞增殖、 分化、代谢以及 细胞构件如蛋白 质、脂类、维生 素（叶酸、维生 素B12)、微量元 素 再 生 障 碍 性 贫 血 Aplastic Anemia 发病与原发和继发的造血干细胞缺陷有关 骨髓造血功能衰竭症 临床表现为全细胞减少及相关的贫血、 出血、感染综合症，免疫治疗有效 造血干祖细胞异常 造血干祖细胞异常 先 天 性 红 细 胞 生 成 异 常 性 贫 血 Congenital dyserythropoietic anemia, CDA 难治性贫血 常染色体 显性遗传 常染色体 隐性遗传 II I IV I I I 造血干祖细胞异常 造血系统恶性克隆性疾病 骨髓增生异 常综合症 各类造血系 统恶性肿瘤 造血调节异常 骨髓基质 细胞受损 淋巴细胞 功能亢进 造血调节因 子水平异常 造血细胞凋 亡亢进 骨髓坏死 骨髓纤维化 骨髓硬化症 大理石病 T细胞功能 亢进AA B细胞功能 亢进免疫相 关性全血细 胞减少症 肾功不全、 肝病、垂体 或甲状腺功 能不全 慢性贫血 PNH AA 造血原料不足利用障碍 叶酸或维生素B12 缺乏或利用障碍 缺铁或铁利用障碍 临床表现临床表现 决定因素： 贫血的病因 贫血时携氧能力下降程度 贫血时血容量下降程度 贫血的速度 机体对缺氧的代偿和适应能力 一、神经系统：头痛、眩晕、耳鸣、眼花、记忆力减退 二、皮肤粘膜 苍白(pale)、粗燥、缺少光泽、黄染 三、呼吸系统：呼吸加快 四、心血管系