章作用于心血管系统离子通道的药物（制药）课件

第24章 作用于心血管系统离子通道的药物 1.心血管系统离子通道 2.作用于心血管系统离子通道的药物 第一节.心血管系统离子通道 一.离子通道研究简史 电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分 Hodgkin 木藜芦毒素grayanotoxin, GTX 阻滞剂:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin， STX) 10 心肌类钠通道分类 持久（慢）钠 通道 瞬时（快）钠通 道 所需电压较低高 失活速度慢快 参与动作电位时 程 动作电位的2相 平台期 引起电位的0期 去极化 对TTX、利多卡 因和奎尼丁的敏 感浓度 低浓度高浓度 11 （三）电压门控钙通道 1.钙通道特征 （1）电压依赖性： 去极化时通道开放所需电压在各类通道不同 （2）激活速度缓慢（2030ms) （3）对离子选择性较低： 正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外Ca2+下降时， 也允许Na+通过 是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。 12 钙调控理论 Ca2+内流：leak system; VDC/ROC; Na+/Ca2+ exchange Ca2+释放：以Ca2+释Ca；IP3途径 Ca2+ pump: plasmic membrane; SR membrane 13 2.钙通道分类 分类分布特点 L型(long-lasting ，DHPs敏感） 各种可兴奋细 胞作用持续时间长 ，激活电 压高，电导较 大 T型（transient ）心脏传导组织激活电压 低，迅速失活； 调节 心脏自律性和血管张 力 N型 （Neuronal ） 中枢神经系统的神经 元和突触部位 与神经递质 的释放和神经 终端去极化过程有关 P型 （Pukinje） 小脑的普肯耶细胞； 大脑 Q型小脑颗 粒细胞、海马 三角细胞、脊髓中间 神经元 R型神经细 胞 14 L-型钙通道CaL 二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称 DHPs敏感的钙通道。 （1）L-型钙电流是影响心脏兴奋-收缩耦联及血管舒缩的关键环节 （2）心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于CaL 15 （四）电压门控钾通道 目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。 广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠 道、血液及腺体。 在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中 起重要作用。 16 钾通道电流分 类 组成中电导(IK);低电导(SK); 3.ATP敏感钾通道KATP 有特异性的通道开放剂和阻滞剂。 开放剂：克罗卡林，二氮嗪、阿普卡林、吡那地尔； 阻滞剂：格列本脲、甲苯磺丁脲 K K AchAch、 、 K KCa Ca、 、 K KATP ATP： ：均具内向整流性均具内向整流性 内向整流性：内向整流性：指通过通道的电流向胞内流动比向胞外流指通过通道的电流向胞内流动比向胞外流 动更容易。动更容易。 18 动作电位各时相的电流 19 第二节作用于心血管系统离子通道的药物 一.作用于钠通道的药物（钠通道阻滞药） 局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药 二.作用于钾通道的药物 1.钾通道阻滞药 （potassium channel blockers, PCBs) 非选择性：四乙基铵（TEA），四氨基吡啶（4-AP） 选择性：磺酰脲类降糖药KATP，新III类抗心律失常药IKr 2.钾通道开放药 （potassium channel openers, PCOs) 三.作用于钙通道的药物（钙拮抗药） 20 钾通道开放药PCOs 目前合成的钾通道开放药均作用于KATP PCOs的分类： 苯并吡喃类：克罗卡林（cromakalim） 吡啶类：尼克地尔（nicrandil） 嘧啶类：米诺地尔（minoxidil） 氰胍类：吡那地尔（pinacidil） 苯并噻二嗪类：二氮嗪（diazoxide） 硫代甲酰胺类：RP25891 1，4二氢吡啶类：尼古地平（nigudipine） 通过激活血管平滑肌钾通道，产生降压和舒张平滑肌作用。 21 PCOs的临床应用 （1）高血压：吡那地尔；米诺地尔 开放钾通道，使膜超极化，舒张阻力血管而降压 （2）心绞痛和心梗：尼可地尔 优先扩冠且能防止心肌顿抑、限制梗死面积、模拟缺血预处理。 （3）心肌保护作用 直接激活缺血心肌KATP通道，使膜超极化，恢复紊乱的电解质及 电生理平衡，降低能耗，减轻Ca2+超载和自由基损伤。 （4）充血性心衰：尼可地尔 （5）其他 扩张脑血管， 镇咳 22 三.作用于钙通道的药物 抑制细胞外钙内流，降低细胞内Ca2+浓度。 分类代表药 I类类选择选择 性作用于 L-型钙钙通道 Ia类类：二氢氢吡啶类啶类 （DHPs）：硝苯地 平 Ib类类：地尔硫卓类类（BTZs） Ic类类：苯烷烷胺类类（PAAs）：维维拉帕米 Id类类：粉防己碱 II类类选择选择 性作用于 其他电压电压 依赖赖性 钙钙通道 作用于T型钙钙通道：苯妥英钠钠 作用于N型钙钙通道：芋螺毒素 作用于P型钙钙通道：蜘蛛毒素 II类类非选择选择 性钙钙通道 调节剂调节剂 苄苄普地尔 23 钙通道阻滞药的作用方式 频率依赖性或使用依赖性： 钙通道在单位时间内开放的次数越多（心率越快），维拉帕 米越容易进入细胞，因尔它对钙通道的阻滞作用越强；反 之，不易进入细胞，对通道的阻滞作用也越小。 24 （三）钙通道阻滞药的药理作用 1.对心脏的作用：负性肌力、负性频率、负性传导 2.对平滑肌的作用：舒张 3.抗动脉粥样硬化作用： a.减少钙内流，减轻Ca2+超载造成的动脉壁损害 b.增加血管壁顺应性 c.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 d.降低细胞内胆固醇水平 4.对红细胞和血小板结构和功能的影响 5.对肾脏功能的影响： 25 Ca通道阻滞药的体内过程： 首过效应，生物利用度较低 临床应用 1.高血压 2.心绞痛 3.心律失常 4.脑血管疾病 5.其他 支气管哮喘、偏头痛 26 心肌顿抑（myocardial stunning）： 短时心肌严重缺血