糖皮质激素性骨质疏松症的诊治进展课件

糖皮质激素性骨质疏松症诊治 进展 （GIOP） 浙江大学医学院附属第二医院风湿科 吴华香 目 录 GIOP的基本概念 GIOP的发生机制 GIOP的治疗 骨质疏松症的概念及分类 v骨质疏松症：一种以骨量低下，骨微结构破 坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的 全身性骨病(WHO) 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中 华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾 病学术会议论文汇编. 2006年5月. 电镜下正常骨微结构： 骨密度高，骨小梁壮而坚 硬，不易骨折 电镜下骨质疏松症表现： 骨密度低，骨小梁脆而疏松 ，易发生骨折 骨质疏松症的分类 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中 华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾 病学术会议论文汇编. 2006年5月. 由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨 微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢 性疾病 继发性 骨质疏松 症 主要发生在青少年， 病因未明 特发性骨质疏松症 老年人70岁后发 生的骨质疏松 一般发生于妇女绝 经后5-10年内 I型：绝经后骨质疏松症 原发性 骨质疏松症 II型：老年性骨质疏松症 v由糖皮质激素引起 有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为 GIOP 符合骨质疏松症诊断标准 GIOP的诊断标准 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中 华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾 病学术会议论文汇编. 2006年5月. T值：骨密度低于同性别、同种族健康 成人的骨峰值的标准差 正常-1 和以上 骨量减少 -1 -2.5 骨质疏松 -2.5 严重骨质疏松 -2.5 和至少一处骨折 糖皮质激素治疗导致骨量流失 1. van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787. 2. Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 3. Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14. 多项纵向研究显示：糖皮质 激素在治疗数星期后骨量开 始流失，最初数月骨量流失 迅速，1年后流失率达到5- 15%1,2 长期接受糖皮质激素治疗（ 1年以上）的患者骨质疏松 症发生率高达30-50%3 20mg/天 腰椎BMD流失(%) 12 10 8 6 4 2 0 0369121518212427303336 (月) 糖皮质激素治疗后骨折发生率 van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787. 糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率 糖皮质激素治疗前 椎骨骨折发生率低 于0.2%，应用 7.5mg/d剂量后6 个月时升高达6倍 以上，2.5- 7.5mg/d组也明显 升高 van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787. 糖皮质激素治疗后骨折发生率 月 非椎骨骨折发生率(%) 1年前 糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 7.5mg/天 2.5-7.5mg/天 0-33-66-99-12 2.5mg/天 英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激 素人群和244235名对照组人群 van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9. 口服糖皮质激素剂量 低于5mg/d时，骨折 相对发生率高20左 右；当日剂量达 20mg/d时，则比对 照组高出约60 骨折危险与糖皮质激素日剂量关系 非椎体骨折校正相对发生率 日平均使用剂量（mg） 2.8 2.7 2.6 2.5 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 1.9 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 0 510152025 Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9. 糖皮质激素治疗无症状性椎骨骨折发生率 椎骨骨折中仅有30有症状 ，然而临床及放射学证实的 椎骨骨折均导致相关并发症 及死亡率升高 研究显示：长期应用糖皮质 激素的绝经后妇女无症状性 椎骨骨折发生率高达37 551例服用糖皮质激素至少6个月，累积 剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后 妇女 无症状性椎骨骨折发生率(%) 目 录 GIOP的基本概念 GIOP的发生机制 GIOP的治疗 GIOP的骨骼内机制： 抑制成骨细胞介导的骨形成 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 糖 皮 质 激 素 成骨 细胞 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素 BMP-2 Cbfa1 Bcl-2 Bax 胶原 I -1整合素 胶原酶 3 BMP-2：骨形态形成蛋白-2 Cbfa1： 核心结合因子 Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子 Bax： Bcl-2相关X蛋白 u糖皮质激素通过对成骨细胞的功 能及生命周期的作用，影响骨骼 的形成 骨形成 骨吸收 骨 量 丢 失 GIOP的骨骼内机制： 促进破骨细胞介导的骨吸 收 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 糖 皮 质 激 素 破骨 细胞 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力 u糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研 究尚不如对骨形成作用的研究那么明确 骨形成 骨吸收 骨 量 丢 失 GIOP的骨骼内机制： 对骨骼局部因子的调节 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 骨 骼 局 部 因 子 IGF： 胰岛素样生长因子； IGFBP： IGF结合蛋白； IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白； HGF： 肝细胞生长因子 RANKL： 细胞核因子B受体活化因子配基； CSF-1： 集落刺激因子-1； OPG ： 护骨素 PGE2： 前列腺素E2； PGHS-2： 前列腺素合成酶-2 生长因子 细胞因子 前列腺素类 IGF-1 IGF-II 受体 IGFBPs-3,4,5 IGFBP-rPs HGF 骨粘连蛋白(osteonecti) PGE2 RANKL CSF-1 OPG PGHS-2 u糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞 因子及前列腺素的合成、释放或受体结合 能力，从而影响骨形成和骨吸收 糖 皮 质 激 素 骨形成 骨吸收 骨 量 丢 失 GIOP的骨骼外机制： 对体内钙代谢的影响 肠钙吸收 尿钙排泄 负钙平衡 继发性甲旁亢 （ iPTH） 骨钙丢失 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. u长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄 增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失 糖 皮 质 激 素 GIOP的骨骼外机制： 对体内激素的影响 1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56. 3. 张秀珍. 主编 上海科技教育出版社. 2003。 P61. u性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1 u糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3 促黄体生成素（LH） 促肾上腺皮质激素 （ACTH） 雌二醇 睾酮 雄烯二酮 睾酮 雌酮 糖 皮 质 激 素 糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失 成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡 影响骨骼局部因子合成 肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激素合成 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 破骨细胞：聚集 、分化 骨形成 骨吸收 糖 皮 质 激 素 骨 内 主 要 途 径 骨 外 主 要 途 径 骨量 丢失 目 录 GIOP的基本概念 GIOP的发生机制 GIOP的治疗 必须重视GIOP的防治 糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达30-50% 糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治 疗者高1.3-2.6倍 然而： 接受糖皮质激素长期治疗的患者中不到1/6进行骨质疏松 症的预防 同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏 Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14. 防治骨质疏松药物 抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D SERMS PTH 及其衍生物 降钙素 雌激素 钙和维生素D 是预防骨质疏松的主要药物 是治疗骨质疏松的基本药物 能使尿钙排出增加， 同时也促进尿钠、钾 、镁、氯等的排泄 调钙的作用主要是 通过抑制骨的溶解 ，使骨钙释放减少 还是一种重要的神经递 质，控制疼痛，并可改 善情绪、缓解紧张 降钙素与1.25-(OH)2 D3和PTH是调钙激素 ，维持血钙平衡 降钙素的生理作用 降钙素与破骨细胞 降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素 受体 降降 钙钙 素素 阿仑膦酸钠的药理作用方式 阿仑膦酸钠定位于骨吸收陷窝，并被破骨细 胞摄取 被摄取后，阿仑膦酸钠通过抑制褶皱边缘形 成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失 。 BPBPBPBP BPBPBPBPBPBP 表层细胞 源于成骨细胞 活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞 雌激素维持骨量的作用机制 降低骨对甲状旁腺的反应,减少骨吸收 增加1羟羟化酶的活性，1.25(OH)D3生成增 多,促进肠钙进肠钙 的吸收 促进进降钙钙素的分泌,抑制破骨细细胞分泌 成骨细细胞和破骨细细胞均有雌激素受体,可使 成骨细细胞形成功能增强,并抑制破骨细细胞功 能 通过过胰岛岛素样样生长长因子、转转化生长长因子等 增加骨形成 中国GIOP诊治指南 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论 稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨 矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月. 对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检 测BMD 一般措施： 尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮 食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒 基础药物治疗： 钙剂和维生素D联合使用 药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗 骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素 美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议 治疗3个月 改善生活方式（禁烟、减 少饮酒量） 适当负重体育运动 补充钙剂和维生素D 处方二膦酸盐（绝经前妇 女慎用） 长期治疗 改善生活方式（禁烟、减少饮酒量） 适当负重体育运动 补充钙剂和维生素D 性激素替代治疗（如果存在性腺功能 障碍或有其他临床使用指征） 检测腰椎和/或髋部BMD BMD异常（T值-1），处方二膦 酸盐（绝经前妇女慎用），禁忌 或不耐受二膦酸盐者采用降钙素 BMD正常，随访并每年或每两年 检测BMD American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum, 2001, 44:14961503. 正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松5mg/d）治疗的患者 ACR和Hoc委员会建议 开始接受长期糖皮质激素治疗的患者 测基础骨密度， 以后每6个月复查一次 接受预防骨丢失治疗的患者，每一年 复查一次 钙和维生素D 所有接受糖皮质激素治疗的患者必须补充钙剂 (10001500mg/d)和维生素D（普通和活性形式） 对接受中、小剂量GC治疗，性腺功能正常的患者，钙 和维生素D能维持骨质 对接受中、大剂量GC治疗，补充钙和普通VitD不能预 防骨质丢失，补充钙和活性VitD预防骨质丢失 没有任何证据表明钙剂和活性VitD能对抗骨折发生 在刚开始接受GC治疗，同时补充活性VitD时，要警惕 高血钙和高尿钙 激素替代疗法 没有证据证明激素替代疗法对于预防糖 皮质激素性骨质丢失和椎体骨折 有性腺功能减退又接受长期糖皮质激素 治疗的患者给予HRT 没有实验证实SERMS在预防和治疗 GIOP中的有效性 二磷酸盐类药物 二磷酸盐预防和治疗糖皮质激素性骨量丢失有 效 二磷酸盐能降低绝经后妇女GIOP所致骨折 推荐：所有男性和绝经后女性接受每天 5mg/d GC开始或BMD T-值小于正常时即给 予二磷酸盐预防骨量丢失 降钙素 用降钙素治疗612月，与单独补充钙剂 比，能更有效的维持长期应用GC治疗患 者的腰椎骨密度 不能降低发生腰椎和股骨颈骨折的危险 性 是长期用GC治疗伴低BMD病人的二线 药物 不主张在GC应用之初使用 氟化物 组别腰椎BMD股骨颈 BMD 骨折 氟化钠（ 50mg/d） 2.2