抗血小板抗凝药机制与临床课件

抗血小板、抗凝药物 从机制到临床 吉大二院心内科 孟晓萍 内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原胶原 组织组织 因子因子 凝血酶凝血酶IIaIIa 血小板血小板 激活激活 凝血酶原凝血酶原II II ADPADP TXATXA 2 2 凝血凝血 瀑布瀑布 血栓血栓 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 聚集聚集 Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428 35 X 109 血小板粘附在内皮细胞受损的胶原上，释放ADP和TXA2,然后引起血小板 激活、聚集，血栓形成。 凝血酶虽然是一个凝血因子，但是却是整个血栓形成过程中的重要介质。 因为它不但可以催化纤维蛋白原变成纤维蛋白，而且和ADP及TXA2一样，是激活血小板的重要物质。 黏附 抗血小板药物分类及作用机理 抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、 聚集和释放反应，防止血栓形成和发展。 分类 抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物， 代表药物阿斯匹林， 增高血小板内环腺苷酸含量的药物，代表药 物 。 抑制ADP受体拮抗剂-氯吡格雷 血小板膜糖蛋白IIb/IIIA受体阻断剂替罗非 班 西洛他唑 阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1 （COX-1）， 血管内皮细胞膜 血栓素合成酶 磷脂酶 A2被激活 磷 脂 前列腺素 游l离 裂i解 血小板细胞膜 花生四烯酸 PGG2 PGH2 TXA2PGI2 血管收缩血管舒张 促进血小板聚集 抑制血小板聚集 磷 脂 环氧化酶 前列环素合成酶 Aspirin x 血小板内无TXA2 当血小板被激活 氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷(ADP)受体 胶原 5-羟色氨 ADP受体 刺激传 递系统 cAMP Ca+ GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 X 血小板释放内源性ADP引起血 小板聚集的重要物质 使DP受体相偶联的 血小板 糖蛋白GPb/a 受体的纤维蛋白原 结合位点不能暴露 西洛他唑作用机制 磷酸二酯酶抑制剂 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 抑制聚集血小板聚集 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化 水解 X 血小板及血管平滑肌内 磷酸二酯酶 替罗非班作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 释放反应 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 X 纤维蛋白原和血小板糖蛋白GPb/a受体结合是血小板聚集的最终共同通路 替罗非班竞争性 抑制纤维蛋白原和 血小板GPb/a受体的结合 不同种类抗血小板药的作用机理 抑制作用 促进作用 PGI2 PGE1 促进 腺苷酸环化酶 ATPcAMP5AMP PDE 西洛他唑 磷酸二酯酶抑制剂 Ca2+CaCa2+Ca 贮藏颗粒 释放ADP，5羟色胺等 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2(H2) TXA2 次聚集 二 诱导血小板聚集 引起血管收缩 血栓素 合成酶 氯吡格雷 阿司匹林 环氧化酶 纤维蛋白原 GPIIb/IIIa受 体拮抗剂 阿司匹林的应用 服药后 1 小时抑制血小板聚集 作为一级预防级预防用药目前主 张剂量以75150 mg / d为宜， 氯吡格雷的应用 服药后 2 小时起效 连服 3 7 天后，达到稳定浓度,停药后作用可延续到 7 10 天，洗 脱期长临床试验证实，ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事 件发生率。 负荷量300600mg顿服，2小时可检测到血小板聚集能力减弱， 6 小时达最大效果，如不给负荷量每日给75mg 数日才能达到抑制 血小板的效果。 维持量75mg/d。 ACS 双重抗血小板治疗 阿司匹林加氯吡格雷 至少12个月 如阿司匹林禁忌用氯吡格雷代替 作用快速（3.5 h 最强）3 h 达到最高血药浓度 。抗血小板聚集功效是阿司匹林的倍. ） 不延长出血时间，不增加出血量 西洛他唑 支架术后可以应用西洛他唑抗血小板治疗：对于裸支架术后，两联用药 （阿司匹林+波立维)或西洛他唑（200mg/d）对于药物支架术， 所以提倡三联用药加强疗效：阿司匹林+波立维+西洛他唑（200mg/d）， 其中西洛他唑剂量200mg/d是在国际许多临床文献中用量， 12周（3个月）为一个疗程，临床常用2-3个月，甚至终生服用。 用量：口服.西洛他唑100mg（2片）,2次/d, 头痛 血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉粥样硬化、 或糖尿病下肢血管病变等。 GPb/a受体拮抗剂 药后 10 分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，24 小时回升，48 小时恢复到基础水平的 35% 临床应用 适用于 PCI、24 小时内作 PCI 的顽固性不稳定性心绞痛和无 Q 波 心肌梗死 ，ACC/AHA 2002年3月指南指出，对ACS推荐行PCI者，除使用 ASA和肝素外，还应使用b/a受体拮抗剂（类A级证据）。 目前形成的共识是，b/a受体拮抗剂多用于高危病人。 出血、血小板减少、 通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血 过程的药物。在心血管领域应用日益增多。 可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病。尤 其是在急性冠脉综合征的病人，低分子肝素已 作为常规应用，但是在应用过程中也发现了低 分子肝素引起出血的副作用。目前磺达肝癸钠 的问世弥补了低分子肝素的不足。 抗凝药物 凝血抗凝 两者间的动态平衡是正常机体维持体内 血液流动状态和防止血液丢失的关键 （二）、凝血过程 (瀑布学说) 凝血过程大体上分为三个基本步骤： 凝血酶原激活物形成 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 二、抗凝系统的作用 抗凝系统包括：细胞抗凝系统 体液抗凝系统 体液抗凝系统中的主要抗凝物质： 抗凝血酶 (AT ) AT是一种丝氨酸蛋白酶的 抑制物，能快速中和进入或在血循环中形成的小量凝血酶，其本 身亦因消耗而减少，它是人体内主要抗凝血酶物质，但在缺乏肝 素的情况下它的抗凝作用很弱。 肝素在生理情况下，血浆中含有微量肝素，它具有较 强的抗凝作用，但它在缺乏AT的条件下抗凝作用很弱。因此肝 素主要是通过增加抗凝血酶3的作用而发挥作用。 a a-a-Ca2+-PL a-a-Ca2+-PL 凝血酶 凝血酶原 纤维蛋白 多聚体 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 a a a 内源性凝血系统 当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时 Xa、V、Ca2+和PF3 （血小板第3因子， 为血小板膜上的磷脂 ）复合物，它的形成 首先需要因子x的激活。 Xa是此过程的关键步骤 损伤组织 暴露的因 子与血 液接触 a a-a-Ca2+-PL a-a-Ca2+-PL 凝血酶 凝血酶原 纤维蛋白 多聚体 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 aIII 外源性凝血系统 a Ca2+ TF 选择通路 传统通路 TF a a Ca2+ a a PL+Ca2+ a a PL+Ca2+ 选择通路 传统通路 a a等 外凝系统 Ca2+ a a 胶原 HK K PK 内凝系统 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 单体 稳定的 纤维蛋白 Ca2+ a Ca2+ 普通肝素抗凝机制 外源性凝血途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa VIIaVIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 肝素 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶IIIIII 内源性凝血途径 强化抗凝血酶的作用来达到抗凝效果的 与肝素结合抗凝作用增加2000倍 低分子肝素抗凝机制 外源性凝血途径 XIaXIa IXaIXa XaXa IIaIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIIaXIIa VIIaVIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 肝素/LMWH 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶IIIIII 内源性凝血途径 IIaII 纤维 蛋白原 纤维蛋白 凝块 外源性途径内源性途径 ATXaATAT 抗凝血酶 (AT) Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619. Prescribing Information for 安卓. *安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子 磺达肝葵钠作用机理 磺达肝葵钠与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用 Xa 循环利用 IIa Xa ATIII 含有高亲合力戊糖 结构的多糖(18糖) Xa ATIII 安卓具有纯粹的高亲和力的戊 糖结构，选择性作用于Xa因子 不含高亲和力戊糖 结构的多糖 作用于Xa，起抗凝作用1,4 作用于Xa和IIa，起抗凝作用; 与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2 治疗剂量几乎无抗凝作用; 与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险3 1.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:72532 3.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:1252812538 5.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96. 磺达肝葵钠选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易 掌控 LMWH和UFH无选择性，作用于不同的 活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5 主导结构 含戊糖单位的 多糖结构 多糖链 三者的区别 肝素低分子肝 素 磺达肝葵 钠 结构亲和力高 的戊糖结 构 切碎的普 通肝素 戊糖提取 物 蛋白结合 力 高低无 作用靶点a、 aa 、部 分a a 结合血小 板 强弱无 分子量1500045001728 HIT有有无 HIT, heparin-induced thrombocytopenia 肝素诱发血小板减少症 使用肝素期间血小板减少.停药后恢复可诊断HIT 型HIT较常见，其很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反 应，血小板数量下降程度较轻，且可自行恢复。型HIT则是免疫介导 的综合征，能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血而是血栓形 成。 由于许多医师对HIT认识不足，导致很多病人失去治疗机会。因此关注HIT，提 高认识是非常重要的。 HIT的作用机理 IgG Heparin PF4 Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7 血小板与HIT抗体 的相互作用 血小板减少症 血栓 HIT抗体 肝素与PF4结合形成复 合体，此复合体再会结 合IgG形成了HIT抗体， HIT抗体通过IgG与血小 板相结合，从而造成了 血小板与血小板之间的 聚集。由此引起血小板 减少症以及血栓形成。 通过凝血机制可见，凝血因子是激活凝血酶 原到凝血酶的关键步骤，如果某种药物能够单 一的抑制